通過環(huán)狀α-N-保護的氨基酯形成N-保護的雙-3,6-(4-氨基丁基)-2,5-哌嗪二酮的制作方法
【專利說明】通過環(huán)狀a-N-保護的氨基酯形成N-保護的雙-3, 6- (4-氨基丁基)-2,5-脈嗪二酮
[0001]相關(guān)申請奪叉引用
[0002] 本非臨時專利申請要求美國臨時申請序號61/798,016的優(yōu)先權(quán),其內(nèi)容在此通 過引用方式并入,仿佛在本文中闡釋其全文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于遞送活性劑,特別是生物活性劑,的組合物。公開的實施方案屬于 化學合成領(lǐng)域,更特別地涉及用于制備取代的哌嗪二酮的改進的合成方法。
[0004] 置量
[0005] 藥物遞送是向患者給予活性劑的持續(xù)問題。用于遞送活性劑的傳統(tǒng)方法往往嚴重 受限于生物、化學和物理屏障。一般,這些屏障是通過遞送發(fā)生時所通過的環(huán)境、遞送目標 的環(huán)境或目標自身施加的。
[0006] 生物活性劑特別容易受損于這些屏障。例如在向人類遞送藥理學和治療學試劑 時,屏障由身體施加。物理屏障的實例為在到達目標之前必須穿過的皮膚和各種器官膜。化 學屏障包括但不限于:pH變化,脂質(zhì)雙層和降解酶。
[0007] 這些屏障在口腔遞送系統(tǒng)的設計中具有特別的意義。若非因為生物、化學和物理 屏障,例如胃腸(GI)道中變化的pH、強大的消化酶和活性劑不可滲透的胃腸膜,則口腔遞 送許多生物活性劑會是向動物給藥的選擇途徑。眾多試劑中一般不接受口腔給藥的是生物 活性肽,例如降血鈣素和胰島素;多糖,特別是粘多糖,包括但不限于肝素、類肝素、抗生素 和其它有機物。這些試劑在胃腸道中通過加酸水解、酶等致使快速失效或破壞。
[0008] 用于口腔給予易損的藥理學試劑的較早的方法依靠共同給予輔助劑(例如,間苯 二酚和非離子表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正-十六烷基聚乙烯醚),來人為增加腸壁 滲透性;和共同給予酶抑制劑(例如,胰腺胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟磷酸酯(DFF)和抑 肽酶),以抑制酶促降解。
[0009] 還將脂質(zhì)體描述為用于胰島素和肝素的藥物遞送系統(tǒng)。參見例如美國專利序 號 4, 239, 754;Patel等人(1976),F(xiàn)EBSLetters,第 62 卷,第 60 頁;和Hashimoto等人 (1979),EndocrinologyJapan,第 26 卷,第 337 頁。
[0010] 然而,由于包括以下的多種原因阻止藥物遞送系統(tǒng)的廣譜使用:(1)系統(tǒng)需要有 毒量的輔助劑或抑制劑;(2)合適的低分子量載體(S卩,活性劑)不可用;(3)系統(tǒng)呈現(xiàn)差的 穩(wěn)定性和不充分的保存期;(4)系統(tǒng)難以制造;(5)系統(tǒng)不能保護活性劑(載體);(6)系統(tǒng) 負面地改變活性劑;或(7)系統(tǒng)不能容許或促進對活性劑的吸收。
[0011] 近年來,已將人造混合氨基酸聚合物的微球體(類蛋白)用于遞送藥物。例如,美 國專利序號4, 925, 673描述含藥物的類蛋白微球體載體以及它們的制備和使用方法。這些 類蛋白微球體有用于遞送大量活性劑。
[0012] 本領(lǐng)域中仍存在對簡單、便宜、易制備并且可遞送寬范圍活性劑的遞送系統(tǒng)的需 求。一類顯示希望的遞送系統(tǒng)為哌嗪二酮。特別地,3,6-雙-取代的哌嗪二酮已顯示有效 地穿過肺內(nèi)層遞送生物活性劑。
[0013] 麗述
[0014] 通過以下更為詳細描述的化合物和方法滿足現(xiàn)有技術(shù)的這一需求和其它未滿足 的需求。將3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮用作藥物賦形劑顯現(xiàn)出相當大的希望。如上述, 常常通過氨基酸的環(huán)化縮合來合成哌嗪二酮。若氨基酸在其側(cè)鏈上具有游離氮(例如在賴 氨酸或鳥氨酸中),則常常需要在環(huán)化反應之前阻斷該氮。以下化合物1示出N-保護的氨 基酸的實例。在適當?shù)臈l件下環(huán)化縮合1則產(chǎn)生化合物2。
[0015]
[0016] 由于在哌嗪二酮形成之后不同合成過程的可能性,合乎期望的是與多種保護基的 相容性。因此,期望可適應多種多樣的N-保護基并產(chǎn)生良好產(chǎn)率的N-保護的哌嗪二酮的 合成方法。然而,示出的環(huán)化縮合常常需要高溫或苛刻的條件,以實現(xiàn)完全環(huán)化。另外,它 并非與每個N-保護基相容,所述N-保護基可能是環(huán)外氮的進一步衍生化所必須的。
[0017] -些可用的N-保護基包括乙?;?、三氯乙?;?、三氟乙?;推渌纬甚0返谋?護基團;氨基甲酸酯保護基(除別的以外,包括芐氧基羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(B0C))。
[0018] 在一個實施方案中,提供用于合成3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮的方法。所述 方法包括將根據(jù)下式的環(huán)狀a-N保護的活性氨基酯加入胺催化劑在有機溶劑中的混合物 中:
[0019]
[0020] 其中&為N-保護的氨基C「Cs烷基,且X為C、S或P。
[0021] 在一個實施方案中,提供用于合成3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮的方法。所述方 法包括,將環(huán)狀a-N保護的活性氨基酯加入胺催化劑在有機溶劑中的混合物中。在某些實 施方案中,所述方法提供產(chǎn)率大于40% (S卩,40-100%)的3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮。
[0022] 附圖簡沐
[0023] 圖1為反應流程圖,其示出通過環(huán)狀N-羧基酸酐(NCA)中間體形成3,6_氨基烷 基-2, 5-哌嗪二酮的途徑的示例性實施方案。
[0024] 圖2為條形圖,其示出多種有機溶劑的檢測結(jié)果。
[0025] 圖3為條形圖,其示出使用溫度作為變量的多個實驗的結(jié)果。
[0026] 圖4為條形圖,其示出使用加入時間作為變量的多個實驗的結(jié)果。
[0027] 圖5為條形圖,其示出使用催化劑水平作為變量的多個實驗的結(jié)果。
[0028] 圖6為條形圖,其示出使用特定催化劑作為變量的多個實驗的結(jié)果。
[0029] 圖7為條形圖,其示出使用反應時間作為變量的多個實驗的結(jié)果。
[0030] 詳沭
[0031] 應如下理解本文使用的以下術(shù)語:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基以及所有連接異構(gòu)體認為是(Ci-C;)-烷基。這些可以 被(c「cs)-烷氧基、(c「cs)-鹵代烷基、0H、鹵素、NH2、N02、SH、烷基一元或多元 取代。
[0032] (C2-Cs)_烯基(除甲基之外)理解為表示具有至少一個雙鍵的以上說明的 (CfC8)-烷基。
[0033] (C2-Cs)_炔基(除甲基之外)理解為表示具有至少一個三鍵的以上說明的 (CfC8)-烷基。
[0034] (C3-Cs)_環(huán)烷基理解為表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。這些基 團可被一個或多個鹵素和/或含有N-、0-、P-、S-原子的基團取代和/或可在環(huán)上具有含 1、0-、?-、3-原子的基團,例如1-、2-、3-、4-哌啶基,1-、2-、3-吡咯烷基、2-、3-四氫呋喃 基、2-、3-、4_嗎啉基。這些還可被((:「(;)-烷氧基、((:「(;)-鹵代烷基、OlC^NH^NOr 元或多元取代。
[0035] (C6-C1S)_芳基理解為具有6-18個C-原子的芳基。這些基團特別包括以下化合物: 例如苯基、萘基、蒽基、菲基、聯(lián)苯基。它可以被((;-(;)-烷氧基、((;-(;)-鹵代烷基、0H、鹵 素、NH2、N02、SH、S-(CfCs)-烷基一元或多元取代。
[0036] (C7_C19)-芳烷基為通過(C「CS)-烷基結(jié)合至分子的(C6_C1S)-芳基。
[0037] (C「CS) _烷氧基為通過氧原子結(jié)合至研究中的分子的(C「CS) _烷基。
[0038] ((;-(;)-鹵代烷基是由一個或多個鹵素原子取代的((;-(;)-烷基。
[0039] 在本發(fā)明的上下文中,(C3-C1S)_雜芳基表示3-18個C原子的5_