專利名稱:1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸(i)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域,是1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸(環(huán)酸,I)的制備方法
本發(fā)明將價(jià)廉易得的富馬酸為起始原料在無機(jī)酸溶劑中進(jìn)行親電加成制備內(nèi)消旋-2,3-二氯丁二酸(II),然后在相轉(zhuǎn)移催化劑和無機(jī)堿的存在下,與芐胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行芐胺化轉(zhuǎn)化成順-2,3-二芐胺丁二酸(III),再與環(huán)化試劑在相轉(zhuǎn)移催化劑和氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液的存在下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng),不經(jīng)分離,直接用無機(jī)酸酸化制得環(huán)酸(I),總收率為77.4%,HPLC測(cè)定其含量大于99.5%以上,其合成路線如下 在本發(fā)明的氯化反應(yīng)中,無機(jī)酸可為5%~30%鹽酸、40%~48%氫溴酸、36~50%乙酸之任一種均可獲得良好效果,反應(yīng)溫度可在65~100℃范圍。反應(yīng)中運(yùn)用GC-MS或HPLC跟蹤主富馬酸消失為終點(diǎn),富馬酸轉(zhuǎn)化率達(dá)95-98%。
在本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)中,無機(jī)堿為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉或無水碳酸鋰、無水碳酸銫之任一種均適合作為芐胺化反應(yīng)堿。季銨鹽類(A)有良好相轉(zhuǎn)移催化效果,反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)便,收率高?;衔?II)/芐胺/無機(jī)堿/相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶2.2~6.5∶2~4.5∶0.01~0.1,反應(yīng)即能順利完成。有機(jī)溶劑苯、甲苯和二甲苯等芳香烴類均適合作為芐胺化 式中R1,R2,R3為C1-C12相同烷基或不同烷基,R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl,Br,F(xiàn)。反應(yīng)的溶劑,此類溶劑價(jià)廉易得且容易回收套用。反應(yīng)溫度為25~110℃。
在本發(fā)明的環(huán)化反應(yīng)中環(huán)化試劑為氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)之任一種,此類環(huán)化試劑價(jià)廉易得,方便運(yùn)輸和儲(chǔ)存。季銨鹽類(A)和聚乙二醇類(B)之任一種均可催化環(huán)化反應(yīng)?;衔颕II/環(huán)化試劑/相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶2~10∶0.01~0.1,反應(yīng)即能溫和完成。合適的無機(jī)堿溶液為5~50%的氫氧化鉀溶液或該濃度的氫氧化鈉溶 式中R1,R2,R3為C1-C12相同烷基或不同烷基,R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl,Br,F(xiàn)。液,此類堿溶液來源方便,價(jià)廉易得。反應(yīng)溶液pH8~14。合適的有機(jī)溶劑為苯、甲苯和二甲苯等芳香烴類等溶劑均可作為芐胺化反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)溫度為20~70℃。
本發(fā)明更好的反應(yīng)條件是本發(fā)明的氯化反應(yīng)的無機(jī)酸為20-30%鹽酸。
本發(fā)明的氯化反應(yīng)溫度為90~100℃。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)的無機(jī)堿為無水碳酸鉀,相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨反應(yīng)效果最佳,兩者原料便宜。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)的化合物II∶芐胺∶無水碳酸鉀∶氯化三乙基芐銨的摩爾比為1∶3~5∶2.1~3.2∶0.03~0.05是最好的物料比,反應(yīng)可以順利完成,此反應(yīng)溫度最好控制在100~110℃范圍。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑甲苯更好,其來源方便,容易回收。
本發(fā)明的環(huán)化反應(yīng)更好的反應(yīng)條件如下相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶3~5∶0.05~0.1。
本發(fā)明的無機(jī)堿溶液為35~40%氫氧化鉀溶液,反應(yīng)溶液pH9~11。
有機(jī)溶劑為甲苯。
反應(yīng)溫度35~40℃。
本發(fā)明具有原料易得,反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)便,收率高,成本低和產(chǎn)品純度高,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)例2將富馬酸(116g,1.0mol),40%氫溴酸(350mL)置反應(yīng)瓶中,于65℃,攪拌下迅速通入氯氣至終點(diǎn)(GC-MS跟蹤反應(yīng)II的含量達(dá)到98%以上),2h內(nèi)通畢,繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。反應(yīng)畢,冷卻至5~10℃。析出固體,過濾,水洗,干燥,得白色粉末II(159g,85%),mp216~219℃。
二、順-2,3-二芐胺基丁二酸(III)的制備實(shí)例1將II(18.7g,0.1mol),芐胺(32.1g,0.30mol),氯化三乙基芐銨(0.7g,0.003mol)、無水碳酸鉀(28.9g,0.21mol)和甲苯(200mL)置干燥反應(yīng)瓶中,于45℃,攪拌回流5h。冷卻至室溫,加入水(200mL),析出固體,過濾,干燥,得白色粉末III(29.6g,90%),mp220~224。
實(shí)例2將II(18.7g,0.1mol),芐胺(48.2g,0.45mol),溴化四丁基銨(1.73g,0.009mol)、無水碳酸鈉(54g,0.5mol)和二甲苯(300mL)置干燥反應(yīng)瓶中,攪拌回流15h。冷卻至室溫,加入水(300mL),析出固體,過濾,干燥,得白色粉末III(30g,90%),mp222~225℃。
三、1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸(I)的制備實(shí)例1將III(117g,0.36mol)、40%氫氧化鉀溶液(200mL)和氯化三乙基芐銨(3.5g,0.18mol)置反應(yīng)瓶中,于室溫?cái)嚢?5min后,再加入甲苯(250mL),于40℃,滴加三光氣(320.8g,1.08mol)溶于甲苯(500mL)的溶液,再用40%氫氧化鉀溶液控制反應(yīng)液pH9~11,于2h內(nèi)滴畢,繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。反應(yīng)畢,加入水(400mL)使反應(yīng)生成的氯化鉀溶解,靜置分層,水層用甲苯(100mL×3)提取,堿水層用濃鹽酸調(diào)至pH1~2,析出淡黃色油狀物,分出油狀物。水層再用乙酸乙酯(120mL×3)提取,合并油狀物和乙酸乙酯層,水洗至pH7,減壓回收乙酸乙酯(約400mL),冷卻,析出固體,過濾,干燥,得白色結(jié)晶性粉末I(116.3g,91%),mp173~175℃。IR(KBr)v=3417,2900,1709,1450,1418,1220cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ=4.07,4.78(dd,4H,J=15.36Hz,2×CH2C6H5),4.16(s,2H,C4-H andC5-H),7.22~7.36(m,10H,2×ArH),13.29(br s,2H,2×COOH)ppm.EI-MS(m/z,%)=355(M+,29),309(43),265(49),154(45),136(20),91(100).
實(shí)例2將III(32.9g,0.1mol)、20%氫氧化鈉溶液(100mL)和新潔爾滅(2.7g,0.007mol)置反應(yīng)瓶中,于室溫?cái)嚢?min后,再加入苯(200mL),于70℃,滴加三光氣(178.2g,0.6mol)溶于甲苯(400mL)的溶液,再用20%氫氧化鈉溶液控制反應(yīng)液pH10~12,于1h內(nèi)滴畢,繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5h。反應(yīng)畢,加入水(200mL)使反應(yīng)生成的氯化鈉溶解,靜置分層,水層用甲苯(80mL×3)提取,堿水層用濃鹽酸調(diào)至pH1~2,析出淡黃色油狀物。水層再用乙酸乙酯(100mL×3)提取,合并油狀物和乙酸乙酯層,水洗至pH6~7,減壓回收乙酸乙酯(約200mL),冷卻,析出固體,過濾,干燥,得白色結(jié)晶性粉末II(29.8g,84%),mp171~174℃。IR,1H NMR和MS均與實(shí)施例1一致。
本發(fā)明不限于上述實(shí)例,上述實(shí)例是優(yōu)化的實(shí)例。
權(quán)利要求
1.一種制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法 其特征在于富馬酸與氯氣在無機(jī)酸溶劑中進(jìn)行親電加成制備內(nèi)消旋-2,3-二氯丁二酸II,在相轉(zhuǎn)移催化劑和無機(jī)堿的存在下,化合物II與芐胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行芐胺化成順-2,3-二芐胺丁二酸III,后者與環(huán)化試劑在氫氧化鉀溶液和有機(jī)溶劑中進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化關(guān)環(huán)即得1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I,具體制備條件為(1)由富馬酸制備化合物II時(shí),無機(jī)酸為5~30%鹽酸或20~48%氫溴酸或36~50%乙酸;(2)由富馬酸制備化合物II時(shí)反應(yīng)溫度為65℃~100℃;(3)化合物II制備化合物III時(shí)所用的無機(jī)堿為無水碳酸鉀或無水碳酸鈉或無水碳酸鋰或無水碳酸銫;(4)相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類A 式中R1,R2,R3為C1-C12相同烷基或不同烷基,R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl,Br,F(xiàn);(5)由化合物II制備化合物III時(shí)化合物II∶芐胺∶無機(jī)堿∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶2.2~6.5∶2~4.5∶0.01~0.1(6)化合物II制備化合物III時(shí)所用的有機(jī)溶劑為芳香烴類;(7)化合物II制備化合物III時(shí)反應(yīng)溫度為25~110℃;(8)化合物III制備化合物I時(shí)所用的環(huán)化試劑為氯甲酸三氯甲酯或雙三氯甲基碳酸酯;(9)化合物III制備化合物I時(shí)化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶2~10∶0.01~0.1;(10)化合物III制備化合物I時(shí)所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為 式中R1,R2,R3為C1-C12相同烷基或不同烷基,R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl,Br,F(xiàn);(11)由化合物III制備化合物I時(shí)反應(yīng)溫度20~70℃;(12)化合物III制備化合物I時(shí)所用的無機(jī)堿溶液是5~50%的氫氧化鉀溶液或該濃度氫氧化鈉溶液,反應(yīng)溶液pH8~14;(13)由化合物III制備化合物I時(shí)所用的有機(jī)溶劑為芳香烴類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是由富馬酸制備化合物II時(shí)所用酸是20-30%的鹽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是反應(yīng)溫度為90~100℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物II制備化合物III時(shí)所用的無機(jī)堿為無水碳酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物II制備化合物III時(shí)相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、4、5所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物II制備化合物III時(shí),化合物II∶芐胺∶無水碳酸鉀∶氯化三乙基芐胺的摩爾比為1∶3~5∶2.1~3.2∶0.03~0.05。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物II制備化合物III時(shí),有機(jī)溶劑為甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物II制備化合物III時(shí)的反應(yīng)溫度為100~110℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物III制備化合物I時(shí),化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶3~5∶0.05~0.1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物III制備化合物I時(shí),相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物III制備化合物I時(shí),反應(yīng)溫度35~40℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物III制備化合物I時(shí),無機(jī)堿溶液為35~40%氫氧化鉀溶液,pH9~11。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸I的方法,其特征是化合物III制備化合物I時(shí),有機(jī)溶劑為甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸的制備方法?,F(xiàn)有技術(shù)存在芐胺單耗高、工藝復(fù)雜、成本高等不足。本發(fā)明用氯氣對(duì)富馬酸進(jìn)行親電加成制得內(nèi)消旋-2,3-二氯丁二酸(2)。在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下,內(nèi)消旋-2,3-二氯丁二酸與芐胺在溶劑中進(jìn)行芐胺化合成順-2,3-二芐胺丁二酸(3),后者與固體光氣在氫氧化鉀溶液中進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化關(guān)環(huán)即得1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸??偸章蔬_(dá)74%。本發(fā)明原料易得,反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)便,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C53/15GK1434039SQ0311541
公開日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日
發(fā)明者陳芬兒 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)