專(zhuān)利名稱(chēng)：丙酸衍生物及其作為hPPAR活化劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新化合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及活化人體過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體(“hPPAR”)的化合物。本發(fā)明也涉及所述化合物的制備方法、所述化合物作為藥物的用途、包含所述化合物的藥物組合物以及預(yù)防和治療PPAR介導(dǎo)性疾病或病癥的方法。
幾種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素與心血管疾病相關(guān)，包括高血壓、高血纖蛋白原、高甘油三酸酯、高LDL膽固醇、高總膽固醇以及低HDL膽固醇。HMG CoA還原酶抑制劑(“他汀類(lèi)”)可用于治療以高LDL-c為特征的疾病。已知降低某些患者(特別是具正常LDL-c水平的患者)的LDL-c并不足以減少患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這種群體通過(guò)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素低HDL-c確定。伴有低HDL-c的高心血管疾病危險(xiǎn)性迄今未能通過(guò)藥物治療完全成功地解除(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
X綜合癥(包括代謝綜合癥)可廣義地定義為各種異常集合，包括高胰島素血癥；肥胖；高甘油三酯、高尿酸、高血纖蛋白原、高小高密度LDL顆粒和高纖溶酶原活化劑抑制劑1(PAI-1)；以及低HDL-c。
NIDDM稱(chēng)為胰島素抵抗，胰島素抗性又導(dǎo)致骨骼肌葡萄糖產(chǎn)出異常，降低葡萄糖攝入量。這些因素最終導(dǎo)致葡萄糖耐量受損(IGT)和高胰島素血癥。
過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR)是屬于類(lèi)固醇/類(lèi)維生素A受體超家族配體活化轉(zhuǎn)錄因子的孤兒受體。參見(jiàn)例如Willson T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，1，pp235-241(1997)和WillsonT.M.等，J.Med.Chem.，43，p527-549(2000)。激動(dòng)劑配體與受體結(jié)合導(dǎo)致PPRA靶基因編碼的mRNA表達(dá)水平變化。
已經(jīng)分離出三種哺乳動(dòng)物過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體，命名為PPARα、PPARγ和PPARδ(也稱(chēng)為NUC1或PPARβ)。這些PPAR通過(guò)與稱(chēng)為PPAR反應(yīng)元件(PPRE)的DNA序列元件的結(jié)合調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。迄今，已經(jīng)在許多調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的編碼蛋白質(zhì)的基因增強(qiáng)子中鑒定出PPRE，這表明PPAR在脂肪生成信號(hào)級(jí)聯(lián)放大和脂質(zhì)穩(wěn)定中起非常重要的作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrinol.Metab 291-296，4(1993))。
現(xiàn)有報(bào)道噻唑烷二酮類(lèi)藥物是PPARγ的高效選擇性活化劑，并且直接與PPARγ受體結(jié)合(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))，提供了PPARγ可能是噻唑烷二酮類(lèi)治療靶的證據(jù)。
已經(jīng)證實(shí)核受體PPARγ的活化劑如羅格列酮在臨床上增強(qiáng)胰島素作用，減少血清葡萄糖，并且對(duì)降低2型糖尿病患者的血清甘油三酸酯水平具有小但顯著的作用。參見(jiàn)例如D.E.Kelly等，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，1998；M.D.Johnson等，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，1997；M.Leutenegger等，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，1997。
這種甘油三酸酯降低作用的機(jī)制似乎是通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)脂蛋白脂肪酶(LPL)基因明顯提高極低密度脂蛋白(VLDL)的清除率。參見(jiàn)例如B.Staels等，Arterioscler.Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，1997。
貝特類(lèi)藥物可將血清甘油三酸酯降低20-50％，將LDLc降低10-15％，將LDL顆粒尺寸從致動(dòng)脈粥樣化更強(qiáng)的小而密的LDL轉(zhuǎn)變成正常稠密的LDL，并可將HDLc增加10-15％。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明貝特類(lèi)藥物對(duì)血清脂質(zhì)的作用通過(guò)PPARα的活化介導(dǎo)。參見(jiàn)例如B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，1997。PPARα的活化導(dǎo)致在肝中脂肪酸分解代謝增加以及脂肪酸從頭合成減少，從而導(dǎo)致甘油三酸酯合成減少以及VLDL產(chǎn)生/分泌的減少。此外，PPARα活化作用降低apoC-III的產(chǎn)生。LPL活性抑制劑apoC-III的減少提高VLDL的清除率。參見(jiàn)例如J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(Suppl)，1996。
在動(dòng)物模型中活化一種或多種PPAR或與一種或多種PPAR相互作用的某些化合物與甘油三酸酯和膽固醇水平的調(diào)節(jié)作用相關(guān)。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利5,847,008(Doebber等)和5,859,051(Adams等)和PCT公開(kāi)WO97/28149(Leibowitz等)、WO99/04815(Shimokawa等)和WO01/00603(Glaxo Group Ltd.)。Oliver等在Proc Natl Acad Sci，98，5306-5311(2001)中報(bào)告在給予PPARδ激動(dòng)劑后，肥胖恒河猴的HDLc增加，而血清甘油三酸酯減少。
為此本發(fā)明提供了式(I)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和可水解酯。
其中R1和R2獨(dú)立為H或C1-3烷基；X為化學(xué)鍵、CH2或O；R3和R4獨(dú)立為H、C1-6烷基、OCH3、CF3、烯丙基或鹵素；X1為CH2、SO2或CO；R5為-C1-6烷基(任選被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代)、-C2-6烯基、-C0-6烷基苯基(其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)CF3、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代)、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基；R6為苯基或含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳基，其中苯基或雜芳基任選被1、2或3個(gè)以下基團(tuán)取代C1-6烷基、鹵素、-OC1-6烷基、-SO2C1-3烷基、苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、CF3、C1-3烷基、OC1-3烷基、乙酰基、CN)。
另一方面，本發(fā)明公開(kāi)了預(yù)防或治療由一種或多種人PPARα、γ或δ(″hPPAR″)介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物。hPPAR介導(dǎo)性疾病或病癥包括血脂異常(包括伴隨性糖尿病血脂異常和混合型血脂異常)、X綜合癥(本申請(qǐng)定義包括代謝綜合癥)、心力衰竭、高膽固醇血癥、心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三脂血癥)、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高血脂癥、炎癥、上皮高增生疾病(包括濕疹和牛皮癬)、與肺和內(nèi)臟相關(guān)的疾病以及患有諸如肥胖、神經(jīng)性貪食癥以及神經(jīng)性厭食癥的患者的食欲和食物攝入的調(diào)節(jié)、癌癥、阿耳茨海默氏病或其它認(rèn)知障礙。具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療糖尿病、肥胖和心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、高甘油三酯血癥和混合型血脂異常)。
另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物(還優(yōu)選含有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體)的藥用組合物。
再一方面，本發(fā)明提供用于治療、特別是用于人類(lèi)醫(yī)藥的本發(fā)明化合物。
又一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在制造治療hPPAR介導(dǎo)性疾病或病癥的藥物中的用途。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”是指式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或可水解酯。
雖然可水解酯包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，但是優(yōu)選使用酸，因?yàn)閿?shù)據(jù)表明盡管酯是有用的化合物，但是可能實(shí)際是水解成的酸才是活性化合物。很容易水解的酯能夠在測(cè)定條件下或在體內(nèi)產(chǎn)生羧酸。通常羧酸在結(jié)合和瞬時(shí)轉(zhuǎn)染分析時(shí)均具活性，而酯常常不能良好結(jié)合，但可能是由于水解原因而在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染分析時(shí)具有活性?？伤怩?yōu)選C1-6烷基酯，其中所述烷基可以是直鏈或支鏈烷基。更優(yōu)選甲基酯或乙基酯。
優(yōu)選R1和R2各自獨(dú)立為H或甲基。更優(yōu)選R1和R2均為H或甲基。最優(yōu)選R1和R2均為H。
優(yōu)選X為O。
優(yōu)選R3和R4獨(dú)立為H或C1-3烷基。更優(yōu)選至少R3和R4之一為H，當(dāng)R3和R4之一為H并且另一個(gè)不為H時(shí)，則不為H的基團(tuán)優(yōu)選與所述X部分鄰位。最優(yōu)選不為H的基團(tuán)為甲基。
優(yōu)選X1為CH2。
優(yōu)選R5為丁基或甲氧基乙基。
優(yōu)選R6為苯基或選自嘧啶、吡啶、噠嗪、吡嗪的6元雜環(huán)，以上各個(gè)基團(tuán)被苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)CF3、C1-3烷基、鹵素、CN取代)以及任選一個(gè)C1-3烷基取代。優(yōu)選此苯基取代基在所述氮的間位。更優(yōu)選所述苯基或6元雜環(huán)的取代基是在對(duì)位的C6H4CF3、C6H4Me或C6H4Cl。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(1)2-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)芐基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸(2)2-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸(3){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(4)[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(5)[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(6)[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(7)[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(8)[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(9)[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(10)[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(11)[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(12)[4-({丁酰基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(13)[2-甲基-4-({(丙基磺?；?[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(14)[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸(15)[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?苯氧基]乙酸(16)[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸(17){4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(18)[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(19){4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(20)(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(21){2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸(22){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(23)[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(24){4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(25)(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(26)(4-{[丁基(4’-氟-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(27)(4-{[丁基(4’-氰基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(28)(4-{[丁基(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(29)(4-{[丁基(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(30)(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(31)(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(32)(4-{[(2-甲氧基乙基)(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(33)(2-甲基-4-{[[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸(34)(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(35)(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(36)(4-{[(4’-氟-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(37)(4-{[(4’-氰基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(38)(4-{[(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(39){4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(40)[4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(41)[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(42)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(43)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-2-吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(44)[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(45){2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸(46)(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸(47)(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(48)(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸(49)(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸(50){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸(51){2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸(52)[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸(53)[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸(54)[2-甲基-4-({(丙基磺?；?[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(55)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸(56){4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸(57){2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸(58){2-甲基-4-[(2-丙烯-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸。
雖然在上文分別列出了各參數(shù)的優(yōu)選基團(tuán)，但是優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式(I)中的幾個(gè)或所有參數(shù)選自各參數(shù)的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的基團(tuán)的那些化合物。所以，本發(fā)明包括優(yōu)選和最優(yōu)選基團(tuán)的所有組合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解式(I)化合物存在立構(gòu)中心。因此，本發(fā)明包括式(I)的所有可能的立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，并且不僅包括外消旋化合物，而且本發(fā)明也包括其外消旋、富集或純凈形式的各種異構(gòu)體。當(dāng)要求式(I)化合物為單一的對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，可通過(guò)拆分終產(chǎn)物或使用旋光性催化劑或催化體系以及旋光性配體或純凈異構(gòu)體原料或任何適合的中間體進(jìn)行立體有擇合成來(lái)獲得。終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可通過(guò)本領(lǐng)域人們熟悉的任何適合方法進(jìn)行。參見(jiàn)例如E.L.Eliel的Stereochemistry of Carbon Compounds(McgrawHill，1962)和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents。另外，在可能存在式(I)化合物互變異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明包括化合物的所有互變異構(gòu)體形式。在某些這種手性化合物中，S和R異構(gòu)體在不同PPAR受體的活性存在差異。這些異構(gòu)體的選擇取決于化合物具體所需的用途。換句話(huà)說(shuō)，即使是相同化合物，也可能對(duì)某些用途來(lái)說(shuō)優(yōu)選S異構(gòu)體，而對(duì)另一些用途來(lái)說(shuō)優(yōu)選R異構(gòu)體。
式(I)的hPPAR激動(dòng)劑可以只是一種類(lèi)型的激動(dòng)劑(“選擇性激動(dòng)劑”)、兩種PPAR亞型的激動(dòng)劑(“雙激動(dòng)劑”)，或是對(duì)所有三種亞型的激動(dòng)劑(“全激動(dòng)劑”)。本文所用的“激動(dòng)劑”或“活性化合物”或“活化劑”等是指在下述結(jié)合試驗(yàn)中對(duì)相關(guān)PPAR(例如hPPARδ)具有至少6.0pKi，優(yōu)選至少7.0pKi的化合物，并且在10-5M或以下濃度時(shí)，在下述轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中相應(yīng)于所指出的適合陽(yáng)性對(duì)照，活化至少50％的相關(guān)PPAR。更優(yōu)選在10-6M或以下濃度時(shí)，在相關(guān)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中本發(fā)明激動(dòng)劑活化50％的至少一種人類(lèi)PPAR。優(yōu)選式(I)化合物為hPPAR激動(dòng)劑。更優(yōu)選所述化合物為hPPARδ激動(dòng)劑。更優(yōu)選為選擇性hPPARδ激動(dòng)劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也理解本發(fā)明化合物也可以藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的形式使用。生理上可接受的式(I)化合物的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)鹽以及季銨酸加成鹽。形成鹽的合適酸的更具體例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、丙二酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋(píng)果酸、硬脂酸(steroic)、鞣酸等。雖然其它酸如草酸本身并非為藥學(xué)上可接受，但它們可用于制備中間體鹽，以獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。適合的堿鹽的更具體例子包括鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N’-二芐基乙二胺、氯普盧卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普盧卡因的鹽。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員理解許多有機(jī)化合物可與溶劑形成絡(luò)合物，化合物在溶劑中反應(yīng)或者從溶劑中沉淀或結(jié)晶。這些絡(luò)合物被稱(chēng)為“溶劑合物”。例如，與水的絡(luò)合物被稱(chēng)為“水合物”。式(I)化合物的溶劑合物屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。下文所指的本發(fā)明化合物包括式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物以藥用組合物的形式方便地給藥。這種組合物中可混合一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑，以常規(guī)形式使用。
雖然本發(fā)明化合物可以原化學(xué)品的形式治療給藥，但優(yōu)選作為制劑的活性成分。載體必須“可接受”，即可與制劑的其它成分相容并且對(duì)接受者沒(méi)有危害。
因此，本發(fā)明還提供藥用制劑，其中包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
所述制劑包括適用于經(jīng)口、胃腸外(包括皮下(例如通過(guò)注射或長(zhǎng)效片劑)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)(例如長(zhǎng)效制劑)和靜脈內(nèi))、直腸和局部(包括經(jīng)皮、口腔和舌下)給藥，但最適合的途經(jīng)可能取決于例如接受者的身體狀況和疾病狀況。制劑可適合為單位劑型，可通過(guò)制藥領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備。所有方法包括將化合物(“活性成分”)與一種或多種輔助成分組成的載體混合的步驟。通常如下制備制劑將活性成分與液體載體、微細(xì)固體載體或以上兩者均勻、充分地混合，如果需要，然后將產(chǎn)物成型為所需制劑。
適合口服給藥的制劑可以為分散單位，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑(如咀嚼片，特別是用于兒童的咀嚼片)，各單位包含預(yù)定量的活性成分；散劑或顆粒劑；水性和非水性液體的溶液劑或混懸劑；水包油的液體乳劑或油包水的液體乳劑?；钚猿煞忠部梢源笸鑴?、藥糖劑或糊劑的形式提供。
片劑可任選用一種或多種輔助成分通過(guò)壓制或模塑制備。壓制片劑可通過(guò)在適合機(jī)器中壓制自由流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒)的活性成分，任選混合其它常規(guī)賦形劑例如粘合劑(如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、淀粉粘膠或聚乙烯基吡咯烷酮)、填充劑(例如乳糖、蔗糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(如土豆淀粉或淀粉乙醇酸鈉)或潤(rùn)濕劑(如月桂基硫酸鈉)。模塑片劑可通過(guò)在適合機(jī)器中將惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物模塑制備。片劑可任選包衣或刻痕，可配制成為緩釋或控釋活性成分的制劑。片劑可按照本領(lǐng)域人們熟悉的方法包衣。
或者，本發(fā)明化合物可混入到口服液體制劑，如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑。此外，含這些化合物的制劑可以為干燥產(chǎn)品，使用前混入水或其它適合溶媒。這類(lèi)液體制劑可包含常規(guī)添加劑，例如懸浮劑如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用油脂；乳化劑諸如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性溶媒(可包括食用油)例如杏仁油、精餾椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或山梨酸。這種制劑也可配制為栓劑，例如包含常規(guī)栓劑基底(如可可油或其它甘油酯)。
胃腸外給藥的制劑包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液，其中可包含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和賦予制劑與接受者血液等滲的溶質(zhì)；水性和非水性無(wú)菌混懸劑，其中可包括懸浮劑和增稠劑。
制劑可以單位劑量或多劑量容器如密封安瓿和小瓶的形式提供，并且可在冷凍干燥條件下存貯，用前只需加入無(wú)菌液體溶媒如注射用水。即時(shí)注射溶液劑和混懸劑可由前述各種無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。
直腸給藥的制劑可以為含常用載體如可可油、固體脂肪或聚乙二醇的栓劑。
供經(jīng)口局部給藥如口腔或舌下給藥的制劑包括錠劑(活性成分在調(diào)味基底如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中)以及軟錠劑(活性成分在基底如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中)。
所述化合物也可配制成長(zhǎng)效制劑。這種長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射來(lái)給藥。因此，例如所述化合物可用適合的聚合物質(zhì)或疏水物質(zhì)(例如作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹(shù)脂配制，或作為微溶衍生物如作為微溶鹽提供。
除了上面具體述及的成分外，所述制劑還可包括與所述制劑類(lèi)型相配的其它常用試劑，例如對(duì)適合口服給藥的制劑來(lái)說(shuō)可包括調(diào)味劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解本文所述的治療包括對(duì)確定疾病或病狀的預(yù)防和治療。此外，應(yīng)理解的是治療所需的本發(fā)明化合物用量將根據(jù)所治療疾病的性質(zhì)以及患者的年齡和身體狀況而變化，并且最終取決于臨床醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷。但是，一般來(lái)說(shuō)，成人治療所用劑量通常為每天0.02-5000mg，優(yōu)選每天1-1500mg。所需的劑量可以單劑形式提供，也可以適當(dāng)間隔時(shí)間以分劑量給藥，例如每天以?xún)蓚€(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多分劑量給藥。本發(fā)明的制劑可包含0.1-99％的活性成分，對(duì)于片劑和膠囊劑適合包含30-95％，對(duì)于液體制劑適合包含3-50％。
本發(fā)明中使用的式(I)化合物可與其它治療藥物例如他汀類(lèi)和/或其它降脂藥物如MTP抑制劑和LDLR正調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物也可與抗糖尿病藥物如二甲雙胍、磺酰脲和/或PPARγ、PPARα或PPARα/γ激動(dòng)劑(例如噻唑烷二酮類(lèi)，如吡格列酮和羅格列酮)聯(lián)合使用。所述化合物還可與抗高血壓藥例如血管緊縮素拮抗劑(如替米沙坦)、鈣通道拮抗劑(如拉西地平)和ACE抑制劑(如依那普利)。因此本發(fā)明另一方面提供包含式(I)化合物和另一治療藥物的聯(lián)合藥物在治療hPPAR介導(dǎo)性疾病中的用途。
當(dāng)式(I)化合物與其它治療藥物聯(lián)合使用時(shí)，所述化合物可通過(guò)任何合適的途經(jīng)序貫給藥或同時(shí)給藥。
上述的聯(lián)合藥物適合以藥用制劑形式使用，因此本發(fā)明的另一方面是包含上述聯(lián)合藥物(優(yōu)選含有藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑)的藥用制劑。這種聯(lián)合藥物的各組分可以單獨(dú)或組合的藥用制劑形式序貫或同時(shí)給藥。
當(dāng)兩種化合物混合在同一制劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是兩種化合物必須是穩(wěn)定的，相互相容并且與制劑中其它組分相容，可配制用于給藥。當(dāng)分開(kāi)配制時(shí)，它們可以按照本領(lǐng)域已知適合這樣的化合物的方式提供任何合適的制劑。
當(dāng)式(I)化合物與治療相同hPPAR介導(dǎo)性疾病的第二種治療藥物聯(lián)合使用時(shí)，各化合物的劑量可能與該化合物單獨(dú)使用時(shí)的劑量不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定適合的劑量。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)以下流程描述的一般方法方便地制備。
流程1 中間體(A)可以如下制備將合適的4-羥基苯甲醛烷基化得到苯甲醛(中間體C)，然后還原性氨化醛部分。
流程2
中間體(B)可以如下制備將合適的4-羥基苯甲醛還原為醇，用合適的溴代乙酸酯烷基化酚部分，然后鹵化芐基醇得到中間體(B)。
流程3 采用Suzuki偶合條件，商品2，6-二溴吡啶可以與硼酸偶合。然后，生成的一溴化物可與胺(中間體A)進(jìn)行Buchwald反應(yīng)獲得偶合產(chǎn)物。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下，酯基團(tuán)可以水解為相應(yīng)的羧酸。
流程4 合適的鹵化苯胺可以與硼酸在Suzuki偶合條件下偶合得到偶合產(chǎn)物(中間體D)。將所得化合物還原性氨化，或者?；筮€原得到仲苯胺(中間體E)，用鹵化物(中間體B)將其烷基化。在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解羧酸酯得到羧酸。
流程5 用醛(中間體C)還原性氨化苯胺(中間體D)得到仲苯胺(中間體F)，通過(guò)與合適羧酸偶合將其轉(zhuǎn)化為酰胺，通過(guò)與適當(dāng)烷基磺酰氯反應(yīng)得到磺胺。生成的酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解獲得羧酸。
流程6 仲苯胺(中間體E)與磺酰氯(中間體G)反應(yīng)得到磺胺連接的化合物。在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解酯獲得羧酸。
流程7 市售4-氯-2-(甲硫基)嘧啶和硼酸可以在Suzuki條件下偶合。氧化硫醇得到相應(yīng)的砜。然后砜可以與胺(中間體A)反應(yīng)。生成的偶合化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解獲得羧酸。
流程8 市售二氯吡嗪可以與硼酸在Suzuki偶合條件下偶合。所得一氯吡嗪用三溴化磷處理可以轉(zhuǎn)化為溴化物。在N，N-二異丙基乙胺存在下，用胺(中間體A)置換溴化物得到酯，它在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解為酸。
流程9 用醛還原性氨化合適的苯胺得到仲苯胺，然后可用合適的鹵化物(中間體B)烷基化。此產(chǎn)物可以與適當(dāng)?shù)呐鹚嵩跇?biāo)準(zhǔn)Suzuki偶合條件下偶合直接得到羧酸。
流程10 合適的二氯嘧啶可以與硼酸在Suzuki偶合條件下偶合。所得一氯嘧啶可與胺(中間體 A)在N，N-二異丙基乙胺存在下反應(yīng)獲得酯，酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解為羧酸。
以下說(shuō)明式I的中間體和實(shí)施例，但不應(yīng)該解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。
一般的提純和分析方法LC/MS是指通過(guò)分析型HPLC分析，在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3μm，3.3cm×4.6mm ID)上進(jìn)行，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸銨水溶液(溶劑A)以及95％乙腈和0.05％HCO2H水溶液(溶劑B)洗脫，使用以下的洗脫梯度0-0.7分鐘，0％B；0.7-4.2分鐘，0→100％；4.2-5.3分鐘，100％B；5.3-5.5分鐘，100％→0％B，流速3ml/min。質(zhì)譜(MS)用Fisons VG Platform質(zhì)譜儀記錄，采用電噴霧正離子化[(ES+ve得到[M+H]+和[M+NH4]+分子離子]或電噴霧負(fù)離子化[(ES+ve得到[M-H]-分子離子]模式來(lái)記錄。
1H NMR光譜使用Bruker DPX 400MHz分光計(jì)記錄。
BiotageTM色譜法是指使用Dyax Corporation出售的設(shè)備(Flash 40i或Flash 150i)和預(yù)填KP-SilTM二氧化硅的柱體進(jìn)行的純化。
反應(yīng)小瓶(reactivial)由Perbio Science UK Ltd提供。
質(zhì)譜監(jiān)控下的制備型HPLC是指物質(zhì)通過(guò)高效液相色譜在HPLCABZ+5μm柱(5cm×10mm i.d.)上以0.1％HCO2H水溶液和95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)作為洗脫液的純化方法，使用下面的梯度洗脫條件0-1.0分鐘，5％B；1.0-8.0分鐘，5→30％B；8.9-9.0分鐘，30％B；8.9-9.0分鐘，30→95％B；9.0-9.9分鐘，95％B；9.9-10分鐘，95→0％B，流速為8ml/min。VG Platform質(zhì)譜儀檢測(cè)到目的質(zhì)譜產(chǎn)物時(shí)觸發(fā)Gilson 202餾分收集器。
疏水過(guò)濾器是指Whatman出售的過(guò)濾管。
SPE(固相萃取)是指使用International Sorbent Technology Ltd出售的柱體。SCX是苯磺酸固定相。
TLC(薄層色譜)是指使用涂有硅膠60 F254的Merck出售的TLC板。
縮寫(xiě)詞TLC 薄層色譜DMSO-d6 氘化二甲亞砜CDCl3氘化氯仿
MeOH-d4 氘化甲醇DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺Et2O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯MeCN 乙腈MeOH 甲醇nBu3P三丁基膦Rt 保留時(shí)間THF 四氫呋喃br寬峰s 單峰d 雙峰dd雙峰的雙峰t 三峰q 四峰m 多峰rt室溫中間體12-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶 2，6-二溴吡啶(1.25g，5.28mmol)的二甲氧基乙烷(100mL)和水(50mL)溶液中加入4-三氟甲苯基硼酸(1g，5.27mmol)和碳酸鈉(1.45g，13.7mmol)。所得混合物中通入氮?dú)?，然后加入?三苯基膦)鈀(0)(60mg，0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录訜嶂粱亓?h，然后讓其達(dá)到室溫。真空除去溶劑，殘余物用水(50mL)稀釋?zhuān)缓笥肊tOAc(2×100mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，過(guò)濾，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用4∶1環(huán)己烷∶氯仿洗脫得到白色固體標(biāo)題化合物(0.35g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.49(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，t，J 8Hz)，7.73(3H，m)，8.11(2H，d，J 8.5Hz)。
中間體22-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)芐基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸乙酯 將2-甲基-2-[2-甲基-4-({[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)苯氧基]丙酸乙酯(0.13g，0.318mmol)、2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(78.5mg，0.26mmol)、醋酸鈀(II)(4.8mg，0.021mmol)、(R)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(19.8mg，0.032mmol)和碳酸銫(0.13g，0.397mmol)的甲苯(1.8mL)混合物在70℃于反應(yīng)小瓶中加熱18h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，真空除去溶劑。SPE(二氧化硅，10g)提純，用99∶1-19∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(75mg)。
LC/MSm/z 631.3 [M+H]+，Rt4.7min。
中間體32-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 醋酸鈀(II)(1.4mg，0.006mmol)和(S)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(5.9mg，0.0095mmol)的無(wú)水甲苯(0.32mL)溶液在70℃于封閉的反應(yīng)小瓶中反應(yīng)30min。然后讓小瓶升至室溫，加入2-{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(29mg，0.095mmol)、2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(24mg，0.08mmol)和碳酸銫(36mg，0.11mmol)。密封小瓶，在80℃加熱18h，然后冷卻至室溫，過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空除去溶劑。SPE(二氧化硅，10g)提純，用99∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(18mg)。
LC/MSm/z 529.2[M+H]+，Rt4.7min。
中間體4{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯 在70℃，將醋酸鈀(II)(5.4mg，0.024mmol)和(S)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(22mg，0.036mmol)的無(wú)水甲苯(1.2mL)溶液在封閉的反應(yīng)小瓶中攪拌30min。然后讓小瓶升至室溫，加入{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯(96mg，0.36mmol)、2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(90.6mg，0.3mmol)和碳酸銫(137mg，0.42mmol)。密封小瓶，在80℃加熱18h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空除去溶劑。SPE(二氧化硅，10g)提純，用99∶1-50∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(50mg)。
LC/MSm/z 487.3[M+H]+，Rt4.5min。
中間體52-(4-甲?；?2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 4-羥基-3-甲基苯甲醛(3g，22mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(6.5mL，44mmol)的DMF(100mL)溶液中加入碳酸銫(15.8g，48mmol)。將所得混合物在40℃加熱42h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用水(200mL)稀釋?zhuān)肊tOAc(2×150mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(3.5g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.21(3H，t，J 7Hz)，1.68(6H，s)2.29(3H，s)，4.23(2H，q，J 7Hz)，6.68(1H，d，J 8Hz)，7.59(1H，dd，J 8，2Hz)，7.70(1H，d，J 2Hz)，9.85(1H，s)。
中間體6(4-甲?；?2-甲基苯氧基)乙酸乙酯 在氮?dú)夥铡?℃下，4-羥基-3-甲基苯甲醛(8g，58.8mmol)的無(wú)水乙腈(300mL)溶液中加入碳酸銫(21g，64.6mmol)和溴代乙酸乙酯(6.52mL，58.8mmol)。所得混合物升至室溫，攪拌16h。將反應(yīng)混合物用水(400mL)稀釋?zhuān)肊tOAc(2×500mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(MgSO4)，真空除去溶劑得到褐色固體標(biāo)題化合物(11.5g)。
LC/MSm/z 223.2[M+H]+，Rt2.8min。
中間體7{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯 在室溫，向(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(3g，13.5mmol)的無(wú)水乙醇(50mL)溶液加入正丁基胺(1.6mL，16.2mmol)和4A分子篩。在室溫、氮?dú)夥障聰嚢杷没旌衔?8h，然后分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.43g，16.2mmol)。在室溫再攪拌3h后，小心加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)猝滅反應(yīng)物，然后用水(50mL)稀釋?zhuān)又肊tOAc(2×100mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(MgSO4)，真空除去溶劑，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(2.6g)。
LC/MSm/z 280.2[M+H]+，Rt2.2min。
中間體8{2-甲基-4-[(丙基氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯 用正丙胺(1.67mL，20.3mmol)以及中間體7的合成方法制備。粗產(chǎn)物通過(guò)SCX SPE(5×10g)提純，用EtOH裝載和洗滌，然后用含5％NH3的EtOH洗脫產(chǎn)物，真空除去溶劑得到褐色油狀標(biāo)題化合物(2.4g)。
LC/MSm/z 266.2[M+H]+，Rt2.08min。
中間體9{4-{[(2甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯 用2-甲氧基乙胺(1.4mL，16.2mmol)以及中間體7的合成方法制備。粗產(chǎn)物通過(guò)SCX SPE(5×10g)提純，用EtOH裝載和洗滌，然后用含5％NH3的EtOH洗脫產(chǎn)物，真空除去溶劑得到褐色油狀標(biāo)題化合物(1.8g)。
LC/MSm/z 282.1[M+H]+，Rt2.0min。
中間體102-甲基-2-[2-甲基-4-({[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)苯氧基]丙酸乙酯 在氮?dú)夥?、室溫下?-(4-甲?；?2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.563g，2.25mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入4-三氟甲基芐基胺(0.34mL，2.37mmol)。將所得溶液攪拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.668g，3.15mmol)。攪拌18h后，小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)猝滅反應(yīng)物混合物，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。SPE(二氧化硅，20g)純化，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.485g)。
LC/MSm/z 410.2[M+H]+，Rt2.9min。
中間體112-{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 2-(4-甲?；?2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.56g，2.25mmol)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液中加入正丁基胺(0.33mL，3.38mmol)。在氮?dú)夥铡⑹覝叵聰嚢?0min后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.668g，3.15mmol)，繼續(xù)攪拌18h。小心加入飽和碳酸鈉水溶液(20mL)猝滅反應(yīng)物，然后用二氯甲烷(2×40mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.48g)。
LC/MSm/z 308.2[M+H]+，Rt2.5min。
中間體12{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯 在氮?dú)夥障?，?4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.65g，2.93mmol)的無(wú)水甲醇(12mL)溶液加入正丁基胺(0.3mL，3.07mmol)，在室溫?cái)嚢杷没旌衔?8h，然后分批加入硼氫化鈉(0.144g，3.8mmol)。在室溫?cái)嚢?0min后，小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.65g)。
LC/MSm/z 266.1[M+H]+，Rt2.1min。
中間體134-(羥甲基)-2-甲基苯酚 在氮?dú)夥铡?℃下，4-羥基-3-甲基苯甲醛(10g，73.5mmol)的無(wú)水二氯甲烷(550mL)溶液中加入四-N-丁基硼氫化銨(20.58g，80mmol)，在5℃攪拌所得混合物1.25h。將飽和氯化銨溶液(30mL)加入反應(yīng)混合物，在5℃攪拌所得混合物1h。加入飽和氯化銨溶液(60mL)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。通過(guò)二氧化硅(2×150g)沖洗，用EtOAc洗脫得到油性黃色固體標(biāo)題化合物(8.01g)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ2.19(3H，s)，4.46(2H，s)，6.71(1H，d，J 8Hz)，6.99(1H，dd，J 8Hz，2Hz)，7.06(1H，d，J 2Hz)，未觀測(cè)到OH。
中間體14[4-(羥甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(方法A) 在5℃，向4-(羥甲基)-2-甲基苯酚(7.95g，57mmol)的無(wú)水乙腈(300mL)溶液中加入碳酸銫(20.42g，62mmol)和溴代乙酸乙酯(6.38mL，57mmol)。在氮?dú)夥铡?℃下，攪拌所得混合物3h。反應(yīng)混合物用水(500mL)稀釋?zhuān)肊tOAc(2×750mL)萃取，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到黃色油狀標(biāo)題化合物(12.3g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.3(3H，t，J 7Hz)，2.3(3H，s)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.59(2H，s)，4.64(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，7.12(1H，dd，J 8.5Hz，1.5Hz)，7.18(1H，d，J 1.5Hz)，未觀測(cè)到OH。
中間體14[4-(羥甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(方法B) 將(4-甲?；?2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(29.2g，0.131mol)溶于乙醇(450mL)，在氮?dú)夥障吕鋮s至10℃。在10min內(nèi)將硼氫化鈉(5.45g，0.144mol)加入攪拌下的反應(yīng)混合物，在10℃再攪拌20min。反應(yīng)物用水/飽和NaHCO3(3∶1，25mL)小心猝滅，然后用水/鹽水(3∶1，730mL)稀釋?zhuān)肊tOAc(2×730mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(1L)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用二氯甲烷(400mL)稀釋?zhuān)盟?250mL)和鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到褐色油狀標(biāo)題化合物(28.2g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.30(3H，t，J 7Hz)，2.31(3H，s)，4.27(2H，q，J 7Hz)，4.60(2H，s)，4.64(2H，s)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，7.13(1H，dd，J 8.5Hz，1.5Hz)，7.18(1H，d，J 1.5Hz)，未觀測(cè)到OH。
中間體15[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 在氮?dú)夥铡?℃下，[4-(羥甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(4.27g，19mmol)的無(wú)水二氯甲烷(150mL)溶液中加入四溴甲烷(6.91g，20.9mmol)，然后在0.5h內(nèi)分批加入三苯基膦(5.71g，21.8mm)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?6h。真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，2×90g)，用30∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到黃色固體標(biāo)題化合物(2.95g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.3(3H，t，J 7Hz)，2.28(3H，s)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.47(2H，s)，4.63(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，7.16(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)7.2(1H，d，J 2Hz)。
中間體164’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺 3-碘苯胺的DME(40mL)和水(20mL)溶液中加入對(duì)三氟甲苯基硼酸(2.6g，13.7mmol)和碳酸鈉(2.5g，23.6mmol)。裝置中通入氮?dú)猓缓蠹尤胨?三苯基膦)鈀(0)(0.312g，0.27mmol)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在95℃攪拌17h，然后讓其冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物在EtOAc(2×75mL)和水(75mL)間分配。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(90g二氧化硅柱)，用1∶4 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到白色固體標(biāo)題化合物(1.33g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ6.73(1H，ddd，J 8Hz，2.5Hz，1Hz)，6.90(1H，m)，6.99(1H，dm，J 7.5Hz)，7.26(1H，m)，7.66(4H，s)，未觀測(cè)到NH2。
中間體17N-丁基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺 在氮?dú)夥障?，丁?0.114mL，1.26mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液中加入4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(0.3g，1.26mmol)。在15min后，分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.375g，1.77mmol)，然后加入乙酸(0.072mL，1.26mmol)。攪拌混合物18h后，小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)猝滅反應(yīng)物，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用疏水過(guò)濾器分離有機(jī)萃取液，真空除去溶劑。SPE(二氧化硅，10g)提純，用99∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.25g)。
LC/MSm/z 293.8[M+H]+，Rt4.1min中間體18N-(2-甲氧基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺 將甲氧基乙醛二甲基乙縮醛(0.162mL，1.26mmol)的0.5M HCl aq.(2.52mL，1.26mmol)溶液加熱至50℃，在氮?dú)夥障聰嚢?h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(10mL)萃取。用疏水過(guò)濾器分離有機(jī)萃取液，在分子篩靜置干燥2h。向此溶液加入4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(0.3g，1.26mmol)，20min后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.375g，1.77mmol)和乙酸(0.072mL，1.26mmol)。將所得混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?8h。小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)猝滅反應(yīng)物，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。使有機(jī)萃取液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純，用19∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.1g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ3.35(2H，t，J 5Hz)，3.41(3H，s)，3.64(2H，t，J 5Hz)，4.2(1H，br。s)，6.68(1H，dm，J 8Hz)，6.83(1H，t，J 2Hz)，6.94(1H，dm，J 8Hz)，7.27(1H，t，J 8Hz)，7.97(4H，s)。
中間體19N-戊基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺 在氮?dú)夥?、室溫下?’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(0.3g，1.26mmol)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液中加入戊醛(0.134mL，1.26mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.374g，1.76mmol)和乙酸(72μl，1.26mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?7h。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)猝滅，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，真空除去溶劑。SPE(20g二氧化硅柱)純化，用1∶200EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.17g)。
LC/MSm/z 308.1[M+H]+，Rt4.3min。
中間體20N-丙基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺 用丙醛(91μl，1.26mmol)以及中間體19的合成方法制備。BiotageTM色譜法提純(40g二氧化硅柱)，用1∶50 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(0.22g)。
LC/MSm/z 279.9[M+H]+，Rt4.0min。
中間體21N-[2-(甲硫基)乙基]-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺 將2-(甲硫基)-乙醛二乙基乙縮醛(0.465g，2.83mmol)的0.5M HCl(5.66mL，2.83mmol)溶液加熱至50℃，在氮?dú)夥障聰嚢?h。讓反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷(20mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(疏水過(guò)濾器)，在分子篩靜置2h，然后傾析到干凈的燒瓶。向此溶液加入4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(0.67g，2.83mmol)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.68g，7.93mmol)和乙酸(0.162mL，2.83mmol)。將所得混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?6h。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)猝滅，用二氯甲烷(2×40mL)萃取，讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(90g二氧化硅柱)，用1∶19 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(397mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.13(3H，s)，2.81(2H，t，J 6.5Hz)，3.40(2H，t，J 6.5Hz)，4.23(1H，br.s)，6.68(1H，d，J 8Hz)，6.83(1H，t，J 2Hz)，6.95(1H，d，J 7.5Hz)，7.28(1H，t，J 8Hz)，7.67(4H，s)。
中間體22N-(2-環(huán)丙基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺 在氮?dú)夥铡?78℃下，乙二酰氯(0.17mL，1.95mmol)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液中滴加無(wú)水DMSO(0.18mL，2.6mmol)的無(wú)水二氯甲烷(2.5mL)溶液，確保溫度在-60℃以下。在此溶液中加入2-環(huán)丙基乙醇(0.132g，1.3mmol)的無(wú)水二氯甲烷(2.5mL)溶液，同樣確保溫度低于-60℃。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌20min，然后用三乙胺(0.543mL，3.9mmol)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)溶液處理。將所得混合物逐步升至室溫，攪拌16h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10mL)和水(5mL)稀釋?zhuān)缓蠹尤?M HCl(0.5mL)。劇烈攪拌混合物20min，然后通過(guò)疏水過(guò)濾器。有機(jī)溶液在分子篩靜置2h，然后傾析到干凈燒瓶中。向此溶液加入4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(0.31g，1.3mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.386g，1.82mmol)和乙酸(74.3μL，1.3mmol)。將所得混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?0h。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)猝滅，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。SPE(20g二氧化硅柱)純化，用1∶200 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(255mg)。
LC/MSm/z 306.2[M+H]+Rt4.1min。
中間體23[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 N-丁基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(73mg，0.25mm)的無(wú)水乙腈(5mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(75mg，0.25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(43μL，0.25mmol)。在氮?dú)夥障?，將所得溶液回流加?h，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘余物用水(10mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?30mL)萃取。用疏水過(guò)濾器分離有機(jī)萃取液，真空除去溶劑。SPE純化(二氧化硅，5g)，用99∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(105mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.96(3H，t，J 7.5Hz)，1.28(3H，t，J 7Hz)，1.38(2H，m)，1.67(2H，m)，2.27(3H，s)，3.43(2H，t，7.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.50(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8Hz)，6.71(1H，dd，J 8Hz，2Hz)，6.80-6.90(2H，m)，6.98(1H，d，J 8Hz)，7.04(1H，m)，7.26(1H，m)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.64(2H，d，J 8.5Hz)。
LC/MSm/z 500.2[M+H]+，Rt4.5min。
中間體24[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 N-(2-甲氧基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(0.1g，0.34mmol)的無(wú)水乙腈(10mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(0.097g，0.34mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.059mL，0.34mmol)。將所得混合物加熱回流，在氮?dú)夥障聰嚢?h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在水(20mL)和二氯甲烷(40mL)間分配，有機(jī)萃取液通過(guò)疏水過(guò)濾器分離，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，12g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.28(3H，tJ 7Hz)，2.27(3H，s)，3.36(3H，s)，3.60-3.70(4H，m)，4.24(2H，q，J 7Hz)，4.57(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.76(1H，d，J 8.5Hz)，6.87-6.93(2H，m)，6.99(1H，d，J 8Hz)，7.05(1H，s)，7.26(1H，m)，7.59(2H，d，J 8Hz)，7.64(2H，d，J 8Hz)。
中間體25[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯 在氮?dú)夥?、室溫下，N-戊基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(70mg，0.23mmol)的無(wú)水MeCN(6mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(65.4mg，0.23mmol)和N，N-二異丙基乙胺(39.6μL，0.23mmol)。將所得溶液加熱回流，攪拌4h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物在三氯甲烷(20mL)和水(10mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。SPE純化(5g二氧化硅柱)，用1∶200-1∶100 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(66mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7Hz)，1.28(3H，t，J 7Hz)，1.31-1.38(4H，m)，1.68(2H，m)，2.27(3H，s)，3.41(2H，t，J 7.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.49(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8Hz)，6.71(1H，dd，J 8.5Hz，2.5Hz)，6.82-6.88(2H，m)，6.98(1H，m)，7.05(1H，s)，7.26(1H，m)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.64(2H，d，J 8.5Hz)。
中間體26[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 在氮?dú)夥铡⑹覝叵?，N-(2-環(huán)丙基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(100mg，0.33mmol)的無(wú)水MeCN(7mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(94mg，0.33mmol)和N，N-二異丙基乙胺(57.5μl，0.33mmol)。將所得溶液加熱回流，攪拌2.5h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物在三氯甲烷(2×10mL)和水(10mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。SPE純化(5g二氧化硅柱)，用1∶200-1∶100 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(141mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.08(2H，m)，0.47(2H，m)，0.69(1H，m)，1.28(3H，t，J 7.5Hz)，1.56(2H，m)，2.28(3H，s)，3.55(2H，t，J 7.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.51(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.71(1H，m)，6.83-6.88(2H，m)，6.99(1H，m)，7.05(1H，s)，7.25(1H，m)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.65(2H，d，J 8.5Hz)。
中間體27[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯 在氮?dú)夥?、室溫下，N-丙基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(69.8mg，0.25mmol)的無(wú)水MeCN(6mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(71.8mg，0.25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(43.5μL，0.25mmol)。將所得混合物加熱回流，攪拌3h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物在三氯甲烷(2×10mL)和水(10mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。SPE純化(5g二氧化硅柱)，用1∶200 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(88mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.28(3H，t，J 7Hz)，1.71(2H，m)，2.27(3H，s)，3.39(2H，t，J 8Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.51(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.71(1H，dd，J 8Hz，2.5Hz)，6.84(1H，m)，6.86(1H，d，J 7.5Hz)，6.99(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)，7.05(1H，d，J 1.5Hz)，7.26(1H，m)7.59(2H，d，J 8Hz)，7.64(2H，d，J 8Hz)。
中間體28[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯 在氮?dú)夥?、室溫下，N-[2-(甲硫基)乙基]-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(0.27g，0.864mmol)的無(wú)水MeCN(22mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(0.248g，0.864mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.15mL，0.864mmol)。將所得混合物加熱回流，攪拌3h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物在CHCl3(2×30mL)和水(30mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。SPE純化(20g二氧化硅柱)，用1∶99-1∶33 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(249mg)。
LC/MSm/z 504.4[M+H]+Rt4.2min。
中間體292-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺 3-溴-2-甲基苯胺(1.19g，6.4mmol)的DME(30mL)和水(15mL)溶液中加入對(duì)三氟甲苯基硼酸(1.82g，9.6mmol)和碳酸鈉(1.76g，16.6mmol)。裝置中通入氮?dú)猓缓蠹尤胨?三苯基膦)鈀(0)(0.22g，0.19mmol)。將所得混合物加熱回流，在氮?dú)夥障聰嚢?7h，然后冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物在EtOAc(2×60mL)和水(60mL)間分配。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(90g，二氧化硅柱)，用1∶4 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到奶油色固體標(biāo)題化合物(1.27g)。
LC/MSm/z 252.2[M+H]+；m/z 293.3[M+CH3CN]+，Rt3.6min。
中間體30N-丁基-N-[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺 在氮?dú)夥铡⑹覝叵拢?-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(0.32g，1.26mmol)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液中加入丁醛(0.114mL，1.26mmol)，10min后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.374g，1.76mmol)和乙酸(72μL，1.26mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)猝滅，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。SPE純化(20g二氧化硅柱)，用1∶200 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(221mg)。
LC/MSm/z 308[M+H]+，Rt4.3min。
中間體31N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-胺 將1，1，2-三甲氧基乙烷(0.162mL，1.26mL)加入0.5N HCl(2.52mL，1.26mmol)，在50℃加熱所得溶液1h。冷卻的反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，干燥2h(3A分子篩)。將2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(0.32g，1.26mmol)加入有機(jī)溶液，在室溫?cái)嚢枞芤?0min。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.325g，1.77mmol)和乙酸(0.072mL，1.26mmol)，在室溫?cái)嚢杷没旌衔?6h。將飽和碳酸氫鈉加入反應(yīng)混合物，一旦停止起泡，將混合物用二氯甲烷萃取。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用10％EtOAc/環(huán)己烷洗脫得到標(biāo)題化合物(42mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.02(3H，s)，3.38(2H，t，J 5.5Hz)，3.42(3H，s)，3.69(2H，t，J 5.5Hz)，4.0(1H，s，寬峰)，6.63(1H，d，J 8Hz)，6.68(1H，d，J 8Hz)，7.18(1H，t，J 8Hz)，7.41(2H，d，J 8Hz)，7.65(2H，d，J 8Hz)。
中間體32[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 在氮?dú)夥铡⑹覝叵?，N-丁基-N-[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(102mg，0.33mmol)的無(wú)水MeCN(8mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(95.3mg，0.33mmol)和N，N-二異丙基乙胺(57.8μL，0.33mmol)。加熱回流所得溶液，攪拌3h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物在三氯甲烷(2×10mL)和水(10mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(40g二氧化硅柱)，用1∶99-1∶49 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(110mg)。
熱噴霧(陽(yáng)離子)m/z 514[M+H]+。
中間體33[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-胺(500mg，1.62mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(488mg，1.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(295μl，1.7mmol)。將所得混合物在80℃加熱4.5h。冷卻下真空除去溶劑，殘余物用水稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿?。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用5％EtOAc/環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(503mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.29(3H，t，J 7Hz)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，3.16(2H，t，J 6.5Hz)，3.25(3H，s)，3.39(2H，t，J 6.5Hz)，4.10(2H，s)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.61(2H，s)，6.62(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，dd，J 7Hz，1.5Hz)，7.05-7.09(2H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.42(2H，d，J 8Hz)，7.66(2H，d，J 8Hz)。
中間體34[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯 (4-甲?；?2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.2g，0.9mmol)的無(wú)水二氯甲烷(8mL)溶液中加入4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(0.214g，0.9mmol)。在氮?dú)夥?、室溫下，將所得混合物攪?5min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.267g，1.26mmol)和乙酸(0.052mL，0.9mmol)。將所得混合物攪拌18h，然后小心加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)猝滅，然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)萃取。有機(jī)萃取液用疏水過(guò)濾器分離，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.342g)。
LC/MSm/z 444.3[M+H]+，Rt4.1min中間體35[4-({丁?；鵞4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 在0℃、氮?dú)夥障拢琜2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(0.07g，0.16mmol)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液中加入丁酸(0.016mL，0.17mmol)，然后分批加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(33mg，0.17mmol)，接著加入三乙胺(0.022mL，0.16mmol)。在0℃攪拌15min后，讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌18h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋?zhuān)c1M HCl(5mL)振蕩。用疏水過(guò)濾器分離有機(jī)萃取液，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，12g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(40mg)。
LC/MSm/z 513.9[M+H]+，Rt4.0min。
中間體36[2-甲基-4-({(丙基磺?；?[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯 向裝有[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(100mg，0.225mmol)反應(yīng)小瓶中加入吡啶(0.321mL，3.97mmol)和1-丙烷磺酰氯(25.3μL，0.225mmol)。將所得混合物在封閉反應(yīng)小瓶于80℃攪拌16h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在二氯甲烷(2×10mL)和水(10mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(12g二氧化硅柱)，用1∶9EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(20mg)。
LC/MSm/z 567.1[M+NH4]+Rt3.9min。
中間體37[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 N-丁基-N-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(0.128g，0.44mmol)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液中加入[4-(氯磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(0.121g，0.41mmol)和三乙胺(0.122mL，0.87mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?4h，然后加入磺酰氯(0.121mg，0.41mmol)和三乙胺(0.122mL，0.87mmol)。在室溫再攪拌18h，將反應(yīng)物用水(10mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?2×10mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，真空除去溶劑。SPE純化(二氧化硅，10g)，用49∶1-19∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.182g)。
LC/MSm/z 550.3[M+H]+，Rt4.2min
中間體38[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?苯氧基]乙酸乙酯 在氮?dú)夥?、室溫下，N-戊基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(70.6mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入[4-(氯磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(101mg，0.35mmol)和三乙胺(96μL，0.69mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(15mL)和水(10mL)萃取。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。SPE純化(5g二氧化硅柱)，用1∶49-1∶19 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(76mg)。
LC/MSm/z 564.4[M+H]+Rt4.3min。
中間體39[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 在氮?dú)夥?、室溫下，N-(2-環(huán)丙基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(155mg，0.51mmol)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液中加入[4-(氯磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(223mg，0.76mmol)和三乙胺(0.213mL，1.53mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?0h。將反應(yīng)混合物用水(15mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?30mL)萃取。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(40g二氧化硅柱)，用1∶19-1∶9 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(156mg)。
LC/MSm/z 561.8[M+H]+Rt4.3min。
中間體402-(甲硫基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶 4-氯-2-甲硫基嘧啶(2.17mL，18.7mmol)的二甲氧基乙烷(140mL)和水(70mL)溶液中加入碳酸鈉(5.15g，48.5mmol)、4-三氟甲苯基硼酸和四(三苯基膦)鈀(0)(0.43g)。將所得混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜?8h，然后冷卻至室溫，真空除去二甲氧基乙烷。殘余物用水(30mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?2×100mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用19∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物(4.47g)。
LC/MSm/z 471.0[M+H]+，Rt3.7min。
中間體414-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶 在氮?dú)夥障拢瑢?-氯-2-(甲硫基)嘧啶(3g，18.7mmol)、4-氯-苯基硼酸(3.5g，22.3mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.43g，0.37mmol)、碳酸鈉(5.15g，48.5mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(140mL)和水(70mL)中的混合物在90℃加熱20h。真空濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，用水(50mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?2×100ml)萃取，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用10∶1-2∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到白色固體標(biāo)題化合物(3.98g)。
LC/MSm/z 237[M+H]+，Rt3.56min。
中間體422-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶 在0℃，向2-(甲硫基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(2.24g，8.4mmol)的甲醇(85mL)和水(85mL)懸浮液加入過(guò)硫酸氫鉀制劑(15.25g，24.8mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)物1h，然后在室溫?cái)嚢?8h。將反應(yīng)混合物用水(200mL)稀釋?zhuān)寐确?2×250mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)得到白色固體標(biāo)題化合物(2.235g)。
LC/MSm/z 302.8[M+H]+，Rt3.1min中間體434-(4-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶 在氮?dú)夥铡?℃下，4-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶(3g，12.71mmol)的甲醇(125mL)和水(125mL)溶液用過(guò)硫酸氫鉀制劑(23.44g，38.13mmol)處理，攪拌，讓其升至室溫18h。將反應(yīng)混合物用水(220mL)稀釋?zhuān)萌燃淄?250mL)萃取，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到黃色固體標(biāo)題化合物(3.36g)。
LC/MSm/z 269[M+H]+，Rt2.82min。
中間體44{4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
將2-(甲基磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.3g，1mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.18mL，1mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.424g，1.53mmol)混合物在100℃于封閉反應(yīng)小瓶中加熱18h。將殘余物溶于二氯甲烷，BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用3∶97 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.94(3H，t，J 7Hz)，1.28(3H，t，J 7Hz)，1.37(2H，m)，1.64(2H，m)，2.26(3H，s)，3.63(2H，t，J7.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.61(2H，s)，4.88(2H，s)，6.63(1H，d，J 8.5Hz)，6.94(1H，d，J 5.5Hz)，7.04(1H，d，J 8.5Hz)，7.09(1H，s)，7.70(2H，d，J 8Hz)，8.13(2H，br d，J 8Hz)，8.42(1H，d，J 5.5Hz)。
中間體45[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 {4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(686mg，2.46mmol)和N，N-二異丙基乙胺(285μL，1.64mmol)的混合物中加入4-(4-氯苯基)-2-(甲基磺?；?嘧啶(439mg，1.64mmol)，將所得混合物在100℃于反應(yīng)小瓶中加熱16h。然后將冷卻的反應(yīng)混合物用N，N-二異丙基乙胺(285μL，1.64mmol)處理，在反應(yīng)小瓶中于100℃再加熱16h。冷卻的反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋?zhuān)盟?20mL)洗滌，水溶液用二氯甲烷(30mL)萃取，合并二氯甲烷萃取液，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用10∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫獲得無(wú)色樹(shù)膠狀標(biāo)題化合物(178mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.3(3H，t，J 7Hz)，1.37(2H，m)，1.64(2H，m)，2.27(3H，s)，3.63(2H，t，J 7.5Hz)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.62(2H，s)，4.89(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.90(1H，d，J 5Hz)，7.03-7.13(2H，m)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，8.00(2H，d，J 8.0Hz)，8.39(1H，d，J 5Hz)。
LC/MSm/z 468[M+H]+，Rt4.34min中間體46{4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯 將2-(甲基磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.2g，0.66mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.66mmol)和(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.28g，0.99mmol)混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱20h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將殘余物溶于二氯甲烷(30mL)，有機(jī)萃取液用水(20mL)洗滌，通過(guò)疏水過(guò)濾器，然后真空濃縮。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用1∶9 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.08g)。
LC/MSm/z 503.8[M+H]+，Rt4.1min。
中間體47(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯 用(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照中間體45的合成方法制備。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用100∶15-100∶25環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色樹(shù)膠狀標(biāo)題化合物(165mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.28(3H，t，J 7Hz)，2.26(3H，s)，3.34(3H，s)，3.63(2H，t，J 5.5Hz)，3.83(2H，t，J 5.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.6(2H，s)，4.96(2H，s)，6.63(1H，d，J 8Hz)，6.92(1H，d，J 5Hz)，7.06(1H，d，J 8Hz)，7.11(1H，s)，7.42(2H，d，J 8.5Hz)，7.98(2H，d，J 8.5Hz)，8.39(1H，d，5Hz)。
LC/MSm/z 470[M+H]+，Rt3.98min中間體48{2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯 {2-甲基-4-[(丙基氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(652mg，2.46mmol)和N，N-二異丙基乙胺(570μL，3.28mmol)混合物中加入2-(甲基磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(495mg，1.64mmol)，將所得混合物在反應(yīng)小瓶中于100℃加熱16h。冷卻的反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋?zhuān)盟?20mL)洗滌，水溶液用二氯甲烷(30mL)萃取，合并二氯甲烷萃取液，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用環(huán)己烷∶EtOAc 10∶1洗脫得到無(wú)色樹(shù)膠狀標(biāo)題化合物(139mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.30(3H，t，J 7Hz)，1.69(2H，m)，2.28(3H，s)，3.61(2H，t，J 7.5Hz)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.62(2H，s)，4.9(2H，s)，6.65(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，d，J 5Hz)，7.06(1H，d，J 8Hz)，7.11(1H，s)，7.72(2H，d，J 8Hz)，8.145(2H，d，J 8Hz)，8.44(1H，d，J 5Hz)。
LC/MSm/z 488[M+H]+，Rt4.24min。
中間體492-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪 在氮?dú)夥障拢?，6-二氯吡嗪(0.5g，3.36mmol)、碳酸鈉(0.925g，8.73mmol)和4-三氟甲苯基硼酸(0.638g，3.36mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)和水(7.5mL)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.078g)。在氮?dú)夥障?，將所得混合物回流加?h，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)物用水(50mL)稀釋?zhuān)寐确?2×75mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g，10∶1-6∶1環(huán)己烷∶EtOAc)得到白色固體標(biāo)題化合物(0.317g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.78(2H，d，J 8Hz)，8.16(2H，d，J 8Hz)，8.61(1H，s)，8.98(1H，s)。
中間體502-氯-6-(4-甲基苯基)吡嗪 在氮?dú)夥障?，?，6-二氯吡嗪(3g，20mmol)、碳酸鈉(5.55g，52mmol)和4-甲基苯基硼酸(2.74g 20mmol)在二甲氧基乙烷(90mL)和水(45mL)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.46g)。在氮?dú)夥障?，將所得混合物回流加?8h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用水(100mL)稀釋?zhuān)寐确?2×150mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g，9∶1環(huán)己烷∶EtOAc)得到白色固體標(biāo)題化合物(2.3g)。
LC/MSm/z 205.1[M+H]+，Rt3.4min。
中間體512-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪 在裝有2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.8g，3.1mmol)的燒瓶中加入三溴化磷(20mL)，在氮?dú)夥障聦⒒旌衔锘亓骷訜?h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后小心傾入冰冷的水(400mL)中，用氨水溶液將所得混合物調(diào)節(jié)至pH 6-7，用乙醚(3×250mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到淡黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(0.97g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.78(2H，d，J 8Hz)，8.15(2H，J 8Hz)，8.69(1H，s)，8.99(1H，s)。
中間體522-溴-6-(4-甲基苯基)吡嗪 在裝有2-氯-6-(4-甲基苯基)吡嗪(2.5g，12.3mmol)的燒瓶中加入三溴化磷(20mL)，在氮?dú)夥障聦⒒旌衔锘亓骷訜?h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后小心傾入冰冷的水(600mL)中。用氨水溶液將所得溶液調(diào)節(jié)至pH 6-7，用Et2O(2×250mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到白色固體標(biāo)題化合物(2.32g)。
LC/MSm/z 249.0，251.0[M+H]+，Rt3.4min。
中間體53{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯 將2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.5g，1.6mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.29mL，1.6mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.5g，1.8mmol)的混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，殘余物溶于二氯甲烷(130mL)，有機(jī)萃取液用水(30mL)洗滌，通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空濃縮。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用1∶19-1∶4 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.15g)。
LC/MSm/z 501.8[M+H]+，Rt4.3min。
中間體54[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 將2-溴-6-(4-甲基苯基)吡嗪(0.25g，1mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.35mL，2mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.42g，1.5mmol)的混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，殘余物溶于二氯甲烷(30mL)，有機(jī)萃取液用水(15mL)洗滌，通過(guò)疏水過(guò)濾器，然后真空濃縮。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用1∶19-1∶4 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(37mg)。
LC/MSm/z 448.2[M+H]+，Rt4.1min。
中間體55{4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
將2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.5g，1.65mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.29mL，1.65mmol)和(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.7g，2.47mmol)的混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱20h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，殘余物用水(40mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?2×40mL)萃取。使有機(jī)萃取液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空濃縮。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用1∶19-1∶4 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.16g)。
LC/MSm/z 503.8[M+H]+，Rt4.0min。
中間體563-溴-2-甲基-N-丙基苯胺 含3A分子篩的3-溴-2-甲基苯胺(1.5g，8.06mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液中加入丙醛(580μL，8.06mmol)，在氮?dú)夥铡⑹覝叵?，攪拌所得混合?0min。加入乙酸(56μL，8.06mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.78g，22.56mmol)，在氮?dú)夥铡⑹覝叵?，攪拌所得混合?6h。分批加入飽和碳酸氫鈉(60mL)，攪拌所得混合物0.5h，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，真空除去溶劑得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.8g)。
LC/MSm/z 230[M+H]+，Rt3.64min中間體573-溴-N-丁基-2-甲基苯胺 用丁醛和3-溴-2-甲基苯胺按照中間體56的方法制備。
LC/MSm/z 244[M+H]+，Rt3.82min
中間體583-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基苯胺 將1，1，2-三甲氧基乙烷(2.07mL，16.07mmol)的0.5M HCl(32mL)溶液在100℃加熱2h。冷卻的混合物用二氯甲烷(30mL)萃取，干燥有機(jī)溶液(3A分子篩)。加入3-溴-2-甲基苯胺，將所得溶液在氮?dú)夥障聰嚢?0min。加入乙酸(461μL，8.05mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.78g，22.56mmol)，在氮?dú)夥?、室溫下，攪拌反?yīng)混合物16h。分批加入飽和碳酸氫鈉(60mL)，攪拌所得混合物0.5h，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，真空除去溶劑。SPE純化(二氧化硅，2×20g)，用100∶2-100∶5環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(687mg)。
LC/MSm/z 246[M+H]+，Rt3.27min。
中間體59(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯 3-溴-N-丁基-2-甲基苯胺(700mg，2.89mmol)的無(wú)水乙腈(75mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(830mg，2.89mmol)和N，N-二異丙基乙胺(331μL，1.9mmol)。將所得混合物在80℃加熱3h。冷卻反應(yīng)混合物，真空除去溶劑，用水(50mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?2×100mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，真空除去溶劑。SPE(二氧化硅，20g)純化，用100∶2-100∶5環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(749mg)。
LC/MSm/z 450[M+H]+，Rt4.32min。
中間體60(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯 用3-溴-2-甲基-N-丙基苯胺按照中間體59的方法制備。
LC/MSm/z 436[M+H]+，Rt4.24min。
中間體61(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯 用3-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基苯胺按照中間體59的方法制備。
LC/MSm/z 452[M+H]+，Rt3.92min。
中間體624-氯-5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶 4，6-二氯-5-甲基嘧啶(1g，6.13mmol)的二甲氧基乙烷(28mL)和水(14mL)溶液中加入碳酸鈉(1.69g，16.0mmol)、4-三氟甲苯基硼酸(1.165g，6.13mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.14g)。將所得混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜?8h，讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋?zhuān)缓笥萌燃淄?2×100mL)萃取。有機(jī)溶液用疏水過(guò)濾器分離，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用19∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到白色固體標(biāo)題化合物(1.1g)。
LC/MSm/z 273.1[M+H]+，Rt3.3min。
中間體634-氯-6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶 用4-氯苯基硼酸和4，6-二氯-5-甲基嘧啶按照中間體62的方法制備。
LC/MSm/z 239.1[M+H]+，Rt3.2min。
中間體644-氯-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶 用4-甲基苯基硼酸和4，6-二氯-5-甲基嘧啶按照中間體62的方法制備。
LC/MSm/z 219.1[M+H]+，Rt3.2min。
中間體654-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶 用4-甲氧基苯基硼酸(0.93g，6.13mmol)和4，6-二氯-5-甲基嘧啶按照中間體62的方法制備。
LC/MSm/z 235.1[M+H]+，Rt3.0min。
中間體66{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯 將4-氯-5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.229g，0.84mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.293mL，1.68mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.35g，1.26mmol)的混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，殘余物溶于二氯甲烷(50mL)，有機(jī)萃取液用水(20mL)洗滌，通過(guò)疏水過(guò)濾器，然后真空濃縮。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用1∶19-1∶9 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.19g)。
LC/MSm/z 516.2[M+H]+，Rt3.9min。
中間體67[4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 將4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶(0.164g，0.7mmol)，二異丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.29g，1.05mmol)的混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。殘余物溶于二氯甲烷(50mL)，有機(jī)溶液用水(20mL)洗滌，通過(guò)疏水過(guò)濾器，然后真空濃縮。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用3∶17-1∶4 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(62mg)。
LC/MSm/z 478.3[M+H]+，Rt3.2min。
中間體68[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 用4-氯-6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯按照中間體67的方法制備。
LC/MSm/z 482.2[M+H]+，Rt3.7min。
中間體69[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 用4-氯-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯按照中間體67的方法制備。
LC/MSm/z 462.3[M+H]+，Rt3.4min。
中間體702，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺 3-溴-2-甲基苯胺(15g，0.0806mol)的1，2-二甲氧基乙烷(330ml)和水(165ml)溶液中加入4-甲基苯基硼酸(12.05g，0.0886mol)和碳酸鈉(22.2g，0.2095mol)。裝置中通入氮?dú)?，然后加入?三苯基膦)鈀(0)(1.86g，1.61mmol)。將所得混合物在90℃加熱，在氮?dú)夥障聰嚢?2h，然后冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物在EtOAc(2×400ml)和水(400ml)間分配。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，真空除去溶劑。BiotageTM色譜法提純(4×90g Si柱)，用9∶1-8∶1 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(14.78g)。
LC/MSm/z 198[M+H]+，Rt3.22min中間體71N-(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)丁酰胺 在0℃、氮?dú)夥障拢?，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基胺(20g，0.1015mol)的無(wú)水二氯甲烷(250ml)溶液中加入三乙胺(28.29ml，0.203mol)。在0.5h內(nèi)滴加丁酰氯(11.07ml，0.1066mol)，滴加速率應(yīng)確保反應(yīng)混合物溫度低于10℃。然后在氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，用二氯甲烷(200ml)稀釋?zhuān)盟?400ml)、飽和碳酸氫鈉(400ml)和飽和氯化鈉(400ml)洗滌。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，真空除去溶劑得到乳狀固體。所述固體中加入環(huán)己烷(400ml)，將混合物攪拌2h，過(guò)濾。將固體殘余物溶于二氯甲烷，真空除去溶劑得到乳狀固體標(biāo)題化合物(25g)。
LC/MSm/z 268[M+H]+，Rt3.37min中間體72N-丁基-N-(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)胺 在氮?dú)夥障?，N-(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)丁酰胺(15g，0.056mol)的無(wú)水四氫呋喃(500ml)溶液中滴加氫化鋰鋁(1M乙醚溶液；112ml)。將所得混合物在75℃加熱5.5h，然后冷卻至室溫16h。反應(yīng)混合物中滴加濕乙醚(50ml)，然后滴加2M NaOH(50ml)和水(50ml)。過(guò)濾混合物，固體殘余物用乙醚洗滌，干燥濾液(Na2SO4)，真空除去溶劑。殘余物在二氯甲烷(400ml)和水(20ml)間分配。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到黃色油狀標(biāo)題化合物(13.12g)。
LC/MSm/z 254[M+H]+，Rt4.07min中間體73[4-(氯甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 將乙基[4-(羥甲基)-2-甲基苯酚(54.1g，0.241mol)溶于無(wú)水DCM(540mL)，在氮?dú)夥障吕鋮s至-6℃。然后在15min內(nèi)加入三乙胺(67mL，0.48mol)。然后在40min內(nèi)加入甲磺酰氯(28mL，0.362mol)，保持反應(yīng)溫度低于5℃。加入完畢后，在0℃攪拌混合物30mins，然后升至室溫，攪拌過(guò)夜。加入水(22mL)猝滅反應(yīng)物。反應(yīng)混合物用水(370mL)洗滌，水溶液用DCM(370mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，真空濃縮得到油狀標(biāo)題化合物，在+5℃貯存后形成低熔點(diǎn)的橙色固體(52.05g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.3(3H，t，J 7Hz)，2.29(3H，s)，4.27(2H，q，J 7Hz)，4.54(2H，s)，4.64(2H，s)，6.66(1H，d，J 8.5Hz)，7.15(1H，dd，J 8.5Hz，2.5Hz)7.20(1H，d，J 2.5Hz)。
中間體74(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯 將[4-(氯甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(35.9g，0.148mols)溶于無(wú)水乙腈(285mL)。一次性加入碘化鈉(20.1g，0.135mol 1eq)，攪拌混合物5min。在10min內(nèi)加入N-丁基-N-(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)胺(34g，0.135mol)和二異丙基乙胺(23.5mL，0.135mol)的無(wú)水乙腈(285mL)溶液，加入期間冷卻反應(yīng)物，使反應(yīng)溫度保持在約16℃。真空濃縮反應(yīng)物，所得橙色油狀物在DCM(700mL)和水(700mL)間分配。水溶液用DCM(500mL)萃取，合并的有機(jī)萃取液小心地用鹽水(300mL)洗滌。在干燥(Na2SO4)后，真空濃縮混合物得到深橙色油狀物。用快速色譜法提純(2kg二氧化硅柱)，用1∶1-0∶1環(huán)己烷∶DCM洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(48.8g)。
LC/MSm/z 460.2[M+H]+，Rt4.42min中間體752-氯-6-(4-氯苯基)吡嗪 在氮?dú)夥障拢?，6-二氯吡嗪(3g，20mmol)，碳酸鈉(5.5g，52mmol)和4-氯苯基硼酸(3.79g，3.36mmol)的二甲氧基乙烷(140mL)和水(70mL)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.46g)。將所得混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜?8h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(150mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?2×200mL)萃取。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。BiotageTM純化(Si，90g，9∶1環(huán)己烷∶EtOAc)得到白色固體標(biāo)題化合物(2.33g)。
LC/MSm/z 225.0[M+H]+，Rt3.45min中間體762-溴-6-(4-氯苯基)吡嗪 在裝有2-氯-6-(4-氯苯基)吡嗪(2.35g，10.4mmol)的燒瓶中加入三溴化磷(17mL)，在氮?dú)夥障聦⒒旌衔锘亓骷訜?h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后小心傾入冰冷的水(600mL)中，用氨水溶液將所得混合物調(diào)節(jié)至pH 6-7，用乙醚(2×250mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。反應(yīng)還未完全，因此殘余物中加入三溴化磷(17mL)，在氮?dú)夥障略倩亓骷訜?h。按照前面方法逐步處理得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(0.97g)。
LC/MSm/z 270[M+H]+，Rt3.53min中間體77[4-({丁基[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 2-溴-6-(4-氯苯基)吡嗪(0.27g，1mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.18mL，1mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.42g，1.5mmol)的混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將殘余物溶于CH2Cl2(50mL)，有機(jī)萃取液用水(15mL)洗滌，通過(guò)疏水過(guò)濾器，然后真空濃縮。BiotageTM色譜法提純(Si，40g)，用1∶9-1∶1.5 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物78mg。
LC/MSm/z 468[M+H]+，Rt4.2min。
中間體78[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 使用(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.42g，1.5mmol)以及中間體77的合成方法制備。BiotageTM色譜法提純(Si，40g)，用1∶4-1∶1 EtOAc∶環(huán)己烷洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(81mg)。
LC/MSm/z 470[M+H]+，Rt3.8min。
中間體79{2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯 使用2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.303g，1mmol)和{2-甲基-4-[(丙基氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(0.4g，1.5mmol)以及中間體77的合成方法制備。BiotageTM色譜法提純(Si，40g)，用9∶1-7∶3環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(56mg)。
LC/MSm/z 488[M+H]+，Rt4.1min中間體80(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯 {2-甲基-4-[(丙基氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(0.279g，1.05mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)和4-氯-5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.191g，0.7mmol)混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。此后，讓反應(yīng)小瓶冷卻至室溫，殘余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)洗滌。用疏水過(guò)濾器分離有機(jī)萃取液，蒸發(fā)。BiotageTM色譜法提純(Si，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(159mg)。
LC/MSm/z 502.2[M+H]+，Rt3.8min。
中間體81(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯 用4-氯-6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶(167mg，0.7mmol)以及中間體80的合成方法制備。BiotageTM色譜法提純(Si，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(116mg)。
LC/MSm/z 468.1[M+H]+，Rt3.6min中間體82(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯 用4-氯-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶(153mg，0.7mmol)和中間體80的合成方法。BiotageTM色譜法提純(Si，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(80mg)。
LC/MSm/z 448.2[M+H]+，Rt3.2min中間體83(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯 用4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶(164mg，0.7mmol)和中間體80的合成方法制備。BiotageTM色譜法提純(Si，40g)，用4∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(60mg)。
LC/MSm/z 464.2[M+H]+，Rt3.1min中間體842-乙基-4-(羥甲基)苯酚 在0℃、氮?dú)夥障拢?-乙基-4-羥基苯甲醛(4.7g，26mmol)的無(wú)水THF(150mL)溶液中滴加1M LiAlH4的Et2O溶液(52mL，52.2mmol)。將所得混合物在0℃攪拌2h，然后小心加入水猝滅，攪拌15min。使反應(yīng)混合物吸附在二氧化硅上，裝載于二氧化硅墊，將其用EtOAc洗滌。收集EtOAc洗滌液，真空濃縮得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(3.67g)。
LC/MSm/z 151.1[M-H]-，Rt2.1min。
中間體85[2-乙基-4-(羥甲基)苯氧基]乙酸乙酯 2-乙基-4-(羥甲基)苯酚(3.67g，24.1mmol)的無(wú)水乙腈(125mL)溶液中加入碳酸銫(8.65g，26.6mmol)，反應(yīng)混合物中通入氮?dú)猓鋮s至0℃，然后加入溴代乙酸乙酯(2.68mL，24.1mmol)。讓反應(yīng)混合物逐步升至室溫，攪拌18h。再加入溴代乙酸乙酯(0.26mL，2.4mmol)，繼續(xù)攪拌4h。將反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋?zhuān)缓笥肊tOAc(2×100mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，90g)，用4∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫，然后用EtOAc洗脫得到淡黃色樹(shù)膠狀標(biāo)題化合物(3.54g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.23(3H，t，J 7.5Hz)，1.29(3H，t，J 7.5Hz)，2.72(2H，q，J 7.5Hz)，4.26(2H，q，J 7.5Hz)，4.58-4.68(4H，m)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，7.13(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.19(1H，d，J2Hz)。
中間體86(2-乙基-4-甲?；窖趸?乙酸乙酯 [2-乙基-4-(羥甲基)苯氧基]乙酸乙酯(2.74g，11.5mmol)的氯仿(250mL)溶液中加入二氧化錳(10g，11.5mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?8h。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾混合物，然后真空濃縮得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2.7g)。
LC/MSm/z 237.2[M+H]+，Rt3.1min。
中間體87[2-乙基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯 (2-乙基-4-甲?；窖趸?乙酸乙酯(0.3g，1.27mmol)的無(wú)水二氯甲烷(12mL)溶液中加入4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯-3-基胺(0.3g，1.27mmol)。將所得溶液在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?5min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.376g，1.77mmol)和冰醋酸(0.0725mL，1.27mmol)。在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?0h后，滴加飽和NaHCO3水溶液(40mL)，攪拌混合物20min。然后將混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取，有機(jī)萃取液用疏水過(guò)濾器分離，真空濃縮。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(0.47g)。
LC/MSm/z 458.2[M+H]+，Rt4.1min。
中間體88{4-[(丁基氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯 (2-乙基-4-甲?；窖趸?乙酸乙酯(0.52g，2.2mmol)的無(wú)水乙醇(10mL)溶液中加入丁基胺(0.26mL，2.6mmol)。在室溫、氮?dú)夥障?，將所得溶液?A分子篩攪拌18h。小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)猝滅反應(yīng)物，攪拌混合物30min。然后將混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮。SPE純化(SCX，20g)，用乙醇調(diào)節(jié)柱體，然后裝載化合物，依次用二氯甲烷、乙醇洗滌，然后用含10％NH3的乙醇洗脫標(biāo)題化合物，蒸發(fā)含10％NH3的乙醇萃取液得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.364g)。
LC/MSm/z 294.3[M+H]+，Rt2.43min。
中間體89[2-乙基-4-{[2-(甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基]乙酸乙酯 用2-甲氧基乙胺(0.23mL，0.26mmol)以及中間體88的合成方法制備。SPE純化(SCX，20g)，用乙醇調(diào)節(jié)柱體，然后裝載化合物，依次用二氯甲烷、乙醇洗滌，然后用含10％NH3的乙醇洗脫標(biāo)題化合物，蒸發(fā)含10％NH3的乙醇萃取液得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.341g)。
LC/MSm/z 296.2[M+H]+，Rt2.2min。
中間體90{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯 將2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.172g，0.56mmol)、{4-[(丁基氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯(0.25g，0.85mmmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.099mL，0.56mmol)混合物在反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。然后將小瓶冷卻至室溫，殘余物溶于二氯甲烷(50mL)，有機(jī)溶液用水(15mL)和鹽水(10mL)洗滌。然后將溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，蒸發(fā)。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(50mg)。
LC/MSm/z 516.3[M+H]+，Rt4.3min。
中間體91{2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯 將2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.109g，0.36mmol)、[2-乙基-4-{[2-(甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基]乙酸乙酯(0.159g，0.54mmmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.063mL，0.36mmol)的混合物在反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。然后將小瓶冷卻至室溫，殘余物溶于二氯甲烷(50mL)，有機(jī)溶液用水(15mL)和鹽水(10mL)洗滌。使溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，蒸發(fā)。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用9∶1-4∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(48mg)。
LC/MSm/z 518.3[M+H]+，Rt3.9min。
中間體92[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯 將{4-[(丁基氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯(0.23g，0.78mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.18mL，1.05mmol)和4-氯-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶(0.114g，0.52mmol)的混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。此后，讓反應(yīng)小瓶冷卻至室溫，殘余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。用疏水過(guò)濾器分離有機(jī)萃取液，蒸發(fā)。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(46mg)。
LC/MSm/z 476.3[M+H]+，Rt3.6min。
中間體93[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 N-丁基-N-[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]胺(58mg，0.19mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液中加入[4-(氯磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(83mg，0.28mmol)和三乙胺(0.052mL，0.38mmol)。將所得溶液在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?0h。將反應(yīng)物用二氯甲烷(50mL)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。用疏水過(guò)濾器分離有機(jī)萃取液，蒸發(fā)。通過(guò)大量自動(dòng)制備型HPLC提純得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(15mg)。
LC/MSm/z 564.2[M+H]+，Rt4.2min。
中間體94[2-乙基-4-({(丙基磺?；?[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯 [2-乙基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(0.1g，0.22mmol)的無(wú)水吡啶(0.3mL)溶液中加入1-丙烷磺酰氯(0.037mL，0.3mmol)。然后將反應(yīng)混合物在封閉反應(yīng)小瓶中于80℃加熱18h。一旦反應(yīng)混合物冷卻至室溫，打開(kāi)所述小瓶，殘余物溶于二氯甲烷(30mL)，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。有機(jī)萃取液通過(guò)疏水過(guò)濾器分離，蒸發(fā)。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，12g)，用9∶1-17∶3環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到黃色固體標(biāo)題化合物(65mg)。
LC/MSm/z 581.3[M+NH4]+，Rt4.0min。
中間體95[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯 用4-氯-6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶(0.125g，0.52mmol)和實(shí)施例92的合成方法制備。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫，然后用OPTIX進(jìn)一步提純(二氧化硅，4g)，用19∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(64mg)。
LC/MSm/z 496.2[M+H]+，Rt4.0min。
中間體96{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯 用4-氯-5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.143g，0.52mmol)和實(shí)施例92的合成方法制備。BiotageTM色譜法提純(二氧化硅，40g)，用9∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫，然后用OPTIX進(jìn)一步提純(二氧化硅，4g)，用19∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(64mg)。
LC/MSm/z 430.2[M+H]+，Rt4.2min。
中間體97{2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯 將嘧啶2-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.109g，0.36mmol)、[2-乙基-4-{[2-(甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基]乙酸乙酯(0.159g，0.54mmmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.063mL，0.36mmol)的混合物在反應(yīng)小瓶中于100℃加熱18h。然后將小瓶冷卻至室溫，殘余物溶于二氯甲烷(50mL)。有機(jī)溶液用水(15mL)和鹽水(10mL)洗滌。然后將溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，蒸發(fā)。SPE(二氧化硅，10g)提純，用9∶1-4∶1環(huán)己烷∶EtOAc洗脫得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(52mg)。
LC/MSm/z 518.3[M+H]+，Rt4.1min。
中間體98N-2-丙烯-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶胺 將烯丙基胺(0.447mL，5.96mmol)和2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(0.1g，0.298mmol)的乙醇(5mL)混合物在25mL壓力容器中于100℃加熱。加熱過(guò)夜后，冷卻反應(yīng)物，加入硫酸銅，在100℃連續(xù)加熱過(guò)夜。此后，讓反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮。SPE純化(二氧化硅，10g)，用3∶1環(huán)己烷∶氯仿洗脫得到深黃色固體標(biāo)題化合物(0.062g)。
LC/MSm/z 279.1[M+H]+，Rt3.7min。
實(shí)施例12-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)芐基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸 2-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)芐基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸乙酯(0.07g，0.11mmol)的四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入2M aq.NaOH(1mL)。將所得溶液在室溫?cái)嚢?0h，然后真空濃縮。殘余物用2M HCl aq.酸化，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.20(3H，s)，4.77(2H，s)，4.93(2H，s)，6.47(1H，d，J 8.5Hz)，6.77(1H，d，J 8Hz)，7.00(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.07(1H，d，J 2Hz)，7.14(1H，d，J 7.5Hz)，7.37(2H，d，J 8.5Hz)，7.47-7.58(3H，m)，7.64(2H，d，J 8.5Hz)，8.05(2H，dJ 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 603.2[M+H]+，Rt4.6min。
實(shí)施例22-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸 2-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(45mg，0.085mmol)的甲醇(1.5mL)和四氫呋喃(1.5mL)溶液中加入2M NaOH aq.(1mL)。將所得混合物加熱至70℃1h，然后在室溫?cái)嚢?8h，然后加熱至70℃4h。讓反應(yīng)混合物升至室溫，真空除去溶劑。殘余物用2M HCl酸化，用EtOAc(2×10mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。通過(guò)氨基丙基SPE提純(5g)，調(diào)節(jié)柱體，裝載化合物，用甲醇洗滌，然后用含10％NH3的甲醇洗脫。蒸發(fā)氨的甲醇溶液獲得白色固體，將其用1M HCl(5mL)處理，然后用二氯甲烷(20mL)萃取。干燥有機(jī)萃取液(Na2SO4)，真空除去溶劑得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7Hz)，1.37(2H，m)，1.56(6H，s)，1.64(2H，m)，2.19(3H，s)，3.55(2H，t，J 7.5Hz)，4.74(2H，s)，6.44(1H，d，J 8.5Hz)，6.75(1H，d，J 8.5Hz)，6.98(1H，dd，J 8.5，1.5Hz)，7.04(1H，d，J 7.5Hz)，7.08(1H，d，J 1.5Hz)，7.48(1H，dd，J 8.5，7.5Hz)，7.64(2H，d，J 8Hz)，8.08(2H，dJ 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 501.2[M+H]+，Rt4.7min。
實(shí)施例3{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸 {4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯(40mg，0.082mmol)的甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)溶液中加入2M NaOH aq.(2mL)。在室溫?cái)嚢?h后，真空除去溶劑，殘余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×15mL)中。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到白色固體標(biāo)題化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.96(3H，t，J 7.5Hz)，1.39(2H，m)，1.66(2H，m)，2.26(3H，s)，3.57(2H，t，J 8Hz)，4.66(2H，s)，4.76(2H，s)，6.47(1H，d，J 8.5Hz)，6.67(1H，d，J 8.5Hz)，7.02-7.14(3H，m)，7.50(1H，m)，7.66(2H，d，J 8Hz)，8.08(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 473.2[M+H]+Rt5.0min。
實(shí)施例4[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(105mg，0.21mmol)的甲醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)溶液中加入2M NaOH(2mL)aq。在室溫?cái)嚢?h后，真空除去溶劑，殘余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到淡黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.97(3H，t，J 7.5Hz)，1.42(2H，m)，1.60(2H，m)，2.20(3H，s)，3.69(2H，m)，4.66-4.70(4H，m)，6.77(1H，d，J 8Hz)，7.00-7.07(2H，m)，7.10-7.57(4H，m)，7.71(2H，d，J 8Hz)，7.76(2H，d，dJ 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 472.1[M+H]+，Rt4.6min實(shí)施例5[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(90mg，0.18mmol)的甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)溶液中加入2M NaOH aq.(1mL)。在室溫?cái)嚢?h后，真空除去溶劑，殘余物用水(10mL)稀釋?zhuān)?M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到白色固體標(biāo)題化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.33(3H，s)，3.68(4H，s)，4.58(2H，s)，4.65(2H，s)，6.63(1H，d J 9Hz)，6.88-7.15(5H，m)，7.31(1H，t，J 8Hz)，7.58(2H，d，J 8Hz)，7.65(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 471.9[M-H]-，Rt4.1min。
實(shí)施例6[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸 在室溫下，向[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(54mg，0.11mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液加入2M NaOH(1mL，2mmol)。將所得混合物攪拌1h，然后真空除去溶劑。殘余物在二氯甲烷(2×10mL)和2M HCl(10mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，除去溶劑，獲得白色固體標(biāo)題化合物(59mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.91(3H，t，J 7Hz)，1.35(4H，m)，1.61(2H，br.s)，2.19(3H，s)，3.73(2H，m)，4.70(4H，s)，6.76(1H，d，J 8.5Hz)，7.04(2H，m)，7.25-7.43(2H，m)，7.51-7.63(2H，m)，7.72(2H，d，J 8Hz)，7.78(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 486.3[M+H]+Rt4.9min。
實(shí)施例7[4-({(2-環(huán)丙基乙基)14’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 在室溫下，向[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(141mg，0.28mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH(1mL，2mmol)。將所得混合物攪拌1.5h，然后真空除去溶劑。殘余物在二氯甲烷(2×20mL)和2M HCl(20mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，除去溶劑，獲得白色固體標(biāo)題化合物(115mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.07(2H，m)，0.50(2H，dm，J 8Hz)，0.70(1H，m)，1.46(2H，m)，2.15(3H，s)，3，89(2H，t，J 7.5Hz)，4.68(2H，s)，4.74(2H，br s)6.75(1H，d，J 8.5Hz)，6.97(1H，d，J 1.5Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5Hz，2.5Hz)，7.42(1H，br s)，7.50(1H，br s)，7.63(1H，t，J 8Hz)，7.68-7.81(5H，m)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 484.3[M+H]+Rt4.6min。
實(shí)施例8[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸 在室溫下，[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(88mg，0.18mmol)的MeOH(2ml)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH(1mL，2mmol)。將所得溶液攪拌1h，然后真空除去溶劑。殘余物用HCl(10mL)稀釋?zhuān)枚燃淄?2×10mL)萃取，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑獲得白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(64.1mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.69(2H，m)，2.21(3H，s)，3.42(2H，t，J 7.5Hz)，4.50(2H，s)，4.56(2H，s)，6.68-6.75(2H，m)，6.82-6.88(2H，m)，6.98(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)，7.03(1H，s)，7.21(1H，t，J 8.5Hz)，7.64(4H，m)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 455.9[M-H]-Rt4.4min。
實(shí)施例9[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-]氨基}甲基)苯氧基]乙酸 在室溫下，向[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯(96.4mg，0.19mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH(1mL，2mmol)。將所得混合物攪拌16h，然后真空除去溶劑。殘余物在二氯甲烷(2×20mL)和2M HCl(20mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑獲得黃色固體標(biāo)題化合物(94mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.27(3H，s)，2.76(2H，t，J 7.5Hz)，3.66(2H，t，J 7.5Hz)，4.55(2H，s)，4.67(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，6.74(1H，d，J 7.5Hz)，6.87(1H，s)，6.91(1H，d，J 7Hz)，7.02(1H，d，J 8Hz)，7.07(1H，s)，7.29(1H，m)，7.59(2H，d，J 8Hz)，7.65(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 487.8[M-H]-Rt4.3min。
實(shí)施例10[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 在室溫下，向[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(110mg，0.21mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH(1mL，2mmol)。將所得混合物攪拌2h。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷(2×20mL)和2M HCl(20mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑獲得白色固體標(biāo)題化合物(103mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6+DCI，85℃)δ0.82(3H，t，J 7.5Hz)，1.28(2H，m)，1.42(2H，m)，1.89(3H，s)，2.03(3H，s)，3.69(2H，t，J 7.5Hz)，4.59(2H，br s)，4.61(2H，s)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，6.98(1H，d，J 2Hz)，7.08(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)，7.21(1H，d，J 7.5Hz)，7.27(2H，d，J 8Hz)，7.47(1H，t，J 8Hz)，7.72(2H，d，J 8Hz)，7.82(1H，d，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 486.4[M+H]+Rt4.6min。
實(shí)施例11[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(500mg，0.97mmol)的THF(6mL)和MeOH(6mL)溶液中加入NaOH(2M；3mL)，將所得溶液在室溫?cái)嚢?h。真空濃縮混合物，用2M HCl酸化，用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)，真空除去溶劑得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(453mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，2.14(3H，s)，3.05(2H，m)，3.12(3H，m)，3.32(2H，m)，4.05(2H，s)，4.6(2H，m)，6.67(1H，d，J 8.5Hz)，6.89(1H，m)，6.99-7.02(2H，m)，7.17(2H，m)，7.52(2H，d，J 8Hz)，7.73(2H，d，J 8Hz)，12.9(1H，s，寬峰)。
LC/MSm/z 488[M+H]+，Rt4.06min。
實(shí)施例12[4-({丁?；鵞4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({丁?；鵞4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(40mg，0.078mmol)的甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(1mL)。在室溫?cái)嚢?h后，真空除去溶劑，殘余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×15mL)中。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到白色固體標(biāo)題化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.84(3H，t，J 7.5Hz)，1.64(2H，m)，2.08(2H，m)，2.24(3H，s)，4.67(2H，s)，4.84(2H，s)，6.64(1H，d，J 8Hz)，6.98-7.05(3H，m)，7.12(1H，br s)，7.45(1H，t，J 8Hz)，7.55(3H，d，J 8Hz)，7.69(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 485.9[M+H]+，Rt3.9min。
實(shí)施例13[2-甲基-4-({(丙基磺?；?[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸 在室溫，向[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(20mg，0.036mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)溶液中加入2M NaOH(0.5mL，1mmol)。將所得混合物攪拌2h。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷(2×10mL)和2M HCl(10mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑。通過(guò)自動(dòng)制備型HPLC提純，其中使用Supelco ABZ+柱(5μm，10cm×21.2mm ID)，洗脫流速8mL/min，梯度50-95％B，20min；在95％B保持10min。溶劑A＝0.1％HCO2H的H2O溶液和溶劑B＝0.05％HCO2H的MeCN溶液。獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(10.7mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.06(3H，t，J 7.5Hz)，1.93(2H，m)，2.23(3H，s)，3.04(2H，m)，4.64(2H，s)，4.82(2H，s)，6.61(1H，d，J 8.5Hz)，7.03(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)，7.09(1H，d，J 2Hz)，7.28(1H，m)，7.39-7.50(3H，m)，7.56(2H，d，J 8Hz)，7.68(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 520.1[M-H]-，Rt3.6min。
實(shí)施例14[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(100mg，0.18mmol)的甲醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)溶液中加入2M NaOH aq.(2mL)。在室溫?cái)嚢?h后，真空除去溶劑，殘余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到白色固體標(biāo)題化合物(85mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.87(3H，t，J 7Hz)，1.30-1.45(4H，m)，2.28(3H，s)，3.55(2H，t，J 7Hz)，4.78(2H，s)，6.74(1H，d，J 8.5Hz)，7.10(1H，dm，J 8Hz)，7.25(1H，t，J 2Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.51-7.60(3H，m)，7.69(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 522.3[M+H]+，Rt4.5min。
實(shí)施例15[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺酰基)苯氧基]乙酸 在室溫下，向[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?苯氧基]乙酸乙酯(76mg，0.13mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH aq.(1mL，2mmol)。將所得混合物攪拌1h。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷(2×15mL)和2M HCl(10mL)間分配。讓有機(jī)溶液通過(guò)疏水過(guò)濾器，真空除去溶劑獲得白色固體標(biāo)題化合物(75mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.85(3H，t，J 7.5Hz)，1.22-1.45(6H，m)，2.23(3H，s)，3.60(2H，t，J 7Hz)，4.81(2H，s)，6.96(1H，d，J 8.5Hz)，7.14(1H，dm，J 7Hz)，7.23(1H，t，J 2Hz)，7.32(1H，d，J 1.5Hz)，7.40-7.50(2H，m)，7.62-7.68(3H，m)，7.75(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 536.3[M+H]+Rt4.5min。
實(shí)施例16[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸 在室溫下，向[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(156mg，0.28mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH aq.(1mL，2mmol)。將所得混合物攪拌2h。真空除去溶劑，殘余物在EtOAc(2×20mL)和2MHCl(20mL)間分配。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑。SPE純化(5g氨基丙基柱)，填裝粗產(chǎn)物的二氯甲烷溶液，然后用MeOH洗滌，然后用含5％NH3的MeOH洗脫。真空濃縮含5％NH3的MeOH萃取液，殘余物在二氯甲烷(20mL)和2M HCl(2mL)間分配。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑獲得白色固體標(biāo)題化合物(64.4mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.03(2H，m)，0.40(2H，m)，0.70(1H，m)，1.32(2H，q，J 7Hz)，2.23(3H，s)，3.68(2H，t，J 7Hz)，4.82(2H，s)，6.96(1H，d，J 9Hz)，7.14(1H，dm，J 8Hz)，7.24(1H，m)，7.32(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.62-7.68(3H，m)，7.74(2H，d，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 531.9[M-H]-，Rt4.3min。
實(shí)施例17{4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸 {4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(100mg，0.2mmol)的甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(2mL)。在室溫?cái)嚢?h后，真空除去溶劑，殘余物用水(10mL)稀釋?zhuān)?M HCl酸化，然后萃取到二氯甲烷(2×40mL)中。有機(jī)溶液用疏水過(guò)濾器分離，真空除去溶劑得到乳狀固體標(biāo)題化合物(85mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7Hz)，1.42(2H，m)，1.68(2H，m)，2.26(3H，s)，3 74(2H，m)，4.65(2H，s)，4.96(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，7.05-7.15(3H，m)，7.75(2H，d，J 8Hz)，8.15(2H，d，J 8Hz)，8.50(1H，br s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 474.0[M+H]+，Rt4.3min。
實(shí)施例18[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(178mg，0.38mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)溶液中加入NaOH(2M；2mL)，攪拌所得混合物1.5h。蒸發(fā)混合物，用2M HCl酸化，用二氯甲烷(10mL)、EtOAc(10mL)萃取。過(guò)濾水溶液，合并濾出的固體和溶劑萃取液，真空除去溶劑得到白色固體標(biāo)題化合物(161mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.99(3H，t，J 7Hz)，1.38-1.48(2H，m)，1.63-1.75(2H，m)，2.26(3H，s)，3.6-3.8(2H，寬峰s)，4.7(2H，s)，4.91-5.09(2H，寬峰s)，6.81(1H，d，J 8.5Hz)，7.09-7.2(2H，m)，7.50(1H，d，J 6Hz)，7.61(2H，d，J 8.5Hz)，8.24(2H，d，J 8.5Hz)，8.35(1H，d，J 6Hz)。未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 440[M+H]+，Rt4.35min。
實(shí)施例19{4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸 {4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(80mg，0.16mmol)的甲醇(1.5mL)和四氫呋喃(1.5mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(1.5mL)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?h。真空除去溶劑，殘余物用水(10mL)稀釋?zhuān)?M HCl酸化，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑，得到乳狀固體標(biāo)題化合物(72mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.26(3H，s)，3.36(3H，s)，3.70(2H，m)，3.93(2H，m)，4.65(2H，s)，5.04(2H，br s)，6.68(1H，d，J 8Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.74(2H，d，J 8Hz)，8.14(2H，d，J 8Hz)，8.48(1H，J 5Hz)，(未觀測(cè)到CO2H)。
LC/MSm/z 476.3[M+H]+，Rt3.9min。
實(shí)施例20(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例18的方法制備。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ2.21(3H，s)，3.32(3H，s)，3.62(2H，t，J 5.5Hz)，3.83(2H，t，J 5.5Hz)，4.64(2H，s)，4.95(2H，s)，6.70(1H，d，J 8Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.18(1H，d，J 5.5Hz)，7.48(2H，d，J 8.5Hz)，8.10(2H，d，J 8.5Hz)，8.35(1H，d，J 5.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 442[M+H]+，Rt3.89min實(shí)施例21{2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸 用{2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯按照實(shí)施例18的方法制備。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.96(3H，m)，1.7(2H，m)，2.25(3H，s)，3.63(2H，m)，4.68(2H，s)，4.9(2H，s)，6.75(1H，dm，J 8Hz)，7.02-7.24(3H，m)，7.73-7.84(2H，m)，8.21-8.34(2H，m)，8.38-8.47(1H，m)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 460[M+H]+，Rt4.25min實(shí)施例22{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸 {4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(150mg，0.3mmol)的甲醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)溶液中加入2M NaOH(2mL)。在室溫?cái)嚢?h后，真空除去溶劑，殘余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑得到嫩黃色固體標(biāo)題化合物(115mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.96(3H，t，J 7.5Hz)，1.40(2H，m)，1.66(2H，m)，2.26(3H，s)，3.61(2H，t，J 7.5Hz)，4.66(2H，s)，4.73(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，6.99(1H，dm，J 8.5Hz)，7.05(1H，s)，7.70(2H，d，J 8Hz)，7.91(1H，s)，8.09(2H，d，J 8Hz)，8.29(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 473.9[M+H]+，Rt4.4min。
實(shí)施例23[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(39mg，0.087mmol)的甲醇(1mL)和四氫呋喃(1mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(1mL)。在室溫振蕩1h后，蒸發(fā)溶劑，然后殘余物用2M HCl酸化，用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有機(jī)溶液用疏水過(guò)濾器分離，真空除去溶劑得到嫩黃色固體標(biāo)題化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.98(3H，t，J 7Hz)，1.43(2H，m)，1.69(2H，m)，2.24(3H，s)，2.41(3H，s)，3.72(2H，t，J 7.5Hz)，4.66(2H，s)，4.84(2H，s)，6.76(1H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，dm，J 8.5Hz)，7.13(1H，s)，7.34(2H，d，J 8Hz)，7.92(1H，s)，7.98(2H，d，J 8Hz)，8.29(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 420.2[M+H]+，Rt4.2min。
實(shí)施例24{4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸 {4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(160mg，0.32mmol)的甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(2mL)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?h。真空除去溶劑，殘余物用水(10mL)稀釋?zhuān)?M HCl酸化，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，真空除去溶劑，得到嫩黃色固體標(biāo)題化合物(140mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.26(3H，s)，3.34(3H，s)，3.66(2H，t，J 5.5Hz)，3.86(2H，t，J 5.5Hz)，4.67(2H，s)，4.82(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，7.00(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.06(1H，m)，7.72(2H，d，J 8Hz)，7.99(1H，s)，8.07(2H，d，J 8Hz)，8.30(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 476.3[M+H]+，Rt3.8min。
實(shí)施例25(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(方法A) 在氮?dú)夥障拢瑢?4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(90mg，0.2mmol)、4-甲基苯基硼酸(32mg，0.23mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(5mg，4.32mmol)、碳酸鈉(55mg，0.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物于90℃加熱18h。冷卻反應(yīng)混合物，真空除去溶劑。SPE純化(C18，10g)，用各為20mL的5％、10％、30％、50％乙腈/水、乙腈、MeOH洗脫。用SPE(氨基丙基，10g)進(jìn)一步提純，用二氯甲烷(40mL)、三氯甲烷(20mL)、乙醚(20mL)、EtOAc(40mL)、MeOH(20mL)、10％NH3/MeOH(40mL)洗脫得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.67(3H，t，J 7Hz)，1.07(2H，m)，1.25(2H，m)，1.91(3H，s)，2.18(3H，s)，2.33(3H，s)，2.72(2H，m)，3.76(2H，s)，4.09(2H，s)，6.48(1H，d，J 8Hz)，6.79-6.90(4H，m)，7.02(1H，t，J 7.5Hz)，7.12(4H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 432[M+H]+，Rt4.33min。
實(shí)施例25(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(方法B) 將(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(12.7g，27.6mmol)溶于THF(210mL)，加入水(70ml)，然后加入2M aq.NaOH(61mL，122mmol)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?/2h，然后蒸發(fā)得到白色漿狀物。將懸浮液用水(100mL)稀釋?zhuān)?M aqHCl將pH調(diào)節(jié)至7，加入EtOAc(200mL)，分離出水層，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)物用鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(11.1g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ0.79(3H，t，J 7Hz)，1.20(2H，m)，1.36(2H，m)，2.14(3H，s)，2.21(3H，s)，2.34(3H，s)，2.87(2H，m)，3.92(2H，s)，4.64(2H，s)，6.72(1H，d，J 8Hz)，6.87(1H，d，J 7.5Hz)，7.03-7.17(4H，m)，7.22(4H，s)，12.95(1H，s，寬峰)。
實(shí)施例26(4-{[丁基(4’-氟-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和4-氟苯基硼酸按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.73(3H，t，J 7.5Hz)，1.13(2H，m)，1.3(2H，m)，2.01(3H，s)，2.16(3H，s)，2.78(2H，t，J 7.5Hz)，3.84(2H，s)，4.17(2H，s)，6.50(1H，d，J 8Hz)，6.85-7.10(7H，m)，7.18(2H，m)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 436[M+H]+，Rt4.25min。
實(shí)施例27(4-{[丁基(4’-氰基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和4-氰基苯基硼酸按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.75(3H，t，J 7.5Hz)，1.14(2H，m)，1.31(2H，m)，2.03(3H，s)，2.15(3H，s)，2.8(2H，t，J 7Hz)，3.86(2H，s)，4.17(2H，s)6.51(1H，d，J 8.5Hz)6.84-6.89(2H，m)，6.93(1H，s)，7.02(1H，d，J 8Hz)，7.11(1H，t，J 8Hz)，7.33(2H，d，J 8.5Hz)，7.61(2H，d，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 443[M+H]+，Rt4.13min。
實(shí)施例28(4-{[丁基(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和4-甲氧基苯基硼酸按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.71(3H，t，J 7.5Hz)，1.11(2H，m)，1.29(2H，m)，1.99(3H，s)，2.2(3H，s)，2.76(2H，t，J 7.5Hz)，3.78(3H，s)，3.82(2H，s)，4.14(2H，s)，6.49(1H，d，J 8.5Hz)，6.82-6.95(6H，m)，7.05(1H，t，J 7.5Hz)，7.17(2H，d，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 448[M+H]+，Rt4.01min。
實(shí)施例29(4-{[丁基(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和4-氯苯基硼酸按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.71(3H，t，J 7.5Hz)，1.10(2H，m)，1.28(2H，m)，1.96(3H，s)，2.15(3H，s)，2.76(2H，t，J 7Hz)，3.8(2H，s)，4.1(2H，s)，6.47(1H，d，J 8.5Hz)，6.8-6.96(4H，m)，7.05(1H，t，J 7.5Hz)，7.14(2H，d，J 8.5Hz)，7.28(2H，d，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 452[M+H]+，Rt4.48min。
實(shí)施例30(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用4-氯苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，3.01(2H，t，J 6Hz)，3.11(3H，s)，3.25(2H，t，J 6Hz)，3.92(2H，s)，4.18(2H，s)6.53(1H，d，J 8.5Hz)，6.84-6.96(3H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.15(2H，d，J 8.5Hz)，7.29(2H，d，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 454[M+H]+，Rt4.06min。
實(shí)施例31(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-乙基苯氧基)乙酸 用4-甲基苯基硼酸和(4-[[(3-溴-2-甲基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，2.36(3H，s)，3.04(2H，t，J 6Hz)，3.14(3H，s)，3.29(2H，t，J 6Hz)，3.96(2H，s)，4.27(2H，s)，6.60(1H，m)，6,9-7.14(5H，m)，7.16(4H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 434[M+H]+，Rt3.94min。
實(shí)施例32(4-{[(2-甲氧基乙基)(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用4-甲氧基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.04(3H，s)，2.2(3H，s)，3.01(2H，t，J 6Hz)，3.1(3H，s)，3.25(2H，t，J 6Hz)，3.79(3H，s)，3.92(2H，s)，4.19(2H，s)，6.56(1H，d，J 8.5Hz)，6.86-7.09(7H，m)，7.165(2H，J8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 450[M+H]+，Rt3.68min。
實(shí)施例33(2-甲基-4-{[[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸 用4-(三氟甲基)苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.7(3H，t，J 7Hz)，1.34(2H，m)，2.04(3H，s)，2.16(3H，s)，2.76(2H，t，J 7Hz)，3.86(2H，s)，4.2(2H，s)，6.52(1H，d，J 8.5Hz)，6.83-7.1(5H，m)，7.33(2H，d，J 8Hz)，7.57(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 472[M+H]+，Rt4.35min。
實(shí)施例34(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用4-氯苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.71(3H，t，J 7Hz)，1.34(2H，m)，2.04(3H，s)，2.17(3H，s)，2.75(2H，t，J 7Hz)，3.85(2H，s)，4.21(2H，s)，6.5(1H，d，J 8.5Hz)，6.83-7.0(4H，m)，7.07(1H，t，J 8Hz)，7.16(2H，d，J 8.5Hz)，7.29(2H，d，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 438[M+H]+，Rt4.39min。
實(shí)施例35(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用4-甲基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.7(3H，t，J 7Hz)，1.33(2H，m)，2.03(3H，s)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，2.74(2H，t，J 7Hz)，3.85(2H，s)，4.19(2H，s)，6.51(1H，d，J 8.5Hz)，6.85-6.97(4H，m)，7.06(1H，t，J 8Hz)，7.14(4H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 418[M+H]+，Rt4.15min。
實(shí)施例36(4-{[(4’-氟-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用4-氟苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.69(3H，t，J 7Hz)，1.31(2H，m)，2.01(3H，s)，2.16(3H，s)，2.74(2H，J 7Hz)，3.83(2H，s)，4.16(2H，s)，6.49(1H，d，J 8Hz)，6.83-7.09(7H，m)，7.17(2H，m)未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 422[M+H]+，Rt4.08min。
實(shí)施例37(4-{[(4’-氰基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用4-氰基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.8(3H，t，J 7Hz)，1.43(2H，m)，2.22(6H，s)，2.86(2H，t，J 7Hz)，3.99(2H，s)，4.57(2H，s)，6.63(1H，d，J 8Hz)，6.905(1H，d，J 7.5Hz)，7.02-7.22(4H，m)，7.41(2H，d，J 8Hz)，7.68(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 429[M+H]+，Rt4.01min。
實(shí)施例38(4-{[(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用4-甲氧基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照實(shí)施例25的方法制備(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.7(3H，t，J 7Hz)，1.33(2H，m)，2.04(3H，s)，2.22(3H，s)，2.74(2H，t，J 7Hz)，3.79(3H，s)，3.85(2H，s)，4.21(2H，s)，6.52(1H，d，J 8Hz)，6.84-6.98(6H，m)，7.06(1H，t，J 8Hz)，7.18(2H，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 434[M+H]+，Rt3.86min。
實(shí)施例39{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸 {4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(190mg，0.37mmol)的甲醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(4mL)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?h。真空除去溶劑，殘余物用水(20mL)稀釋?zhuān)?M HCl酸化，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機(jī)溶液用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.94(3H，t，J 7.5Hz)，1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，2.17(3H，s)，2.26(3H，s)，3.60(2H，t，J 7.5Hz)，4.63(2H，s)，4.83(2H，s)，6.68(1H，d，J 8Hz)，6.96(1H，d，J 8Hz)，7.02(1H，s)，7.69(2H，d，J 8Hz)，7.75(2H，d，J 8Hz)，8.71(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 488.1[M+H]+，Rt3.6min。
實(shí)施例40[4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(62mg，0.13mmol)的甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(1mL)。在室溫振蕩1h后，除去溶劑。然后殘余物用0.5M HCl aq.(20mL)酸化，然后用EtOAc(2×25mL)萃取。有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(58mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.33(2H，m)，1.69(2H，m)，2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，3.63(2H，t J 7Hz)，3.84(3H，s)，4.66(2H，s)，4.88(2H，s)，6.70(1H，d，J 8Hz)，6.90-7.05(4H，m)，7.58(2H，d，J 8.5Hz)，8.69(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 450.2[M+H]+，Rt2.9min。
實(shí)施例41[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 用[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(58mg，0.126mmol)按照實(shí)施例40的方法制備。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.40(3H，s)，3.64(2H，m)，4.65(2H，s)，4.89(2H，s)，6.71(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，d，J 8Hz)，7.00(1H，s)，7.32(2H，d，J 8Hz)，7.48(2H，d，J 8Hz)，8.70(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/m/z 434.3[M+H]+，Rt3.1min。
實(shí)施例42[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 用[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(98mg，0.203mmol)按照實(shí)施例40的方法制備。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7Hz)，1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，2.18(3H，s)，2.26(3H，s)，3.62(2H，t，J 7.5Hz)，4.64(2H，s)，4.85(2H，s)，6.69(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，d)，7.01(1H，s)，7.45-7.54(4H，m)，8.69(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 454.2[M+H]+，Rt3.5min。
實(shí)施例43[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-2-吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 [4-({丁基[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(78mg，0.17mmol)的甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)溶液中加入2MNaOH(1mL)。在室溫?cái)嚢?h后，真空除去溶劑，殘余物用1M HCl(5mL)酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×25mL)中。干燥有機(jī)溶液，真空除去溶劑得到嫩黃色固體標(biāo)題化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ0.98(3H，t，J 7.5Hz)，1.43(2H，m)，1.70(2H，m)，2.23(3H，s)，3.74(2H，t，J 6Hz)，4.66(2H，s)，4.88(2H，s)，6.77(1H，d，J 8.5Hz)，7.09(1H，dd，J 8.5，1.5Hz)，7.14(1H，s)，7.55(2H，d，J 8.5Hz)，8.06-8.11(3H，m)，8.39(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 440[M+H]+，Rt4.3min。
實(shí)施例44[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸 用[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(81mg，0.17mmol)和實(shí)施例43的合成方法制備得到嫩黃色固體標(biāo)題化合物(77mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ2.19(3H，s)，3.30(3H，s)，3.65(2H，t，J 5Hz)，3.91(2H，t，J 5Hz)，4.63(2H，s)，4.92(2H，s)，6.73(1H，d，J 8.5Hz)，7.07(1H，d，J 8.5Hz)，7.11(1H，s)，7.51(2H，d，J 8.5Hz)，8.03(2H，d，J 8Hz)，8.14(1H，s)，8.36(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 442.1[M+H]+，Rt3.7min。
實(shí)施例45{2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸 用{2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(56mg，0.12mmol)和實(shí)施例43的合成方法制備得到嫩黃色固體標(biāo)題化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ1.01(3H，t，J 7.5Hz)，1.76(2H，m)，2.23(3H，s)，3.72(2H，t，J 8Hz)，4.66(2H，s)，4.90(2H，s)，6.78(1H，d，J 8.5Hz)，7.10(1H，d，J 8.5Hz)，7.15(1H，s)，7.85(2H，d，J 8Hz)，8.15(1H，s)，8.28(2H，d，J 8Hz)，8.46(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 460.1[M+H]+，Rt4.1min 。
實(shí)施例46(2-甲基-4-{[5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基)苯氧基)乙酸 用(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯(159mg，0.32mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(145mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J 7Hz)，1.71(2H，m)，2.15(3H，s)，2.18(3H，s)，3.51(2H，m)，4.69(2H，s)，4.87(2H，s)，6.80(1H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，d，J 8.5Hz)，7.13(1H，s)，7.88(2H，d，J 8Hz)，7.97(2H，d，J 8Hz)，8.77(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 474.2[M+H]+，Rt3.5min。
實(shí)施例47(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸 用(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(116mg，0.25mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(56mg)。
1N NMR(400MHz；DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J 7.5Hz)，1.69(2H，m)，2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.52(2H，t，J 7.5Hz)，4.69(2H，s)，4.87(2H，s)，6.79(1H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，d，J 8.5Hz)，7.12(1H，s)，7.68(4H，m)，8.75(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 440.1[M+H]+，Rt3.3min。
實(shí)施例48(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸 用(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J 7.5Hz)，1.71(2H，m)，2.17(3H，s)，2.18(3H，s)，2.41(3H，s)，3.55(2H，t，J 7.5Hz)，4.69(2H，s)，4.90(2H，s)，6.80(1H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，dd，J 8.5，1.5Hz)，7.13(1H，s)，7.41(2H，d，J 8Hz)，7.55(2H，d，J 8Hz)，8.76(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 420.2[M+H]+，Rt2.9min。
實(shí)施例49(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸 用(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基)(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯(60mg，0.13mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到白色固體標(biāo)題化合物(42mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J 7.5Hz)，1.72(2H，m)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，3.55(2H，t，J 7.5Hz)，3.86(3H，s)，4.69(2H，s)，4.91(2H，s)，6.80(1H，d，J 8Hz)，7.09(1H，dd，J 8，1.5Hz)，7.12-7.19(3H，m)，7.62(2H，d，J 8.5Hz)，8.75(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 436.2[M+H]+，Rt2.8min。
實(shí)施例50{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸 用{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯(50mg，0.10mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到嫩黃色固體標(biāo)題化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.09(3H，t，J 7.5Hz)，1.36(2H，m)，1.60(2H，m)，2.56(2H，q，J 7.5Hz)，3.62(2H，t，J 7.5Hz)，4.65(2H，s)，4.77(2H，s)，6.76(1H，d，J 8Hz)，7.03(1H，dd，J8,2Hz)，7.13(1H，s)，7.85(2H，d，J 8Hz)，8.13(1H，s)，8.26(2H，d，J 8Hz)，8.46(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 488.3[M+H]+，Rt4.4min。
實(shí)施例51{2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸 用{2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(48mg，0.09mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到嫩黃色固體標(biāo)題化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J 7.5Hz)，2.56(2H，q，J 7.5Hz)，3.26(3H，s)，3.60(2H，t，J 5.5Hz)，3.84(2H，t，J 5.5Hz)，4.65(2H，s)，4.80(2H，s)，6.76(1H，d，J 8.5Hz)，7.03(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.13(1H，d，J 2Hz)，7.84(2H，d，J 8.5Hz)，8.16(1H，s)，8.25(2H，d，J 8.5Hz)，8.47(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 490.3[M+H]+，Rt3.9min。
實(shí)施例52[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸 用[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯(46mg，0.10mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.19(3H，t，J 7.5Hz)，1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，2.21(3H，s)，2.40(3H，s)，2.69(2H，q，J 7.5Hz)，3.65(2H，t，J 7.5Hz)，4.66(2H，s)，4.89(2H，s)，6.71(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，d，J 8Hz)，7.03(1H，s)，7.32(2H，d，J 8Hz)，7.46(2H，d，J 8Hz)，8.73(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 448.3[M+H]+，Rt3.2min
實(shí)施例53[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸 用[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(15mg，0.03mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.87(3H，t，J 7Hz)，1.22-1.55(4H，m)，2.26(3H，s)，2.33(3H，s)，3.20(1H，m)，3.74(1H，m)，4.80(2H，s)，6.68(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)，6.79(1H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.46(2H，d，J 8Hz)，7.54(2H，m)，7.69(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 536.3[M+H]+，Rt4.3min實(shí)施例54[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸 用[2-乙基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(65mg，0.12mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到黃色固體標(biāo)題化合物(56mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.06(3H，t，J 7.5Hz)，1.12(3H，t，J7.5Hz)，1,93(2H，m)，2.63(2H，q，J 7.5Hz)，3.05(2H，m)，4.65(2H，s)，4.84(2H，s)，6.63(1H，d，J 8.5Hz)，7.05(1H，d，J 8.5Hz)，7.07(1H，s)，7.29(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.56(2H，d，J 8Hz)，7.68(2H，d，J 8Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 534.2[M-H]-，Rt3.9min實(shí)施例55[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸 用[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯(64mg，0.13mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(61mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.96(3H，t，J 5.5Hz)，1.19(3H，t，J 7.5Hz)，1.36(2H，m)，1.72(2H，m)，2.17(3H，s)，2.69(2H，q，J 7.5Hz)，3.67(2H，t，J 8Hz)，4.67(2H，s)，4.90(2H，s)，6.71(1H，d，J 8.5Hz)，6.93(1H，d，J 8.5Hz)，7.02(1H，s)，7.45-7.55(4H，m)，8.69(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 468.3[M+H]+，Rt3.7min實(shí)施例56{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸 用{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯(82mg，0.15mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(78mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.96(3H，t，J 7.5Hz)，1.20(3H，t，J 7.5Hz)，1.36(2H，m)，1.73(2H，m)，2.18(3H，s)，2.69(2H，四重峰，J 7.5Hz)，3.67(2H，t，J 7Hz)，4.66(2H，s)，4.90(2H，s)，6.70(1H，d，J 8Hz)，6.94(1H，d，J 8Hz)，7.04(1H，s)，7.70(2H，d，J 8Hz)，7.77(2H，d，J 8Hz)，8.72(1H，s)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 502.3[M+H]+，Rt3.9min實(shí)施例57{2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸 用{2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基)氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(52mg，0.10mmol)以及實(shí)施例40的方法制備得到無(wú)色樹(shù)膠狀標(biāo)題化合物(47mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ1.09(3H，br s)，2.58(2H，m)，3.25(3H，s)，3.55(2H，br s)，3.79(2H，br s)，4.65(2H，s)，4.88(2H，s)，6.75(1H，d，J 8.5Hz)，6.95-7.2(2H，m)，7.30(1H，d，J 5Hz)，7.88(2H，J 6.5Hz)，8.31(2H，d，J 6.5Hz)，8.51(1H。d，J 5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 490.3[M+H]+，Rt4.1min實(shí)施例58{2-甲基-4-[(2-丙烯-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸 在氮?dú)夥障?，將N-2-丙烯-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶胺(0.062g，0.223mmol)的無(wú)水DMF(3mL)溶液冷卻至0℃，用NaH(0.012g，0.29mmol)處理。此混合物中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(0.07g，0.245mmol)，讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用甲醇猝滅，真空濃縮。殘余物在鹽水/氯仿間分配，分離有機(jī)萃取液，濃縮。然后將殘余物再用氫化鈉和[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯處理，攪拌70h。按照前面方法逐步處理，SPE純化(二氧化硅，10g)，用9∶1環(huán)己烷∶乙酸乙酯洗脫獲得無(wú)色油狀75％純凈產(chǎn)物(0.098g)。此產(chǎn)物用2M NaOH(5mL)的THF(5mL)溶液處理。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用2M HCl酸化，萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。通過(guò)自動(dòng)制備型HPLC提純得到白色固體標(biāo)題化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ2.25(3H，s)，4.30(2H，d，J 5.5Hz)，4.68(2H，s)，4.82(2H，s)，5.22(1H，s)，5.26(1H，d，J 4.5Hz)，5.90-5.99(1H，m)，6.78(2H，d，J 8.5Hz)，7.10(1H，m)，7.14(1H，br s)，7.20(1H，d，J 7Hz)，7.69(1H，t，J 8.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，8.09(2H，d，J 8.5Hz)，未觀測(cè)到CO2H。
LC/MSm/z 457.2[M+H]+，Rt4.3min。
制備以下中間體和配體，用于下面的結(jié)合及轉(zhuǎn)染分析(i)2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸。
此化合物在以下轉(zhuǎn)染分析中用作PPARδ對(duì)照，按照WO200100603-A1介紹的方法制備(ii)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}-苯氧基]丙酸。
此化合物在以下轉(zhuǎn)染分析中用作PPARα對(duì)照，按照WO200140207-A1介紹的方法制備。
(iii)5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮此化合物在以下轉(zhuǎn)染分析中用作PPARγ對(duì)照，按照J(rèn).Med.Chem.1994，37(23)，3977介紹的方法制備。
結(jié)合分析使用閃爍親近檢測(cè)法(SPA)測(cè)試化合物對(duì)hPPARγ、hPPARα或hPPARδ的結(jié)合能力。PPAR配體結(jié)合域(LBD)在大腸桿菌(E.coil)中以polyHis標(biāo)記的融合蛋白表達(dá)并純化。然后將LBD用生物素標(biāo)記并固定在鏈霉抗生物素改性的閃爍親近珠粒上。然后將珠粒用恒定量的適合放射性配體[對(duì)于PPARγ用3H-BRL 49653，對(duì)于PPARα和PPARδ用標(biāo)記的GW 2433(關(guān)于該配體的結(jié)構(gòu)和合成參見(jiàn)Brown，P.J等，Chem.Biol.，4，909-918(1997))]和不同濃度的受試化合物培養(yǎng)，在平衡后，結(jié)合至珠粒的放射性通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定。對(duì)于各受試化合物，作出配體濃度對(duì)結(jié)合放射性配體的CPM的圖，假定簡(jiǎn)單競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，由數(shù)據(jù)的非線(xiàn)性最小二乘方擬合估計(jì)表觀Ki值。這種檢測(cè)詳見(jiàn)報(bào)道(參見(jiàn)Blanchard，S.G.等，Development of a ScintillationProximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gammaLigand Binding Domain，Anal.Biochem.，257，112-119(1998))。
轉(zhuǎn)染分析用CV-1細(xì)胞瞬時(shí)轉(zhuǎn)染分析檢測(cè)化合物激活PPAR各亞型的能力(反式激活試驗(yàn))，從而篩選化合物的功效。使用預(yù)先建立的嵌合受體體系比較各受體亞型對(duì)相同靶基因的相對(duì)轉(zhuǎn)錄活性以及防止內(nèi)源受體激活使結(jié)果解釋復(fù)雜化。參見(jiàn)例如Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，抗糖尿病的噻唑烷二酮是過(guò)氧物酶體增殖素活化受體γ(PPARγ)的高親合性配體，J.Biol.Chem.，270，12953-6(1995)。小鼠和人體PPARα、PPARγ和PPARδ的配體結(jié)合域各自融合到酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4 DNA結(jié)合域。CV-1細(xì)胞用各PPAR嵌合體的表達(dá)載體以及報(bào)告構(gòu)建物瞬時(shí)轉(zhuǎn)染，所述報(bào)告構(gòu)建物含五個(gè)拷貝GAL4 DNA結(jié)合位點(diǎn)，所述結(jié)合位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)表達(dá)分泌性胎盤(pán)堿性磷酸酯酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶。16小時(shí)后，培養(yǎng)基換成補(bǔ)充10％脫脂胎牛血清和適當(dāng)濃度受試化合物的DME培養(yǎng)基。再經(jīng)24小時(shí)后，制備細(xì)胞提取物并測(cè)定堿性磷酸酯酶和β-半乳糖苷酶活性。用β-半乳糖苷酶活性作為內(nèi)標(biāo)校正堿性磷酸酯酶活性以獲得轉(zhuǎn)染效率(參見(jiàn)例如Kliewer，S.A.等，Cell 83，813-819(1995))。羅格列酮(BRL 49653)在hPPARγ檢測(cè)中用作陽(yáng)性對(duì)照。hPPARα檢測(cè)的陽(yáng)性對(duì)照為2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。PPARδ檢測(cè)的陽(yáng)性對(duì)照為2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[三氟甲基]苯基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]硫基}苯氧基}乙酸。
在10-7M或以下濃度時(shí)，以上所有酸實(shí)施例相對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照均具有至少50％的hPPARδ活化作用。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、可水解酯， 其中R1和R2獨(dú)立為H或C1-3烷基；X為化學(xué)鍵、CH2或O；R3和R4獨(dú)立為H、C1-6烷基、OCH3、CF3、烯丙基或鹵素；X1為CH2、SO2或CO；R5為-C1-6烷基(任選被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代)、-C2-6烯基、-C0-6烷基苯基(其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)CF3、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代)、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基；R6為苯基或含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳基，其中苯基或雜芳基任選被1、2或3個(gè)以下基團(tuán)取代C1-6烷基、鹵素、-OC1-6烷基、-SO2C1-3烷基、苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、CF3、C1-3烷基、OC1-3烷基、乙?；N)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立為H或甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2均為H或者均為甲基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R2均為H。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中X為O。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4獨(dú)立為H或C1-3烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3和R4之一為H，另一個(gè)則為C1-3烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述C1-3烷基在X部分的鄰位。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中X1為CH2。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R5為丁基或甲氧基乙基。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中R6為苯基或選自嘧啶、吡啶、噠嗪、吡嗪的6元雜環(huán)，以上各苯基或雜環(huán)基被苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)CF3、C1-3烷基、鹵素、CN取代)取代而且進(jìn)一步任選被C1-3烷基取代。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述苯基(任選被取代一個(gè)或多個(gè)CF3、C1-3烷基、鹵素、CN取代)在所述氮的間位。
13.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下化合物(1)2-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)芐基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸(2)2-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸(3){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(4)[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(5)[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(6)[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(7)[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(8)[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(9)[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(10)[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(11)[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(12)[4-({丁?；鵞4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(13)[2-甲基-4-({(丙基磺?；?[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(14)[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸(15)[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?苯氧基]乙酸(16)[4-({(2-環(huán)丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸(17){4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(18)[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(19){4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(20)(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(21){2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸(22){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(23)[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(24){4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(25)(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(26)(4-{[丁基(4’-氟-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(27)(4-{[丁基(4’-氰基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(28)(4-{[丁基(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(29)(4-{[丁基(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(30)(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(31)(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(32)(4-{[(2-甲氧基乙基)(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(33)(2-甲基-4-{[[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸(34)(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(35)(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(36)(4-{[(4’-氟-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(37)(4-{[(4’-氰基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(38)(4-{[(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(39){4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(40)[4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(41)[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(42)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(43)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-2-吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(44)[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸(45){2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸(46)(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸(47)(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(48)(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸(49)(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸(50){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸(51){2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸(52)[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸(53)[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}磺?；?-2-甲基苯氧基]乙酸(54)[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(55)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸(56){4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸(57){2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸(58){2-甲基-4-[(2-丙烯-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸。
14.用于治療的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物。
15.一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
16.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療hPPAR疾病或病癥。
17權(quán)利要求16的用途，其中所述hPPAR介導(dǎo)性疾病或病癥為血脂異常、X綜合癥、心力衰竭、高膽固醇血癥、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高血脂癥、肥胖、神經(jīng)性貪食癥以及神經(jīng)性厭食癥。
18.一種治療患者h(yuǎn)PPAR介導(dǎo)性疾病或病癥的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述hPPAR介導(dǎo)性疾病或病癥為血脂異常、X綜合癥、心力衰竭、高膽固醇血癥、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高血脂癥、肥胖、神經(jīng)性貪食癥以及神經(jīng)性厭食癥。
全文摘要
一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、可水解酯，其中R
文檔編號(hào)A61P3/10GK1675168SQ03819322
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
發(fā)明者P·J·貝斯維克, J·D·哈林, S·克利恩托斯, V·K·帕特爾, J·辛普森, M·H·拉姆伯特三世 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司