本發(fā)明涉及取代酪氨酸及其類似物的合成方法，特別涉及到一種o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、o-（2-氨基乙基）-酪氨酸作為o-取代酪氨酸中重要的一類廣泛應(yīng)用于多肽藥物的合成和篩選，如2007年阿斯利康研發(fā)的用于治療固體腫瘤的a5b1拮抗劑（wo2007/141473）和上海藥物所用于治療ii型糖尿病的酪氨酸類化合物（ep1591440）。親核取代法（cn110015978a）和光延法（j.?med.?chem.,?2015,?58(6),?pp?2855-2861)是兩種報(bào)道過的關(guān)于o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸的合成方法，但由于各種局限性（如需要?dú)浠侄吻意Z碳價(jià)格高或需要柱層析純化），兩種方法都不適于放大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法，主要解決目前合成方法存在的放大生產(chǎn)成本高及生產(chǎn)條件苛刻的技術(shù)問題。

2、本發(fā)明技術(shù)方案如下：一種o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法，包括以下步驟：

3、(1)?l-酪氨酸甲酯和n-boc乙醇胺溶于反應(yīng)溶劑，加入三苯基磷和偶氮二羧酸二異丙酯反應(yīng)，所得粗品調(diào)酸除去大部分三苯氧磷和偶氮二羧酸二異丙酯副產(chǎn)物，得到化合物1，直接用于下步反應(yīng)；

4、(2)?化合物1溶于四氫呋喃和水，加入氫氧化鋰室溫反應(yīng)，得到化合物2，直接用于下步反應(yīng)；

5、(3)?化合物2溶于四氫呋喃和水，經(jīng)6n?hcl調(diào)ph=6-7，加入碳酸氫鈉和r-osu或r-cl反應(yīng)，處理所得粗品經(jīng)石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打漿過濾得目標(biāo)產(chǎn)物。所述r為fmoc、cbz或alloc中的一種。

6、本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：

7、

8、上述反應(yīng)中，l-酪氨酸甲酯和n-boc-乙醇胺溶于反應(yīng)溶劑，在冰水浴下慢慢加入三苯基磷和偶氮二羧酸二異丙酯，然后升至室溫反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃-30℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度25℃。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的一種，優(yōu)選反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。反應(yīng)時(shí)間16-32小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間20小時(shí)。步驟2和3為常規(guī)反應(yīng)，簡(jiǎn)單易操作。

9、本發(fā)明的有益效果是：第一步反應(yīng)可以在氨基裸露的情況下溫和進(jìn)行，氨基不需要做任何保護(hù)。所用試劑便宜，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單易操作。三苯基膦和diad的用量減少，同時(shí)石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打漿過濾采的后處理手段，避免了柱層析提純，適用于放大生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法，其特征是，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法，其特征是：所述步驟（1），反應(yīng)溫度為0-30℃，反應(yīng)16-32小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法，其特征是：反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)20小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法，其特征是：所述步驟（1），反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法，其特征是：所述步驟（1），反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種O?[2?[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]?N?[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法。主要解決目前合成方法存在的放大生產(chǎn)成本高和安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高的技術(shù)問題。本發(fā)明合成步驟：L?酪氨酸甲酯和N?Boc?乙醇胺溶于反應(yīng)溶劑，加入三苯基磷和偶氮二羧酸二異丙酯反應(yīng)，所得粗品調(diào)酸除去大部分三苯氧磷和偶氮二羧酸二異丙酯副產(chǎn)物，得到化合物1；化合物1溶于四氫呋喃和水，加入氫氧化鋰室溫反應(yīng)，得到化合物2；化合物2溶于四氫呋喃和水，經(jīng)HCl調(diào)pH=6?7,加入碳酸氫鈉和R?OSu或R?Cl反應(yīng)，所述R為Fmoc、Cbz或Alloc中的一種；處理所得粗品經(jīng)石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打漿過濾得目標(biāo)產(chǎn)物。

技術(shù)研發(fā)人員：徐紅巖,劉紅彥
受保護(hù)的技術(shù)使用者：康化（上海）新藥研發(fā)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/26