本文描述的主題涉及式i的髓磷脂促進化合物、制備所述化合物的方法、它們的藥物組合物、以及它們在髓磷脂相關疾患的治療中的用途。

背景技術：

1、髓磷脂相關疾患是導致受試者的神經細胞(例如，cns神經元，包括其軸突)中髓鞘異常(例如，髓鞘發(fā)育不良、脫髓鞘和髓鞘形成不良)的疾患。在此類疾患中，髓鞘的喪失或退化導致神經細胞傳導減慢或停止。由此產生的髓磷脂相關疾患的特征在于感覺、運動功能、認知或其他生理功能的缺陷。髓磷脂相關疾患包括但不限于多發(fā)性硬化癥(ms)、視神經脊髓炎(nmo)、視神經炎、小兒腦白質營養(yǎng)不良、新生兒白質損傷、年齡相關性癡呆、精神分裂癥、進行性多灶性白質腦病(pml)、腦脊髓炎(epl)、腦橋中央髓鞘溶解癥(cpm)、腎上腺腦白質營養(yǎng)不良、亞歷山大病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(pmd)、白質消融性疾病、沃勒變性、橫貫性脊髓炎、肌萎縮側索硬化癥(als)、亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、放射后損傷、化學療法的神經系統并發(fā)癥、卒中、急性缺血性視神經病變、維生素e缺乏癥、孤立性維生素e缺乏綜合征、bassen-kornzweig綜合征、marchiafava-bignami綜合征、異染性腦白質營養(yǎng)不良、三叉神經痛、急性播散性腦炎、吉蘭-巴雷(guillian-barre)綜合征、夏科-馬里-圖思(charcot-marie-tooth)病、貝爾麻痹和輻射誘導的脫髓鞘。

2、ms是最常見的髓磷脂相關疾患，影響全球數百萬人，并且估計每年導致約18,000人死亡。ms是一種復雜的神經系統疾病，其特征在于中樞神經系統(cns)髓磷脂的劣化。髓磷脂主要由脂質構成(70％脂質，30％蛋白質)，保護軸突并且使跳躍傳導成為可能，該跳躍傳導加速軸突電脈沖。慢性ms中的軸突脫髓鞘可能導致軸突變性和神經元細胞死亡。此外，ms會破壞少突膠質細胞(生成和維持髓磷脂的高度特化的cns細胞)。稱為“髓鞘再生”的修復過程發(fā)生在該疾病的早期階段，但隨著時間的推移，少突膠質細胞無法完全重建和恢復髓鞘。反復攻擊導致髓鞘再生的效率逐漸降低，直至在受損的軸突周圍形成瘢痕樣斑塊。這些瘢痕是癥狀的根源。

3、目前，沒有治愈髓磷脂相關疾患的方法，僅有少量疾病緩解療法可用。因此，需要新的治療方法來治療髓磷脂相關疾患，包括促進髓鞘再生。本文描述的主題解決了這一未得到滿足的需求。

技術實現思路

1、在某些實施例中，本文描述的主題涉及一種式i化合物或其藥用鹽。

2、在某些實施例中，本文描述的主題涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含式i化合物或其藥用鹽、以及藥用賦形劑。

3、在某些實施例中，本文描述的主題涉及治療有此需要的受試者的疾患的方法，其中該疾患為髓磷脂相關疾患，該方法包括向該受試者施用有效量的式i化合物或其藥用鹽；或包含式i化合物或其藥用鹽、以及藥用賦形劑的藥物組合物。

4、在某些實施例中，本文描述的主題涉及式i化合物或其藥用鹽，或包含藥用賦形劑以及式i化合物或其藥用鹽的藥物組合物，其用于治療髓磷脂相關疾患。

5、在某些實施例中，本文描述的主題涉及促進有此需要的受試者的髓鞘形成的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的式i化合物或其藥用鹽；或包含式i化合物或其藥用鹽、以及藥用賦形劑的藥物組合物。

6、在某些實施例中，本文描述的主題涉及式i化合物或其藥用鹽，或包含藥用賦形劑以及式i化合物或其藥用鹽的藥物組合物，用于制造用于治療髓磷脂相關疾患的藥物的用途。

7、在某些實施例中，本文描述的主題涉及制備式i化合物或其藥用鹽的方法。

8、還描述了其他實施例。

技術特征：

1.一種式i化合物：

2.根據權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)b為苯基或包含一個至三個n的5元或6元雜芳基。

3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥用鹽，其中：

4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)b為包含兩個或三個n的5元雜芳基。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中rx選自由以下項組成的組：鹵素、c1-c10烷基、鹵代-c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代-c1-c6烷氧基、5元至7元雜環(huán)基、c3-c7環(huán)烷基和5元至6元雜芳基；

6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中每個ry在存在時獨立地選自由以下項組成的組：鹵素、c1-c6烷基、鹵代-c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代-c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基和c3-c7鹵代環(huán)烷基。

7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中m1與m2的和不大于3。

8.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ia：

9.根據權利要求8所述的化合物或其藥用鹽，其中y1至y5各自獨立地選自由ch、c和n組成的組，其中c經ry或rx取代。

10.根據權利要求8或9所述的化合物或其藥用鹽，其中y1、y2、y3、y4和y5中的一者為n；一者為crx；并且其余者各自獨立地為ch或cry。

11.根據權利要求8或9所述的化合物或其藥用鹽，其中y1、y2、y3、y4和y5中的一者為crx，并且其余者各自獨立地為ch或cry。

12.根據權利要求8至11中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中y3為c-rx。

13.根據權利要求8、9、11或12中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中y1、y2、y4和y5各自為ch，并且y3為c-rx。

14.根據權利要求8至12中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中y1、y2和y5為ch，y4為n，并且y3為c-rx。

15.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ib：

16.根據權利要求15所述的化合物或其藥用鹽，其中e2為c-rx。

17.根據權利要求15或16所述的化合物或其藥用鹽，其中e3為n、n-ry或ch。

18.根據權利要求15至17中任一項所述的化合物，其中n為1。

19.根據權利要求1或15所述的化合物，其中所述化合物具有式ic：

20.根據權利要求1至19中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中rx選自由以下項組成的組：鹵代-c1-c6烷基、c3-c5環(huán)烷基、苯基和6元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、苯基或雜芳基經(rxa)q取代。

21.根據權利要求20所述的化合物或其藥用鹽，其中rx選自由以下項組成的組：三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟乙基。

22.根據權利要求21所述的化合物，其中rx為三氟甲基。

23.根據權利要求20所述的化合物或其藥用鹽，其中rx為環(huán)丙基，并且q為0。

24.根據權利要求19所述的化合物，其中所述化合物具有式id：

25.根據權利要求24所述的化合物或其藥用鹽，其中d1至d5中的一者為n。

26.根據權利要求24或25所述的化合物或其藥用鹽，其中d3或d4為c-rxa。

27.根據權利要求24至26中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中d1為ch，d2為ch，d3為c-rxa，d4為n，并且d5為ch。

28.根據權利要求24至27中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中rxa為鹵代-c1-c6烷基或c1-c6鹵代-烷氧基。

29.根據權利要求28所述的化合物或其藥用鹽，其中rxa為鹵代-c1-c6烷基。

30.根據權利要求28或29所述的化合物或其藥用鹽，其中rxa選自由以下項組成的組：三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟乙基。

31.根據權利要求28至30中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中rxa為三氟甲基。

32.根據權利要求1、6、8、9、10、11、15、17、19或24中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中ry選自由鹵素、c3-c7環(huán)烷基和c1-c6烷基組成的組。

33.根據權利要求32所述的化合物或其藥用鹽，其中ry選自由環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基組成的組。

34.根據權利要求32所述的化合物或其藥用鹽，其中ry選自由以下項組成的組：甲基、乙基、丙基和丁基。

35.根據權利要求32所述的化合物或其藥用鹽，其中ry為正丙基。

36.根據權利要求34所述的化合物或其藥用鹽，其中ry為異丙基。

37.根據前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中p為0。

38.根據前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)a選自由以下項組成的組：

39.根據前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中m1和m2中的一者為1并且另一者為2。

40.根據權利要求1至38中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中m1和m2各自為1。

41.根據權利要求1至38中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中m1和m2中的一者為3并且另一者為1。

42.根據權利要求1至38中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中m1和m2各自為2。

43.根據權利要求1至38中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中m1為1并且m2為0。

44.根據權利要求39至43中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中j1和j2中的一者為1并且另一者為2。

45.根據權利要求39至43中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中j1和j2中的一者為3并且另一者為1。

46.根據權利要求39至43中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中j1和j2各自為1。

47.根據權利要求39至43中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中j1和j2各自為2。

48.根據權利要求1至38中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中：

49.根據權利要求19所述的化合物，其中所述化合物具有式ic

50.根據權利要求49所述的化合物或其藥用鹽，

51.根據權利要求49或50所述的化合物或其藥用鹽，

52.根據權利要求51所述的化合物或其藥用鹽，

53.根據權利要求49至52中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中rx選自由以下項組成的組：鹵代-c1-c6烷基、苯基、6元雜芳基和環(huán)丙基，其中所述苯基、6元雜芳基或環(huán)丙基經(rxa)q取代。

54.根據權利要求53所述的化合物或其藥用鹽，

55.根據權利要求53所述的化合物或其藥用鹽，

56.根據權利要求53所述的化合物或其藥用鹽，

57.根據權利要求56所述的化合物或其藥用鹽，

58.根據權利要求57所述的化合物或其藥用鹽，

59.根據權利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式ia，或其藥用鹽，其中

60.根據權利要求59所述的化合物或其藥用鹽，其中y1、y2、y3、y4和y5中的一者為n。

61.根據權利要求59或60所述的化合物或其藥用鹽，其中rx為三氟甲基。

62.根據權利要求1、8、15、19、24、49或59中任一項所述的化合物，其中環(huán)a為：

63.根據權利要求1、8、15、19、24、49或59中任一項所述的化合物，其中環(huán)a為：

64.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自表1，或其藥用鹽。

65.一種藥物組合物，其包含：根據權利要求1至64中任一項所述的化合物或其藥用鹽；以及藥用賦形劑。

66.一種治療有此需要的受試者的疾患的方法，所述方法包括向所述有此需要的受試者施用治療有效量的根據權利要求1至64中任一項所述的化合物或其藥用鹽、或根據權利要求65所述的藥物組合物。

67.根據權利要求1至64中任一項所述的化合物或其藥用鹽、或根據權利要求65所述的藥物組合物，其用于治療有此需要的受試者的疾患。

68.根據權利要求1至64中任一項所述的化合物或其藥用鹽、或根據權利要求65所述的藥物組合物在制造用于治療有此需要的受試者的疾患的藥物中的用途。

69.一種促進有此需要的受試者的髓鞘形成的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的根據權利要求1至64中任一項所述的化合物或其藥用鹽、或根據權利要求65所述的藥物組合物。

70.根據權利要求1至64中任一項所述的化合物或其藥用鹽、或根據權利要求65所述的藥物組合物，其用于促進有此需要的受試者的髓鞘形成。

71.根據權利要求1至64中任一項所述的化合物或其藥用鹽、或根據權利要求65所述的藥物組合物在制造用于促進有此需要的受試者的髓鞘形成的藥物中的用途。

72.根據權利要求66或69所述的方法，其中所述受試者患有髓磷脂相關疾患。

73.根據權利要求67或70所述使用的化合物，其中所述受試者患有髓磷脂相關疾患。

74.根據權利要求68或71所述的化合物的用途，其中所述受試者患有髓磷脂相關疾患。

75.根據權利要求72所述的方法、根據權利要求73所述使用的化合物或根據權利要求74所述的化合物的用途，其中所述髓磷脂相關疾患為多發(fā)性硬化癥(ms)、視神經脊髓炎(nmo)、視神經炎、小兒腦白質營養(yǎng)不良、新生兒白質損傷、年齡相關性癡呆、精神分裂癥、進行性多灶性白質腦病(pml)、腦脊髓炎(epl)、腦橋中央髓鞘溶解癥(cpm)、腎上腺腦白質營養(yǎng)不良、亞歷山大病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(pmd)、白質消融性疾病、沃勒變性、橫貫性脊髓炎、肌萎縮側索硬化癥(als)、亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、放射后損傷、化學療法的神經系統并發(fā)癥、卒中、急性缺血性視神經病變、維生素e缺乏癥、孤立性維生素e缺乏綜合征、bassen-kornzweig綜合征、marchiafava-bignami綜合征、異染性腦白質營養(yǎng)不良、三叉神經痛、急性播散性腦炎、吉蘭-巴雷綜合征、夏科-馬里-圖思病、貝爾麻痹或輻射誘導的脫髓鞘。

技術總結
本文描述的主題涉及式I的髓磷脂促進化合物、及其藥用鹽、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及施用所述化合物以治療疾患諸如髓磷脂相關疾患的方法。

技術研發(fā)人員：M-G·布勞恩,G·卡斯塔內多,W·威尼爾,M·沃爾格拉夫,詹姆斯·蓋伊·布賴滕布徹,布拉德·朗
受保護的技術使用者：基因泰克公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/9/26