本發(fā)明涉及作為rad51抑制劑的的抑制劑式(i)所示的新型雙環(huán)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，多晶型物，互變異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及(i)所示的新型雙環(huán)化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物及其在癌癥治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、rad51基因編碼rad51重組酶，這是一種通過同源重組解決dna雙鏈斷裂所必需的蛋白質(zhì)。與rad51相關(guān)的疾病包括范可尼貧血、補(bǔ)體r型和鏡像運(yùn)動(dòng)2。其相關(guān)途徑包括d-環(huán)路結(jié)構(gòu)的減數(shù)和分裂。與該基因相關(guān)的基因本體論(go)注釋包括相同的蛋白質(zhì)結(jié)合和蛋白質(zhì)c末端結(jié)合。這個(gè)基因的一個(gè)重要的旁系同源基因是dmc1。

2、rad51家族成員與細(xì)菌reca和釀酒酵母rad51高度相似，并且參與dna的同源重組和修復(fù)是已知。該蛋白可以與ssdna結(jié)合蛋白rpa和ra?d52相互作用，并且被認(rèn)為在dna的同源配對(duì)和鏈轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。該蛋白還被發(fā)現(xiàn)與brca1和brca2相互作用，這對(duì)于細(xì)胞對(duì)dna損傷的反應(yīng)可能很重要。研究表明，brca2可以調(diào)節(jié)這種蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)定位和dna結(jié)合能力。brca2失活期間rad51功能嚴(yán)重受損，可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和腫瘤發(fā)生。

3、在人體內(nèi)，rad51是一種339個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，在雙鏈斷裂修復(fù)過程中的dna同源重組中發(fā)揮著重要作用。在此過程中，發(fā)生atp依賴性的dna鏈交換，其中模板鏈侵入同源dna分子的堿基配對(duì)鏈。rad51參與該過程的同源性搜索和鏈配對(duì)階段。

4、與dna代謝中涉及的其他蛋白質(zhì)不同，reca/rad51家族在dna上形成螺旋核蛋白絲。[structure.14(6):983-92]這種蛋白質(zhì)可與ssdna結(jié)合蛋白rpa，brca2和palb2相互作用[nature?structural&molecular?biology.17(10):1247-54.]和rad52。

5、rad51蛋白在同源重組修復(fù)中發(fā)揮核心作用。rad51催化斷裂序列與其未受損同源物之間的鏈轉(zhuǎn)移，從而以無差錯(cuò)的方式重新合成受損區(qū)域。這對(duì)于防止dna復(fù)制和修復(fù)過程中的自發(fā)突變至關(guān)重要。

6、大量研究報(bào)告表明，rad51在不同癌癥中過度表達(dá)。在許多此類研究中，rad51的表達(dá)升高與患者存活率下降相關(guān)。

7、加州大學(xué)董事會(huì)wo2016/140971al公開了具有下式的化合物：

8、

9、作為rad51抑制劑。

10、意大利理工學(xué)院wo2021/116999a1公開式(la)化合物:

11、

12、j.med.chem.2020,63,2588-2619公開了作為rad5抑制劑的式化合物。

13、

14、盡管已有多種不同機(jī)制的藥物獲得批準(zhǔn)，但癌癥治療仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。鑒于此，對(duì)能夠更有效地治療此類疾病的新藥的需求尚未得到滿足。我們?cè)诖嗣枋隽俗鳛閞ad51抑制劑的新型雙環(huán)化合物。

15、發(fā)明目的

16、本發(fā)明目的是提供作為rad51抑制劑的式(i)所示的新型雙環(huán)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，多晶型物，互變異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。

17、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備式(i)新型的雙環(huán)化合物和含有這些化合物的藥物組合物的方法。

18、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療癌癥的式(i)所示的新型雙環(huán)化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了式(i)所示的新型雙環(huán)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，多晶型物，互變異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，

2、

3、環(huán)a選自6-10元芳基，5-10元雜芳基，6-10元環(huán)系統(tǒng)和3-10元雜環(huán)基；

4、環(huán)b選自6-10元芳基，5-10元雜芳基和3-10元雜環(huán)基；

5、環(huán)c選自6-10元芳基，5-10元雜芳基和3-10元雜環(huán)基；

6、其中a或b或c中的任一個(gè)可選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

7、r1和r2存在或不存在，并且當(dāng)存在時(shí)選自由以下組組成的基團(tuán)氫，鹵素，烷基，烷氧基，-c(o)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基；其中任一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

8、r3選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羥烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基；

9、r4選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，-c(o)r4a，其中任一基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

10、r4a選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基；其中任何基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

11、r5和r6相同或不同，并且各自獨(dú)立地選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環(huán)烷基；其中任一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

12、r7選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，和

13、“n”為0至2。

14、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(i)所示的新型雙環(huán)化合物的制備方法。

15、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含式(i)所示的新型雙環(huán)化合物的藥物組合物及其制備方法。

16、在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(i)所示的新型雙環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，鹽和區(qū)域異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物作為藥物的用途，通過抑制rad51作為藥物在治療疾病如癌癥中的用途。

17、本發(fā)明的詳細(xì)說明

18、根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，具體提供了式(i)所示的化合物，其中環(huán)a連同所連接的環(huán)具體由下式表示

19、

20、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(ia)所示的新化合物

21、

22、或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的區(qū)域異構(gòu)體；其中，

23、“x”選自o，s或n；

24、“y”和“z”獨(dú)立地選自n，cr’，其中r’選自氫，鹵素，烷基；

25、環(huán)c選自6-10元芳基，5-10元雜芳基和3-10元雜環(huán)基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

26、r3選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羥烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基；

27、r4選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，-c(o)r4a，其中任一基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

28、r4a選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基；其中任何基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

29、r5和r6相同或不同，各自獨(dú)立地選自由以下組組成的基團(tuán)氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環(huán)基；其中任一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

30、r7選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，和

31、“n”為0至2。

32、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(ib)所示的新化合物

33、

34、或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的區(qū)域異構(gòu)體；其中，

35、環(huán)c選自6-10元芳基，5-10元雜芳基和3-10元雜環(huán)基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

36、r1和r2存在或不存在，并且當(dāng)存在時(shí)選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，烷基，烷氧基，-c(o)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基；其中任一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

37、r3選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羥烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基；

38、r4選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，-c(o)r4a，其中任一基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

39、r4a選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基；其中任何基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

40、r5和r6相同或不同，各自獨(dú)立地選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環(huán)基；其中任一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

41、r7選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，和

42、“n”為0至2。

43、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(ic)所示的新化合物

44、

45、或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的區(qū)域異構(gòu)體；其中，

46、環(huán)c選自6-10元芳基，5-10元雜芳基和3-10元雜環(huán)基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

47、“a”，“b”，“c”和“d”獨(dú)立地選自o，s，n，c(r’)2或任意兩個(gè)a和b或c和d代表cr’形成雙鍵，其中r’不存在或當(dāng)存在時(shí)選自氫，鹵素，烷基；

48、r3選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羥烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基；

49、r4選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，-c(o)-r4a，其中任一基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

50、r4a選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基；其中任何基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

51、r5和r6相同或不同，并且各自獨(dú)立地選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環(huán)烷基；其中任一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

52、r7選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，和

53、“n”為0至2。

54、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(id)所示的新化合物

55、

56、或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的區(qū)域異構(gòu)體；其中，

57、環(huán)c選自6-10元芳基，5-10元雜芳基和3-10元雜環(huán)基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

58、r1和r2存在或不存在，并且當(dāng)存在時(shí)選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，烷基，烷氧基，-c(o)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，其中任一基團(tuán)任選被一個(gè)取代或多個(gè)相同或不同的取代基；

59、r3選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基；

60、r4選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，-c(o)-r4a，其中任一基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

61、r4a選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基；其中任何基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

62、r5和r6相同或不同，并且各自獨(dú)立地選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環(huán)烷基；其中任一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；

63、r7選自由以下組組成的基團(tuán)：氫，烷基，和

64、“n”為0至2。

65、根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，具體提供了式(i)所示的化合物，其中環(huán)c具體表示為

66、

67、在不限制本發(fā)明范圍的前提下，為了理解本發(fā)明的詳細(xì)描述，提供以下定義。

68、本文使用的術(shù)語“烷基”是指但不限于可以是直鏈或支鏈的烴鏈，含有指定數(shù)量的碳原子，例如，c1-c12烷基可以具有1至12個(gè)(包含)碳原子。c1-c12烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基和異己基。烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)取代。

69、本文所用的術(shù)語“烯基”是指但不限于含有雙鍵的直鏈，支鏈不飽和c1-c6烴基，但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基。烯基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)取代。

70、本文所用的術(shù)語“炔基”是指但不限于含有三鍵的直鏈，支鏈不飽和c1-c6烴基，但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基。炔基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)取代。

71、本文使用的術(shù)語“氨基”是指但不限于-n-基團(tuán)，所述基團(tuán)的氮原子連接至氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或任何合適的基團(tuán)。氨基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)取代。

72、本文所用的術(shù)語“芳基”是指但不限于任選取代的約6至14個(gè)碳原子的單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)芳族碳環(huán)系統(tǒng)。c6-c14芳基的例子包括但不限于苯基，萘基，聯(lián)苯基，蒽基，四氫萘基，芴基，茚基，聯(lián)苯基和苊基。芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)取代。

73、術(shù)語“鹵素”或“鹵代”包括氟，氯，溴或碘。

74、“羥基”是指-oh基團(tuán)。

75、本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指但不限于非芳香族，飽和或部分飽和，單環(huán)或多環(huán)3至10元環(huán)系統(tǒng)。示例環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)取代。

76、本文所用術(shù)語"雜環(huán)"是指且不限于非芳香族，飽和或部分飽和，單環(huán)或多環(huán)的，由3至10元環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)具有至少一個(gè)雜原子或雜基團(tuán)，這些雜原子或雜基團(tuán)選自o，n，s，s(o)，s(o)2，nh和c(o)。示例雜環(huán)烷基包括四氫呋喃基，四氫吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1,3-二氧戊環(huán)基，1,4-二氧雜環(huán)基，氮雜環(huán)丁烷，氧雜環(huán)丁烷，硫雜環(huán)丁烷等。雜環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)取代。

77、本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指但不限于含有至少一個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的不飽和單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。c5-c10雜芳基的例子包括呋喃，噻吩，吲哚，氮雜吲哚，噁唑，噻唑，噻二唑，異噁唑，異噻唑，咪唑，n-甲基咪唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吡咯，n-甲基吡咯，吡唑、n-甲基吡唑，1,3,4-惡二唑，1,2,4-三唑，1-甲基-1,2,4-三唑，1h-四唑，1-甲基四唑，苯并惡唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并異惡唑，苯并咪唑，n-甲基苯并咪唑，氮苯并咪唑，吲唑，喹唑啉，喹啉和異喹啉。雙環(huán)雜芳基包括苯基，吡啶，嘧啶或吡啶環(huán)融合成5元或6元單環(huán)雜環(huán)，環(huán)上有一個(gè)或兩個(gè)氮原子，一個(gè)氮原子在環(huán)上有一個(gè)氧或一個(gè)硫原子，或一個(gè)o或s環(huán)原子。雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)取代。

78、本文所用的“任選取代的或取代的”是指任選取代基團(tuán)的至少一個(gè)氫原子已被所示例但不限于鹵素，硝基，氰基，羥基，羥烷基，氨基，氧代(＝o)，硫代基(＝s)，-n(c1-c3烷基)(c1-c6烷基)，-n(c1-c3烷基)c(o)(c1-c6烷基)，-nhc(o)(c1-c6烷基)，-nhc(o)(環(huán)烷基)，-nhc(o)(芳基)，-nhc(o)(雜環(huán)基)，-nhc(o)(雜芳基)，-nhc(o)h，-c(o)nh2，-c(o)nh(c1-c6烷基)，-c(o)nh(環(huán)烷基)，-c(o)nh(雜環(huán)基)，-c(o)nh(雜芳基)，-c(o)n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)，-s(o)nh(c1-c6烷基)，-s(o)2nh(c1-c6烷基)，-s(o)nh(環(huán)烷基)，-s(o)2nh(環(huán)烷基))，羧基，-c(o)o(c1-c6烷基)，-c(o)(c1-c6烷基)，＝n-oh，取代或未取代的烷基，取代或未取代的鹵代烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的鹵代烷氧基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烯基烷基，取代或未取代的環(huán)烯基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜環(huán)基。

79、在不脫離式(i)化合物和由式(i)產(chǎn)生的特定化合物定義范圍的前提下，本發(fā)明的特定化合物概述如下，包括式(i)化合物的全部范圍。

80、1.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

81、2.6-氯-3-(1-(環(huán)丙烷羰基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

82、3.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(四氫-2h-吡喃-4-羰基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

83、4.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-羰基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

84、5.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

85、6.6-氯-4-甲基-3-(5-(1-甲基-1h-吲哚-6-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

86、7.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

87、8.n-(4-(3-(6-氯-4-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-5-基)苯基)丙酰胺

88、9.3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-1,5-萘啶-2(1h)-酮

89、10.4-甲基-3-(5-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

90、11.3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

91、12.4-甲基-3-(5-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

92、13.3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-1,8-萘啶-2(1h)-酮

93、14.6-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮

94、15.6-溴-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

95、16.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-1,5-萘啶-2(1h)-酮

96、17.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

97、18.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,4-二甲基喹啉-2(1h)-酮

98、19.4-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)異喹啉-3(2h)-酮

99、20.5-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩基-[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

100、21.5-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

101、22.5-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

102、23.6-氯-4-環(huán)丙基-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

103、24.6-氯-4-甲基-3-(5-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

104、25.5-(5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

105、26.4-甲基-5-(5-(6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

106、27.5-(5-(4-氟苯基)-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

107、28.5-(5-(4-氯苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

108、29.5-(5-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

109、30.5-(5-(2-甲氧基噻唑-5-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

110、31.5-(5-(5-溴噻吩-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

111、32.4-甲基-5-(5-苯基-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

112、33.4-甲基-5-(1-丙?；?5-(噻吩-3-基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

113、34.5-(5-(4-溴噻吩-2-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

114、35.4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

115、36.4-甲基-5-(1-丙?；?5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

116、37.4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

117、38.4-甲基-5-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

118、39.5-(5-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

119、40.3-氯-5-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

120、41.5-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

121、42.4-甲基-5-(1-丙?；?5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

122、43.5-(5-(4-(二氟甲基)苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

123、44.5-(5-(4-乙基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

124、45.4-甲基-5-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

125、46.4-甲基-5-(1-丙?；?5-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

126、47.5-(5-(4-環(huán)丙基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

127、48.4-甲基-5-(5-(2-甲基噻唑-4-基)-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

128、49.5-(5-(4-異丙基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

129、50.5-(5-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

130、51.4-甲基-5-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

131、52.5-(5-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

132、53.5-(5-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

133、54.5-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

134、55.5-(5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

135、56.5-(5-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

136、57.4-甲基-5-(5-(2-甲基噻唑-5-基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

137、58.5-(5-環(huán)己基-1-丙酰基-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

138、59.6-氯-4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

139、60.4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

140、61.6-氯-4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,5-萘啶-2(1h)-酮

141、62.5-(1-乙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-7,7a-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

142、63.5-(1-異丁?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-7,7a-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

143、64.4-甲基-5-(5-(對(duì)甲苯基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-7,7a-二氫噻吩[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

144、65.5-(5-(2-氯-4-甲基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

145、66.5-(5-(2-氟-4-甲基苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

146、67.6-氯-4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

147、68.5-(5-(4-(氟甲基)苯基)-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

148、69.4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,5-萘啶-2(1h)-酮

149、70.2,4-二甲基-5-(1-丙酰基-5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

150、71.5-(5-芐基-1-丙?；?4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

151、72.2-氯-4-甲基-5-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

152、73.4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

153、74.4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2(1h)-酮

154、75.4,7-二甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

155、76.4,5-二甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

156、77.4-甲基-7-嗎啉基-3-(1-丙酰基-5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

157、78.4,8-二甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2(1h)-酮

158、79.6-氯-4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2(1h)-酮

159、80.7-氯-4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

160、81.4,6-二甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2(1h)-酮

161、82.4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

162、83.7-氟-4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

163、84.4,7-二甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

164、85.4-甲基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2(1h)-酮

165、86.4-甲基-7-嗎啉基-3-(1-丙?；?5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

166、87.7-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

167、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的區(qū)域異構(gòu)體。

168、本發(fā)明的少數(shù)化合物被分離成純對(duì)映體，如下表所示：

169、表1：

170、

171、

172、

173、

174、

175、

176、

177、本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案包括式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽和區(qū)域異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物作為藥物的用途。

178、除非特別指明，化合物(i)所示的通式應(yīng)包括同分異構(gòu)體和所有立體、光學(xué)和幾何異構(gòu)體(如對(duì)映體、非對(duì)映體、e/z異構(gòu)體等)及其外消旋體，以及不同比例的對(duì)映體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物或上述任何形式的混合物，若存在此類異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的制備以及鹽，包括其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物，例如水合物，包括游離化合物的溶液和水合物或化合物鹽的溶劑合物和水合物。

179、通常，基本上純的立體異構(gòu)體可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成原理獲得，例如，通過分離相應(yīng)的混合物，通過使用立體化學(xué)純的原料和/或通過立體選擇性合成。本領(lǐng)域已知如何制備光學(xué)活性形式，例如通過外消旋形式的拆分或通過合成，例如通過合成。從光學(xué)活性起始材料開始和/或通過使用手性試劑。

180、本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含至少一種式(i)所示化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、互變異構(gòu)體和區(qū)域異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物、任選的另外的第二活性成分和賦形劑。

181、術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"或"藥學(xué)上可接受的衍生物"是指一種活性成分，它包括以其鹽類形式存在的式(i)所示化合物，特別是與活性成分的游離形式或活性成分之前使用的任何其它鹽類形式相比，這種鹽類形式使活性成分具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性?；钚猿煞值乃帉W(xué)上可接受的鹽形式還可以使該活性成分首次具有以前不具備的所需的藥代動(dòng)力學(xué)特性，甚至可以對(duì)該活性成分在體內(nèi)的藥效學(xué)產(chǎn)生積極影響。

182、術(shù)語“區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)”或“區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)”是指位置異構(gòu)體，其是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的一類，其中位置或取代基在母體結(jié)構(gòu)上改變位置。在不脫離式(i)所示化合物范圍的情況下，本文中的術(shù)語區(qū)域異構(gòu)體固有地包括所有的區(qū)域異構(gòu)體，或者是純的區(qū)域異構(gòu)體，或者是其兩種或多種區(qū)域異構(gòu)體的混合物。由于本發(fā)明化合物的區(qū)域異構(gòu)體的藥物活性可能不同，因此可能需要使用區(qū)域異構(gòu)體。在這些情況下，區(qū)域異構(gòu)體可以在任何可能的階段通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法作為中間產(chǎn)物或作為最終產(chǎn)物分離，或者甚至直接用于合成。

183、術(shù)語“互變異構(gòu)體(tautomer)”或“互變異構(gòu)體(tautomers)”是指本發(fā)明式(i)所示的化合物，其中任何氫原子被具有雙鍵的碳上的羥基取代。本發(fā)明包括所有可能的互變異構(gòu)形式。

184、藥物制劑可通過任何所需的合適方法給藥，例如口服(包括口腔或舌下含服)，直腸給藥，鼻腔給藥，局部給藥(包括口腔，舌下含服或透皮)，陰道給藥或腸外給藥(包括皮下注射，肌肉注射，靜脈注射或皮內(nèi)注射)。此類制劑可以使用制藥領(lǐng)域已知的所有方法通過例如將活性成分與賦形劑或佐劑組合來制備。

185、適用于口服的藥物制劑可以作為單獨(dú)的單位給藥，例如膠囊或片劑；粉末或顆粒；水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；可食用的泡沫或泡沫食品；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。

186、例如，在口服片劑或膠囊劑的情況下，活性成分可以與口服的，無毒的，藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑結(jié)合，例如乙醇，甘油，水等。通過將化合物粉碎至合適的細(xì)粒度并將其與以類似方式粉碎的藥物賦形劑混合來制備粉末，例如，可食用碳水化合物，例如，例如，淀粉或甘露醇。香料，防腐劑，分散劑和染料也可能同樣存在。

187、通過制備如上所述的粉末混合物并用其填充成形明膠殼來制備膠囊。在填充操作之前，可以向粉末混合物中加入固體形式的助流劑和潤滑劑，例如高分散硅酸，滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或聚乙二醇。同樣可以添加崩解劑或增溶劑，例如瓊脂，碳酸鈣或碳酸鈉，以提高服用膠囊后藥物的利用度。

188、此外，如果需要或有必要，還可以在混合物中加入適當(dāng)?shù)恼澈蟿瑵櫥瑒┖捅澜鈩┮约叭玖?。合適的粘合劑包括淀粉，明膠，天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的甜味劑，天然和合成橡膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉或海藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等。片劑是通過例如制備粉末混合物，制?；蚋蓧夯旌衔?，加入潤滑劑和崩解劑并壓制整個(gè)混合物得到片劑來配制的。粉末混合物的制備方法是通過將以適當(dāng)方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或堿混合來制備的，并可選擇與粘合劑混合，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠或聚乙烯吡咯烷酮，延緩溶解劑，例如，石蠟，吸收促進(jìn)劑，例如季鹽和/或吸收劑，明膠或聚乙烯吡咯烷酮，石蠟等溶解延緩劑，季銨鹽等吸收促進(jìn)劑和/或膨潤土，高嶺土或磷酸二鈣等吸收劑。粉末混合物可以通過用粘合劑例如糖漿，淀粉糊，阿卡迪亞粘液或纖維素或聚合物材料的溶液潤濕并將其壓過篩子來制粒。作為制粒的替代方法，可以將粉末混合物通過壓片機(jī)，得到不均勻形狀的團(tuán)塊，將其破碎形成顆粒?？梢酝ㄟ^添加硬脂酸，硬脂酸鹽，滑石粉或礦物油來潤滑顆粒，以防止粘附到片劑鑄模上。然后將潤滑的混合物壓制成片劑?；钚猿煞诌€可以與自由流動(dòng)的惰性賦形劑混合，然后直接壓制成片劑，無需進(jìn)行制?；蚋蓧翰襟E?？梢杂幸粚油该骰虿煌该鞯谋Ｗo(hù)層，由一層蟲膠密封層，一層糖或聚合物材料以及一層光亮蠟組成?？梢詫⑷玖咸砑拥竭@些涂層中，以便能夠區(qū)分不同的劑量單位。

189、口服液體，例如溶液，糖漿和酏劑，可以以劑量單位的形式制備，使得給定量包含預(yù)定量的化合物。糖漿劑可以通過將化合物溶解在具有合適風(fēng)味的水溶液中來制備，而酏劑則使用無毒的酒精載體來制備。懸浮液可以通過將化合物分散在無毒載體中來配制。同樣，還可以添加增溶劑和乳化劑，例如，乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐劑，風(fēng)味添加劑，例如，薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑等。

190、如果需要，用于口服施用的劑量單位制劑可以封裝在微膠囊中。該制劑也可以以延長或延緩釋放的方式制備，例如，通過將顆粒材料包衣或包埋在聚合物，蠟等中。

191、制劑可以是脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式，例如小單層囊泡，大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由合適的脂質(zhì)或磷脂或兩者形成，例如膽固醇，硬脂胺或磷脂酰膽堿等。

192、適用于透皮給藥的藥物制劑可以作為獨(dú)立的膏藥給藥，與接受者的表皮進(jìn)行長時(shí)間的密切接觸。例如，活性成分可以通過離子滲透法從膏藥中輸送出來，pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)對(duì)此進(jìn)行了一般性描述。

193、適用于局部用藥的藥用化合物可以配制成軟膏，膏霜，懸浮劑，洗劑，粉末，溶液，糊劑，凝膠，噴霧劑，氣霧劑或油。

194、為了治療眼睛或其他外部組織，例如，口腔和皮膚，制劑優(yōu)選作為局部軟膏或乳膏施用。在配制軟膏時(shí)，活性成分可以與石蠟基質(zhì)或水混溶霜基質(zhì)一起使用?；蛘撸梢詫⒒钚猿煞峙渲茷榫哂兴腿楦嗷|(zhì)或油包水基質(zhì)的乳膏。

195、適用于眼部局部用藥的藥物制劑包括滴眼液，其中的活性成分溶解或懸浮在合適的載體，特別是水性溶劑中。

196、適用于口腔局部應(yīng)用的藥物制劑包括含片，錠劑和漱口水。

197、適用于直腸給藥的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式給藥。

198、適用于鼻腔給藥的藥物制劑，其載體物質(zhì)為固體，包括粒徑例如在20-500微米范圍內(nèi)的粗粉末，以吸食鼻煙的方式給藥，即從緊貼鼻腔的裝有粉末的容器中通過鼻腔快速吸入。以液體為載體物質(zhì)的鼻腔噴霧劑或滴鼻劑的適用配方包括水或油中的活性成分溶液。

199、適用于吸入給藥的藥物制劑包括微粒粉塵或薄霧，這些微粒粉塵或薄霧可由各種類型的加壓噴霧器，霧化器或吸入器產(chǎn)生。

200、適用于陰道給藥的藥物制劑可以是栓劑，棉條，膏劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑或噴霧劑。適用于腸道外給藥的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其中包含抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑和溶質(zhì)，通過這些物質(zhì)可使制劑與接受治療者的血液呈等滲狀態(tài)；以及水性和非水性無菌懸浮液，其中可能包含懸浮介質(zhì)和增稠劑。制劑可以裝在單劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并以凍干(凍干)狀態(tài)儲(chǔ)存，因此只需在使用前立即加入無菌載液，例如注射用水。

201、根據(jù)配方配制的注射溶液和懸浮液可由無菌粉末，顆粒和片劑制成。

202、不言而喻，除了上述特別提到的成分外，制劑中還可以包含與特定類型制劑相關(guān)的其他技術(shù)中常見的制劑；例如，適合口服的制劑可以包含香精。

203、式(i)所示化合物和其他活性成分的治療有效量取決于多種因素，包括動(dòng)物的年齡和體重，需要治療的確切疾病及其嚴(yán)重程度，制劑的性質(zhì)和給藥方法，最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定。然而，化合物的有效量通常在每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重的范圍內(nèi)，特別典型地在1至10mg/kg體重每天的范圍內(nèi)。因此，體重70kg的成年哺乳動(dòng)物每天的實(shí)際量通常在70至700mg之間，其中該量可以每天單獨(dú)劑量或通常以一系列部分劑量的形式施用(例如，每天兩次，三次，四次，五次或六次)，以便每日總劑量相同。其鹽或溶劑合物或生理學(xué)功能衍生物的有效量可以確定為化合物本身的有效量的分?jǐn)?shù)。

204、另一方面，本發(fā)明涉及一種式(i)所示的新型化合物的制備方法。

205、式(i)所示的新型雙環(huán)化合物可采用以下一般方法和步驟，從容易獲得的起始材料中制備。應(yīng)當(dāng)理解，在給出典型或優(yōu)選實(shí)驗(yàn)條件(即反應(yīng)溫度，時(shí)間，試劑摩爾數(shù)，溶劑等)時(shí)，除非另有說明，也可以使用其他實(shí)驗(yàn)條件。最佳反應(yīng)條件可能因所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而異，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過常規(guī)優(yōu)化程序確定這些條件。此外，通過利用詳細(xì)描述的程序，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以制備本發(fā)明所要求的其他化合物。除非另有說明，所有溫度單位均為攝氏度(℃)。

206、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于制備在下文給出的方案中通式描述的式(i)所示化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，根據(jù)本發(fā)明，任何方案均可適用于制備根據(jù)本發(fā)明的式(i)所示化合物和式(i)所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。除非另有說明，所有符號(hào)/變量均如下定義。

207、

208、方案-1

209、

210、方案-2

211、

212、方案-3