專利名稱：：帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體及其制備方法，屬于有機(jī)合成和生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：近幾十年來(lái)，隨著高分子科學(xué)的迅速發(fā)展和現(xiàn)代藥學(xué)、生物學(xué)以及工程學(xué)的突飛猛進(jìn)，生物醫(yī)用高分子材料的研究得到了迅速發(fā)展。其中可生物降解的髙分子材料，由于在植入體內(nèi)后不需二次手術(shù)取出，因而在手術(shù)縫合線、人造皮膚、人造血管、骨固定及修復(fù)和藥物控制釋放等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用?？缮锝到獾暮铣筛叻肿又饕ㄖ咀寰埘?、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚s-己內(nèi)酯(PCL)，具有低的免疫原性和良好的生物降解性和生物相容性，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域，如骨折固定，手術(shù)縫合線，組織工程支架，藥物緩釋的載體等。最近，在聚合物的分子鏈上引入功能基團(tuán)的研究尤為活躍，因?yàn)閹в泄δ芑鶊F(tuán)的聚合物在實(shí)踐中有重要意義。例如，在這些功能基團(tuán)上連接各種藥物形成高分子前藥，可實(shí)現(xiàn)藥物的位置可控釋放或持續(xù)釋放；連接具有靶向功能的分子如抗體和多糖，可使聚合物及其膠束、膠囊具有靶向功能；連接具有其它生物活性的分子，可改善材料的生物相容性和生物活性；通過(guò)功能基團(tuán)的引入還可以改變聚合物的降解速率、物理機(jī)械性能、親水疏水性能等，因而帶有功能基團(tuán)的脂肪族聚酯的研究和應(yīng)用引起了人們的極大興趣。有價(jià)值的功能側(cè)基包括羧基(COOH)、氨基(NH》、羥基(OH)、巰基(SH)等。要合成帶這些功能側(cè)基的聚合物，一般是先合成帶有功能基團(tuán)的單體，然后進(jìn)行聚合或共聚合。但由于功能基團(tuán)的存在，在聚合過(guò)程中往往伴隨不必要甚至有害的副反應(yīng)，所以以上功能基團(tuán)首先要保護(hù)起來(lái)，聚合之后再脫保護(hù)。目前用來(lái)與脂肪族環(huán)酯共聚的功能單體，有乙交酯衍生物、S-己內(nèi)酯衍生物、嗎啉二酮衍生物、N-羰基-a-氨基酸酐(NCA)和二氧六環(huán)二酮衍生物等。它們中有的合成非常困難、收率很低、成本很高，有的聚合活性很低，共聚物分子量低，所能引入的功能單體有限，因而很難有實(shí)際用途。相對(duì)說(shuō)來(lái)，功能性環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體原料易得，合成比較容易，聚合效率較高，所得聚合物的分子量也比較高-中國(guó)專利CN1323795A披露了5-芐氧基一三亞甲基碳酸酯的合成方法，中國(guó)專利CN1335330A披露了聚(5-芐氧基一三亞甲基碳酸酯)及其制備方法與用途。概括說(shuō)來(lái)，就是合成5-節(jié)氧基-三亞甲基碳酸酯，將它們聚合，再通過(guò)氫化還原得到帶側(cè)羥基的聚合物。該系列專利僅限于該單體的均聚物，眾所周知的事實(shí)是均聚的脂肪族碳酸酯在人體內(nèi)的生物降解性能并不理想，因而它在生物醫(yī)用方面的應(yīng)用將是有限的。該專利中經(jīng)過(guò)保護(hù)和脫保護(hù)這兩個(gè)步驟。因而合成過(guò)程復(fù)雜，成本較高。中國(guó)專利200510107434.2將上述環(huán)狀碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體共聚，改善了聚合物的生物相容性和生物降解性，但依然采用保護(hù)和脫保護(hù)的方法進(jìn)行合成。
發(fā)明內(nèi)容為了解決上述聚合物存在的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明的目的之一是提供帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯，其結(jié)構(gòu)式是該單體的特點(diǎn)是叁鍵處于炔丙基中，并且通過(guò)酯橋與碳酸酯環(huán)相連。叁鍵的存在不影響碳酸酯單體的開(kāi)環(huán)聚合，因而不需要保護(hù)和脫保護(hù)。開(kāi)環(huán)聚合后，這些叁鍵成為聚合物的側(cè)基，炔丙基中的叁鍵有較高的反應(yīng)活性，通過(guò)"點(diǎn)擊反應(yīng)"("ClickReaction"),可以對(duì)聚合物進(jìn)行化學(xué)修飾，實(shí)現(xiàn)聚合物的功能化或智能化。本發(fā)明的目的之二是提供帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯的制備方法，包括以下步驟(1)2，2-二羥甲基丙酸與氫氧化鉀反應(yīng)，生成2，2-二羥甲基丙酸鹽；反應(yīng)溫度100°C，反應(yīng)時(shí)間l2h，溶劑為DMF;(2)2,2-二羥甲基丙酸鹽與3-溴丙炔反應(yīng)，3-溴丙炔用恒壓滴液漏斗滴加到(1)所得鹽溶液中，反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)溫度3040。C，得到2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇；(3)2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇和氯甲酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)催化劑為三乙胺，溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度0。C，反應(yīng)時(shí)間212h，得到2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯。以上三步可用以下反應(yīng)方程式表示所得到的2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯的結(jié)構(gòu)通過(guò)質(zhì)子核磁共振譜(111NMR)證實(shí)。(參看圖1)本發(fā)明的目的之三是提供帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的應(yīng)用開(kāi)環(huán)聚合得到可生物降解的帶叁鍵側(cè)基的均聚物或共聚物。均聚反應(yīng)方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>共聚反應(yīng)，與環(huán)酯單體的共聚，以丙交酯為例，反應(yīng)方程式如下:該單體的均聚物或它與交酯、內(nèi)酯的共聚物，都是可生物降解的高分子，可用作生物醫(yī)用材料。其中的叁鍵側(cè)基具有可反應(yīng)性，通過(guò)它可以引入具有生物功能的分子或基團(tuán)，賦予聚合物生物功能或智能。例如，叁鍵與疊氮化合物進(jìn)行"3+2加成成環(huán)反應(yīng)"，反應(yīng)方程式如下這個(gè)反應(yīng)可在水介質(zhì)中進(jìn)行，溫度4'C左右，也可以在極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，用硫酸亞銅或氯化亞銅為催化劑，條件溫和、效率高，副反應(yīng)少，幾乎是計(jì)量反應(yīng)，因而被形象地稱作"點(diǎn)擊反應(yīng)"("Clickreaction")。反應(yīng)物是任何帶疊氮基團(tuán)的化合物，如疊氮化的多肽或蛋白質(zhì)。因而通過(guò)這個(gè)反應(yīng)，可以將多肽或蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合到高分子鏈上而不影響其生物活性，也可以將其它功能的分子引入聚合物鏈。有益效果本發(fā)明從2，2-二羥甲基丙酸出發(fā)合成碳酸酯單體，與其它碳酸酯單體合成路線相比，原料價(jià)格低廉；合成反應(yīng)只有兩步，每步產(chǎn)率都較高；產(chǎn)物容易純化，得到高純度的環(huán)狀碳酸酯單體。本發(fā)明所合成的環(huán)狀碳酸酯單體聚合活性高，既可以均聚，又可以共聚，還可以與脂肪族環(huán)酯單體共聚，聚合轉(zhuǎn)化率高，可以得到高分子量的聚合物。通過(guò)本發(fā)明在聚合物上引入叁鍵側(cè)基，不要求進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)，不造成聚合物主鏈的降解。這對(duì)脂肪族聚酯的化學(xué)改性來(lái)說(shuō)，是難得的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所合成的聚合物上的叁鍵側(cè)基，處于炔丙基上，并且通過(guò)一個(gè)酯橋與聚合物主鏈相連，因而具有較高的反應(yīng)活性，特別是點(diǎn)擊反應(yīng)，條件溫和，效率高，可用來(lái)進(jìn)行聚酯和聚碳酸酯的功能化和智能化。圖l:2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯的核磁譜圖及其歸屬(實(shí)施例4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇的合成將9.00g的2，2-二羥甲基丙酸和4.30g的氫氧化鉀溶解在50mlN，N-二甲基甲酰胺中。在IO(TC下，劇烈攪拌lh，使其形成2，2-二羥甲基丙酸鉀鹽。然后將丙炔溴加入到上述溶液中，在100'C下，再劇烈攪拌15h。蒸出溶劑，殘留物溶解在200ml乙醚中，用50ml蒸餾水洗滌三次，最后用甲苯重結(jié)晶得到2-甲基-2-炔丙氧羰基-l，3-丙二醇8克，產(chǎn)率為70%。其結(jié)構(gòu)由質(zhì)子核磁共振譜確認(rèn)。實(shí)施例2:2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯的合成將10g2-甲-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇和28.5g氯代甲酸乙酯溶解在600ml四氫呋喃中，用冰水浴冷卻。再把28g三乙胺緩慢加入到上述溶液中，加入過(guò)程中保持體系在0"C左右。然后在室溫反應(yīng)10h。過(guò)濾掉沉淀物，濾液減壓濃縮，殘留物用四氫呋喃和乙醚重結(jié)晶，得到白色晶體9.4g，產(chǎn)率82%。其結(jié)構(gòu)由質(zhì)子核磁共振譜確認(rèn)，見(jiàn)附圖1。實(shí)施例3:2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯均聚物的合成在無(wú)水無(wú)氧的條件下，將lmol碳酸酯單體加入到聚合反應(yīng)瓶中，再加入給定比例的乙基鋅作為引發(fā)劑，在60。C下反應(yīng)2h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，過(guò)濾，洗滌，35'C下真空干燥至恒重，即得到2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯均聚物。兩次典型的聚合反應(yīng)條件和產(chǎn)物性能列于表1中。表l.環(huán)狀碳酸酯單體聚合數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例4:2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯與乳酸的共聚物的合成在無(wú)水無(wú)氧的條件下，取不同比例的環(huán)狀碳酸酯單體與丙交酯單體，加入單體總質(zhì)量的1/200的乙基鋅作為引發(fā)劑，在60。C下攪拌反應(yīng)2h,產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，過(guò)濾，洗滌，35"C下真空干燥24h，稱重計(jì)算產(chǎn)率，得到環(huán)狀碳酸酯單體與乳酸的共聚物。結(jié)果見(jiàn)表2。表2.環(huán)狀碳酸酯單體與乳酸的共聚<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例5:在聚乙二醇存在下環(huán)狀碳酸酯單體與乳酸的共聚在無(wú)水無(wú)氧的條件下，以分子量為5000的甲氧基聚乙二醇(PEG)為大分子引發(fā)劑，取不同比例的單體與丙交酯單體，加入單體總質(zhì)量的1/200的乙基鋅作為引發(fā)劑，在60'C下攪拌反應(yīng)2h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，過(guò)濾，洗滌，35'C下真空干燥24h，稱重計(jì)算產(chǎn)率，得到PEG、環(huán)狀碳酸酯單體與乳酸的共聚物。結(jié)果見(jiàn)表3。表3.在聚乙二醇存在下環(huán)狀碳酸酯單體與乳酸的共聚<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例6:環(huán)狀碳酸酯與S-己內(nèi)酯的共聚物的合成在無(wú)水無(wú)氧的條件下，將0.環(huán)狀碳酸酯單體和0.5mole-己內(nèi)酯單體加入到聚合反應(yīng)瓶中，再加入單體總量的1/800的乙基鋅作為引發(fā)劑，在60。C下反應(yīng)2h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，過(guò)濾，洗滌，35'C下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯與s-己內(nèi)酯的共聚物。相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。表4.環(huán)狀碳酸酯單體與e-己內(nèi)酯的共聚<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1、帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯，其結(jié)構(gòu)式是2.如權(quán)利要求1所述的帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的制備方法，其特征在于，步驟和條件如下(1)2，2-二羥甲基丙酸與氫氧化鉀反應(yīng)，生成2，2-二羥甲基丙酸鹽；反應(yīng)溫度100。C，反應(yīng)時(shí)間l2h，溶劑為DMF;(2)2，2-二羥甲基丙酸鹽與3-溴丙炔反應(yīng)，3-溴丙炔用恒壓滴液漏斗翁細(xì)到(1)所得鹽溶液中，反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)溫度304(TC，得到2-甲基-2-炔丙氧羰基-1,3-丙二醇；(3)2-甲基-2-炔丙氧羰基-l，3-丙二醇和氯甲酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)催化劑為三乙胺，溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度0。C，反應(yīng)時(shí)間212h，得到2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯。3.如權(quán)利要求l所述的帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的應(yīng)用，其特征在于，該單體可進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合或與脂肪族環(huán)酯單體開(kāi)環(huán)共聚，得到可生物降解的側(cè)基含有叁鍵的脂肪族聚碳酸酯或脂肪族聚酯一碳酸酯的共聚物。全文摘要本發(fā)明涉及帶叁鍵側(cè)基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體及其制法與用途。從2，2-二羥甲基丙酸出發(fā)，合成2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯。該單體可進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合或與脂肪族環(huán)酯單體開(kāi)環(huán)共聚，得到側(cè)基含有叁鍵的脂肪族聚碳酸酯或脂肪族聚酯—碳酸酯的共聚物。該類聚合物兼具脂肪族聚酯和碳酸酯的優(yōu)點(diǎn)，可生物降解，降解產(chǎn)物無(wú)毒，可用作生物醫(yī)用材料。文檔編號(hào)C08G64/00GK101585828SQ200910142468公開(kāi)日2009年11月25日申請(qǐng)日期2006年12月29日優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日發(fā)明者呂常海,莊秀麗,景遐斌,全石,胡秀麗,謝志剛,陳學(xué)思申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所