專利名稱：用于全身和局部免疫失調(diào)病癥的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種免疫調(diào)節(jié)劑在全身性和局部性免疫失調(diào)病癥上的應(yīng)用的經(jīng)皮給藥劑型，特別是關(guān)于一種將免疫調(diào)解劑制成藥膏或是貼片的劑型，由局部或是透皮方式給藥，以幫助病人控制病情或減少免疫并發(fā)癥，并改善病患的生活品質(zhì)。
背景技術(shù)：
當(dāng)免疫系統(tǒng)不穩(wěn)定的時(shí)候，往往造成一些疾病，例如自體免疫反應(yīng)或病毒感染性的肝炎；雖以現(xiàn)今的藥物及醫(yī)療技術(shù)無法完全控制人體的免疫反應(yīng)，但某些免疫調(diào)節(jié)劑卻可用來降低病人的痛苦。這些免疫調(diào)節(jié)劑包括阿司匹林、甲氨蝶呤水合物(memotrexate hydrate)、免疫抑制劑環(huán)孢霉素A(cyclosporine A)、氫氯奎寧(hydrochloroquine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)和子囊霉素(ascomycin)等，這些藥物已有多年人體臨床運(yùn)用的醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)，尤其是應(yīng)用在器官移植與自體免疫反應(yīng)上。
目前來說，阿司匹林是最安全且最便宜的病痛舒緩劑之一，在超過一百年的驗(yàn)證之下，其效果適用于許多的病痛。在十八世紀(jì)末，水楊酸是針對關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)藥物。但是該藥物的使用會(huì)造成胃部強(qiáng)烈的不適。之后，Hoffinan合成了乙烯柳酸(acetylsalicylicacid，ASA)，即產(chǎn)生現(xiàn)在的阿司匹林，阿司匹林可藉由環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2)來抑制細(xì)胞性免疫反應(yīng)，因此減少免疫細(xì)胞攻擊自身組織的機(jī)會(huì)；且該環(huán)氧化酶-2是生產(chǎn)前列腺素的關(guān)鍵酶。
甲氨蝶呤(Methotrexate)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、Relier氏癥(Relier’ssyndrome)和其它癥狀的常用藥物。甲氨蝶呤是藉由改變?nèi)梭w內(nèi)葉酸的狀況來進(jìn)行作用的，在1988年已經(jīng)通過美國食品及藥物管理局認(rèn)同可以用于成人。環(huán)孢霉素是用來防止器官移植排斥的首選藥物，其可以阻止T細(xì)胞的活化，使其對抗腎臟疾病并發(fā)癥、頑固性節(jié)段性回腸炎(refractory Crohn’s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、膽硬化、再生性貧血(plasticanemia)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力和皮肌炎(dermatomyositis)。氫氯奎寧是一種抗瘧疾的藥物，也可以用來治療關(guān)節(jié)疼痛，是一種調(diào)節(jié)病痛的抗風(fēng)濕炎的藥物(DMARD)，普遍用于關(guān)節(jié)炎患者。
硫唑嘌呤(azathioprine)是免疫抑制劑，它可以阻斷DNA與RNA的合成，抑制組織中非正常的快速細(xì)胞分裂。用于免疫引起的疾病時(shí)，受激發(fā)的淋巴細(xì)胞就成為硫唑嘌呤(azathoprine)的主要目標(biāo)。他克莫司(Tacrolimus)是從鏈霉菌株中得到的抑制免疫因子，其如同其它的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素，可以抑制T細(xì)胞活化所需的蛋白質(zhì)的生成，來達(dá)到抑制免疫的作用。子囊霉素(ascomycin)macrolactams是新型的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑與抗炎藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)偏親水性，因此理論上可以用于皮膚方面的免疫病癥。
就上述的免疫調(diào)節(jié)劑而言，大部分的藥物以口服的方式藉由消化道吸收進(jìn)入人體，然而有些藥物會(huì)被消化道的酸堿環(huán)境所破壞，所以必須有更有效的給藥方式來避開腸胃道的破壞，使身體充分利用免疫調(diào)節(jié)劑，達(dá)到調(diào)節(jié)全身性或局部性的免疫失調(diào)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提出一種經(jīng)皮吸收的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥方式，運(yùn)用貼布或藥膏方式給藥，以防止活性物質(zhì)被消化道的酸堿環(huán)境破壞，也可進(jìn)一步防止在吸收過程中與腸胃道的酶發(fā)生反應(yīng)。該新劑型具有較低的組織毒性并以較低劑量來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，幫助病人控制病情和減輕免疫并發(fā)癥。
本發(fā)明的目的在于提供一種應(yīng)用于全身和局部免疫失調(diào)病癥的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥劑型，其藉由施用貼布或是藥膏的給藥方式來消除全身性與局部性的免疫失調(diào)，以防止活性物質(zhì)被消化道的酸堿環(huán)境所破壞，進(jìn)而避免在吸收的過程中與腸胃道的酶發(fā)生反應(yīng)。
本發(fā)明的目的還在于提供一種新的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥劑型，其是利用貼布與藥膏的方式給藥，來幫助病人控制病情，并降低免疫并發(fā)癥。
本發(fā)明還提供了簡單的臨床試驗(yàn)來監(jiān)測治療；并利用本發(fā)明的給藥劑型來釋放免疫調(diào)節(jié)劑，可以進(jìn)一步的提升生活品質(zhì)。
本發(fā)明提供了一種應(yīng)用于全身和局部免疫失調(diào)病癥的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥劑型，其采用經(jīng)皮吸收貼布的藥物傳遞系統(tǒng)，用來針對全身和局部免疫疾病，該貼布依序包括一壓力感應(yīng)性粘著層、一滲透增進(jìn)層以及一載藥層。
本發(fā)明還提供了一種應(yīng)用于全身和局部免疫失調(diào)病癥的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥劑型，其采用經(jīng)皮吸收藥膏的給藥系統(tǒng)，用來針對全身和局部免疫疾病，該藥膏包含一載藥劑、一共同溶劑以及一滲透增進(jìn)劑。
本發(fā)明的上述給藥劑型，藉由施用貼布或是藥膏的給藥方式來消除全身性與局部性的免疫失調(diào)，以防止活性物質(zhì)被消化道的酸堿環(huán)境所破壞，進(jìn)而避免在吸收的過程中與腸胃道的酶發(fā)生反應(yīng)。另外，其利用貼布與藥膏的方式給藥，能幫助病人控制病情，并降低免疫并發(fā)癥。
本發(fā)明提出的貼布包含四層結(jié)構(gòu)，分別是背膠層、滲透增進(jìn)層、載藥層以及一壓力感應(yīng)性粘著層。所述該壓力感應(yīng)性粘著層為聚丙烯酸壓力感應(yīng)粘著層，其中，聚丙烯酸的壓力感應(yīng)性粘著層是包含甲基乙烯基乙醚(methylvinylether)和甘油山萮酸酯(glycerylbehenate)；滲透增進(jìn)層則是水、氮酮(azone)、二甲基亞砜(DimethylSulfoxide，DMSO)、乙醇、丙酮、丙烯乙二醇(Propyleneglycol)、聚乙二醇(Polyethyleneglycol)、表面活性劑和油酯。載藥層包含了免疫調(diào)節(jié)的活性成份，例如阿司匹林、甲氨蝶呤水合物(methotrexateNdrate)、環(huán)孢霉素A(cyclosporinA)、氫氯奎寧(hydrochloroquine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、子囊霉素(ascomycin)或他克莫司(Tacrolimus)，該載藥層亦包含水、硝化甘油、甘油和DMSO；壓力感應(yīng)粘著層中總成分是0.1-10％，滲透增進(jìn)層中總成分濃度是0.05-10％，載藥層中各活性成分占載藥層的0.01-10％，總成分濃度是0.1-10％。
貼布劑型針對的免疫疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡癥、自體免疫性肝炎和病毒感染性肝炎；上述免疫調(diào)節(jié)活性成份選自包含阿司匹林、甲氨蝶呤水合物、環(huán)孢霉素、氫氯奎寧、硫唑嘌呤、他克莫司及子囊霉素；該免疫調(diào)節(jié)的活性成份可以是以下任何一個(gè)/數(shù)個(gè)所組成，50-200毫克的阿司匹林、10-100毫克的甲氨蝶呤水合物、20-100毫克的環(huán)孢霉素A、10-100毫克的氫氯奎寧、10-100毫克的硫唑嘌呤、1-50毫克的子囊霉素以及1-50毫克的他克莫司，其中各活性成分占載藥層的0.01-10％。把上述活性物質(zhì)溶在其載體溶劑中，把混合物鋪在壓力感應(yīng)性粘著層上，并且晾干它；隨后，在晾干層上鋪上不同的滲透增進(jìn)劑，再蓋上一不透水的背膠層，就形成了此貼布；最后把貼布切成適當(dāng)大小以方便使用。
上述藥膏劑型包含一載藥劑、一共同溶劑以及一滲透增進(jìn)劑。其中，此載藥劑與前述載藥層成份相同；而共同溶劑是由淀粉和植物油所組成；該滲透增進(jìn)劑包含了水、氮酮(azone)、乙醇、表面活性劑和凡士林；其中藥膏劑型針對的免疫疾病為牛皮癬癥和過敏癥的皮膚炎。
本發(fā)明藉由新的免疫調(diào)節(jié)劑給藥劑型來控制全身性和局部性的免疫失調(diào)，該免疫調(diào)節(jié)劑的活性物質(zhì)在組成中的比例可以不同，并沒有限制在某個(gè)特定范圍中，視其所針對的目標(biāo)來改變其組成、滲透增進(jìn)劑等的含量。
本發(fā)明針對免疫失調(diào)的的病人，利用貼布與藥膏，并藉此多種免疫調(diào)節(jié)劑來抑制環(huán)加氧酶(cyclooxygenase)的活性或是降低免疫活性，防止活性物質(zhì)被消化道的酸堿環(huán)境所破壞，也可以進(jìn)一步的防止在吸收的過程中與腸胃道的酶發(fā)生反應(yīng)。該新劑型具有低組織毒性，利用較低劑量來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，以幫助病人控制病情和減輕免疫并發(fā)癥。。
下面藉由具體實(shí)施例配合所附的圖式詳加說明，當(dāng)更容易了解本發(fā)明的目的、技術(shù)內(nèi)容、特點(diǎn)及其所達(dá)成的功效。


圖1本發(fā)明貼布劑型的組成結(jié)構(gòu)示意圖。
圖2本發(fā)明滲透增進(jìn)劑對貼布的影響，其使阿司匹林更易滲透。
圖3本發(fā)明滲透增進(jìn)劑對貼布的影響，其使甲氨蝶呤水合物更易滲透。
圖4本發(fā)明滲透增進(jìn)劑對貼布的影響，其使環(huán)孢霉素A更易滲透。
圖5本發(fā)明滲透增進(jìn)劑對貼布的影響，其使氫氯奎寧更易滲透。
圖6本發(fā)明滲透增進(jìn)劑對貼布的影響，其使硫唑嘌呤更易滲透。
圖7本發(fā)明滲透增進(jìn)劑對貼布的影響，其使子囊霉素更易滲透。
圖8本發(fā)明滲透增進(jìn)劑對貼布的影響，其使他克莫司更易滲透。
圖號(hào)說明100——貼布110——背膠層120——滲透增進(jìn)層 130——載藥層140——壓力感應(yīng)性粘著層具體實(shí)施方式
一般而言，使用貼布和藥膏治療的疾病可以分為七類皮膚病、暈車暈船、心絞痛、高血壓、戒煙、荷爾蒙替代療法以及疼痛控制。運(yùn)用貼布和藥膏來傳遞藥物有一些優(yōu)點(diǎn)，除了屬于非侵入性的給藥之外，更包含了如消除在腸道吸收時(shí)的酶生化作用和消化道不適癥狀、持續(xù)緩慢釋放治療藥物、允許病患個(gè)人操作使用、增進(jìn)病人的順應(yīng)性、降低副作用、停藥步驟簡單等優(yōu)點(diǎn)。
臨床觀察證明，前述免疫調(diào)節(jié)劑可以有效地調(diào)節(jié)人的免疫系統(tǒng)。阿司匹林每天使用80-500mg，可以有效防止心血管疾病和炎癥；甲氨蝶呤每星期5-15毫克口服或10-25毫克靜脈注射，可以用來治療牛皮癬；環(huán)孢霉素是免疫抑制劑，通常用于器官移植的病人，劑量為每天每公斤體重給予口服5-15毫克或是5-6毫克靜脈注射；氫氯奎寧是抗瘧疾藥，每天口服200-400毫克可控制紅斑狼瘡癥，或每天口服200-600毫克控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；硫唑嘌呤每天每公斤體重1-5毫克口服或靜脈注射可達(dá)到降低免疫系統(tǒng)的功效；子囊霉素是一種新發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類，其親水特性使之可以1％的濃度存在于藥膏中，治療遺傳性過敏癥的皮膚炎；他可莫司的抑制免疫系統(tǒng)的能力幾乎是環(huán)孢霉素的一百倍，而其在臨床上施用于器官移植病人的劑量是每天每公斤體重口服0.1-0.2毫克或靜脈注射0.03-0.05毫克。
事實(shí)上，如果高劑量和長期使用這些免疫調(diào)節(jié)藥物會(huì)對人類產(chǎn)生神經(jīng)毒性、腎臟毒性和肝臟毒性，所以施用貼布和藥膏的方式，可輕易達(dá)到低劑量且緩慢釋放藥物的目的，同時(shí)將副作用減到最小。本發(fā)明針對不同的目標(biāo)應(yīng)用了不同的劑型，提供了具體的免疫調(diào)節(jié)劑給藥方式，來達(dá)到控制全身性和局部性的免疫失調(diào)；這些免疫調(diào)節(jié)劑的活性物質(zhì)在組成中的比例可以不同，并沒有限制在某個(gè)特定的范圍中，視其所針對的不同目標(biāo)來改變其組成、滲透增進(jìn)劑等的量。
本發(fā)明實(shí)施例中所使用的免疫調(diào)節(jié)劑，亦即免疫調(diào)節(jié)的活性成份包含如下阿司匹林、甲氨蝶呤水合物(methotrexatehydrate)、免疫抑制劑環(huán)孢霉素A(cyclosporineA)、氫氯奎寧(hydrochloroquine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、他可莫司(tacrolimus)、子囊霉素(ascomycin)和其它混合物。
本發(fā)明實(shí)施例中使用的聚丙烯酸的壓力感應(yīng)性粘著層包含甲基乙烯基乙醚(methylvinylether)、甘油山萮酸酯(glyceryl behenate)和其它混合物。
本發(fā)明實(shí)施例中所使用的滲透增進(jìn)層包含水、氮酮(azone)、二甲基亞砜(DMSO)、乙醇、丙酮、丙烯乙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、表面活性劑、油酯和其它混合物。
本發(fā)明實(shí)施例中所使用的載藥層除了上述免疫調(diào)節(jié)的活性成份之外，還包括水、硝化甘油、甘油、DMSO和其它的混合物。
本發(fā)明實(shí)施例中使用的共同溶劑包含了淀粉、植物油和其它的混合物。
上述只是舉例和提供說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對在此公開的實(shí)施方案進(jìn)行不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明所用的給藥劑型，藉由以下的實(shí)施例來詳細(xì)解釋，但不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1藥膏劑型實(shí)施例1提供免疫調(diào)節(jié)劑(免疫調(diào)節(jié)的活性成份)在藥膏劑型上的建議劑量，其組成是100ml的體積中含有氮酮5ml、乙醇5ml、甘油10ml、DMSO1ml、表面活性劑(TritonX-100)1ml、凡士林40g、淀粉20g、植物油20ml、硝化甘油5ml、阿司匹林10mg、甲氨蝶呤水合物5mg、環(huán)孢霉素A5mg、氫氯奎寧5mg、硫唑嘌呤5mg、子囊霉素2mg和他克莫司2mg。
上述成分混合的方法如下第一，在甘油中混合所有的免疫調(diào)節(jié)活性成份，緩慢的攪拌10分鐘，然后加入DMSO、硝化甘油和水進(jìn)入混合物中；第二，將表面活性劑TritonX-100加入混合液中，攪拌五分鐘；第三，加入氮酮(azone)、乙醇和溶化的凡士林，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)；第四，混合液加熱到37℃，加入淀粉和植物油；第五，保持?jǐn)嚢?，直到混合液完全溶解成為勻相為止；最后，混合液冷卻，移到標(biāo)示好的試管中。
實(shí)施例2皮膚穿透貼布劑型實(shí)施例2為免疫調(diào)節(jié)劑的透皮吸收的貼布劑型，用來治療全身性與局部性的免疫失調(diào)，請參閱圖1所示，該貼布100包含四層結(jié)構(gòu)，由上而下依序?yàn)楸衬z層110、滲透增進(jìn)層120、載藥層130以及壓力感應(yīng)性粘著層140。其中，聚丙烯酸的壓力感應(yīng)性粘著層140包含了甲基乙烯基乙醚、甘油山萮酸酯(glycerylbehenate)；載藥層130除了包含阿司匹林、甲氨蝶呤水合物、環(huán)孢霉素A、氫氯奎寧、硫唑嘌呤、他克莫司、子囊霉素等免疫調(diào)節(jié)活性成份外，還包括水、硝化甘油、甘油和DMSO；滲透增進(jìn)層120則包含水、氮酮(azone)、二甲基亞砜(DMSO)、乙醇、丙酮、丙烯乙二醇、聚乙二醇、表面活性劑和油酯。
該貼布劑型的制備詳述如下聚丙烯酸的壓力感應(yīng)性粘著層140包含甲基乙烯基乙醚和甘油山萮酸酯(glycerylbehenate)；將活性成份(阿司匹林100mg、甲氨蝶呤水合物50mg、環(huán)孢霉素A50mg、氫氯奎寧50mg、硫唑嘌呤50mg、子囊霉素20mg、他克莫司溶于其載體溶劑(70％水、10％硝化甘油、10％甘油和10％DMSO)中形成混合物，將該混合物鋪在壓力感應(yīng)性粘著層140上，晾干然后，在晾干層(載藥層)130上鋪不同的滲透增進(jìn)劑(group1到group 6)120，蓋上一不透水的背膠層110，形成了該貼布100。最后將該貼布100切成2×3平方厘米以方便使用。
滲透增進(jìn)劑的成分group1為1％的氮酮(azone)；group 2為5％的乙醇；group 3為5％的丙烯乙二醇；group 4為5％的聚乙二醇；group 5為2％的TritonX-100；group 6為1％的氮酮(azone)、5％的乙醇、5％的丙烯乙二醇(propyleneglycol)、5％的聚乙烯乙二醇(Polyethyleneglycol)及2％的TritonX-100。
參考圖2至圖8具體地說明本發(fā)明的滲透增進(jìn)劑對貼布的影響，其使阿司匹林、甲氨蝶呤水合物、環(huán)孢霉素A、氫氯奎寧、硫唑嘌呤、他克莫司、子囊霉素等免疫調(diào)節(jié)活性成份可以更輕易地滲透。表1顯示了圖2至圖8對貼布效能的增進(jìn)效果。
表 18小時(shí)內(nèi)對皮膚穿透速率滲透促進(jìn)劑穿透速率Jss促進(jìn)因素(ug/cm2/hr)(ug/cm2/hr)1％氮酮 96 1215％乙醇 104 1315％丙烯乙二醇 144 181.55％聚乙二醇 88 1112％TritonX-100184 232上述顯示免疫調(diào)節(jié)活性物質(zhì)在8小時(shí)內(nèi)對皮膚穿透速率JSS(.mu.g/cm2/hr)的影響，同時(shí)證明滲透增進(jìn)劑對皮膚穿透的重要性。
如圖2所示，貼布使用滲透增進(jìn)劑使得阿司匹林可以更易滲透。詳言之，圖2是將使用上述group1到group6的資料放入圖中，圖式的y軸表示滲透速率，X軸表示使用后的小時(shí)數(shù)；本發(fā)明可以清楚看到使用group6的滲透增進(jìn)劑大幅度增加了滲透速度，例如，使用后8小時(shí)，滲透速率接近340，相對于group 5的184與group 4的88而言提高了很多。
如圖3所示，當(dāng)貼布使用滲透增進(jìn)劑使得甲氨蝶呤水合物(methotrexatehydrate)可以更容易滲透。詳言之，圖3是將使用group1到group 6的資料放入圖中，圖式的y軸表示滲透速率，X軸表示使用后的小時(shí)數(shù)；本發(fā)明可以清楚的看到使用group 6的滲透增進(jìn)劑大幅度增加了滲透速度，例如，在使用后8小時(shí)，滲透速率接近340，相對于group5的184與group 4的88而言提高了很多。
如圖4所示，貼布使用滲透增進(jìn)劑使得環(huán)孢霉素可以更容易滲透。詳言之，圖4將使用group1到group6的資料放入圖中，圖式的y軸表示滲透速率，X軸表示使用后的小時(shí)數(shù)；本發(fā)明可以清楚的看到使用group6的滲透增進(jìn)劑大幅度增加了滲透速度，例如，使用后8小時(shí)，滲透速率接近340，相對于group5的184與group4的88而言提高了很多。
如圖5所示，貼布使用滲透增進(jìn)劑使得氫氯奎寧更容易滲透。詳言之，圖5是將使用group1到group6的資料放入圖中，圖式的y軸表示滲透速率，X軸表示使用后的小時(shí)數(shù)；本發(fā)明可以清楚的看到使用group6的滲透增進(jìn)劑大幅度增加了滲透速度，例如，在使用后8小時(shí)，滲透速率接近340，相對于group5的184與group4的88而言提高了很多。
如圖6所示，貼布使用滲透增進(jìn)劑使得硫唑嘌呤可以更容易滲透。詳言之，圖6是將使用group1到group6的資料放入圖中，圖式的y軸表示滲透速率，X軸表示使用后的小時(shí)數(shù)；本發(fā)明可以清楚的看到使用group6的滲透增進(jìn)劑大幅度增加了滲透速度，例如，在使用后8小時(shí)，滲透速率接近340，相對于group5的184與group4的88而言提高了很多。
如圖7所示，貼布使用滲透增進(jìn)劑使得子囊霉素可以更容易滲透。詳言之，圖7是將把使用group1到group6的資料放入圖中，圖式的y軸表示滲透速率，X軸表示使用后的小時(shí)數(shù)；本發(fā)明可以清楚的看到使用group6的滲透增進(jìn)劑大幅度增加了滲透速度，例如，在使用后8小時(shí)，滲透速率接近340，相對于group5的184與group4的88而言提高了很多。
如圖8所示，當(dāng)貼布使用滲透增進(jìn)劑使得他克莫司(tacrolimus)可以更輕易滲透。詳言之，圖8是將把使用group1到group6的資料放入圖中，圖式的y軸表示滲透速率，X軸表示使用后的小時(shí)數(shù)；本發(fā)明可清楚的看到使用group6的滲透增進(jìn)劑大幅度增加了滲透速度，例如，在使用后8小時(shí)，滲透速率接近340，相對于group5的184與group4的88而言提高了很多。
實(shí)施例3實(shí)施例3是說明施用透皮吸收貼布來傳遞包含阿司匹林、甲氨蝶呤水合物、環(huán)孢霉素A、氫氯奎寧、硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司、子囊霉素(ascomvcin)等免疫調(diào)節(jié)活性成份對老鼠的毒性。表2說明了本發(fā)明在測試殘存比率和平均肝臟重量上的結(jié)果表2Group 貼片 活性成分 存活率 肝臟重量1(n＝10)- -100％2.5±0.32(n＝10)+ -100％2.7±0.43(n＝10)+ 阿司匹林10mg 100％2.6±0.34(n＝10)+ 甲氨蝶呤水合物5mg100％2.6±0.55(n＝10)+ 環(huán)孢霉素A5mg 100％2.8±0.46(n＝10)+ 氫氯奎寧5mg 100％2.8±0.5硫唑嘌呤(azathioPme)7(n＝10)+ 100％2.7±0.45mg子囊霉素(ascomycin)8(n＝10)+ 100％2.7±0.32mg9(n＝10)+ 他克莫司2mg 100％2.8±0.410(n＝10) + A100％2.7±0.5
注上表中的A代表著活性物質(zhì)，包括阿司匹林10mg、甲氨蝶呤水合物5mg、環(huán)孢霉素A 5mg、氫氯奎寧5mg、硫唑嘌呤(azathioPrne)5mg。子囊霉素(ascomycin)2mg以及他克莫司2mg。
本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)所使用的是成熟雄性的BALB/cJ老鼠，其重量約120-130g，這些動(dòng)物食用的是實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)鼠食和水，生長房間的溫度和光源均受控制。將該老鼠分組，每一只老鼠背上的剃毛區(qū)域均為2.5×3.5平方厘米，并且在該區(qū)域上貼上2×3平方厘米的貼布七天。在第七天時(shí)，開始測量是否有免疫調(diào)節(jié)劑所帶來的致命影響和肝臟受損壞程度，其評分標(biāo)準(zhǔn)分別為測量殘存比率和監(jiān)測肝臟重量的變化。
結(jié)果顯示，第一組沒有使用任何貼片，其存活比率定為100％，而其平均肝臟重量為2.5±0.3g；偽實(shí)驗(yàn)組的貼布不包含任何活性物質(zhì)，其存活比率亦是100％，而平均肝臟重量是2.7±0.4g。表2顯現(xiàn)出所有使用藥物的組別，其殘存比率皆為100％，而平均肝臟重量與第一組比起來，并沒有明顯的不同。結(jié)果顯示本發(fā)明給藥劑型是相當(dāng)安全的。
因此，本發(fā)明利用貼布或藥膏的給藥方式來消除全身性與局部性的免疫失調(diào)，來幫助病人控制病情，降低免疫的并發(fā)癥，并防止活性物質(zhì)被消化道的酸堿環(huán)境所破壞，進(jìn)而避免在吸收的過程中與腸胃道的酶發(fā)生反應(yīng)。
以上描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實(shí)施方式可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇的改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用于全身和局部免疫失調(diào)病癥的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥劑型，其特征在于采用經(jīng)皮吸收貼布的藥物傳遞系統(tǒng)，用來針對全身和局部免疫疾病，該貼布依序包括一壓力感應(yīng)性粘著層、一滲透增進(jìn)層以及一載藥層。
2.如權(quán)利要求1所述的給藥劑型，其中該壓力感應(yīng)性粘著層是為聚丙烯酸壓力感應(yīng)粘著層。
3.如權(quán)利要求1所述的給藥劑型，其中該免疫疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡癥、自體免疫性肝炎和病毒感染性肝炎。
4.如權(quán)利要求1所述的給藥劑型，其中該壓力感應(yīng)性粘著層是包含甲基乙烯基乙醚和甘油山萮酸酯。
5.如權(quán)利要求4所述的給藥劑型，其中該壓力感應(yīng)性粘著層的濃度是0.1-10％。
6.如權(quán)利要求1所述的給藥劑型，其中該滲透增進(jìn)層是包含氮酮、乙醇、丙烯乙二醇、聚乙二醇和表面活性劑。
7.如權(quán)利要求6所述的給藥劑型，其中滲透增進(jìn)層的濃度是0.05-10％。
8.如權(quán)利要求1所述的給藥劑型，其中該載藥層是包含免疫調(diào)節(jié)的活性成份、水、硝化甘油、甘油以及二甲基亞砜。
9.如權(quán)利要求8所述的給藥劑型，其中該載藥層的濃度是0.1-10％。
10.如權(quán)利要求8所述的給藥劑型，其中該免疫調(diào)節(jié)的活性成份是選自包含阿司匹林、甲氨蝶呤水合物、環(huán)孢霉素、氫氯奎寧、硫唑嘌呤、他克莫司及子囊霉素。
11.如權(quán)利要求10所述的給藥劑型，其中該免疫調(diào)節(jié)的活性成份可以是以下任何一個(gè)/數(shù)個(gè)所組成，50-200毫克的阿司匹林、10-100毫克的甲氨蝶呤水合物、20-100毫克的環(huán)孢霉素A、10-100毫克的氫氯奎寧、10-100毫克的硫唑嘌呤、1-50毫克的子囊霉素以及1-50毫克的他克莫司。
12.一種應(yīng)用于全身和局部免疫失調(diào)病癥的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥劑型，其特征在于采用經(jīng)皮吸收藥膏的給藥系統(tǒng)，用來針對全身和局部免疫疾病，該藥膏包含一載藥劑、一共同溶劑以及一滲透增進(jìn)劑。
13.如權(quán)利要求1所述的給藥劑型，其中該免疫疾病是為牛皮癬癥和過敏癥的皮膚炎。
14.如權(quán)利要求12所述的給藥劑型，其中該載藥劑包含免疫調(diào)節(jié)的活性成份、水、硝化甘油、甘油以及二甲基亞砜。
15.如權(quán)利要求14所述的給藥劑型，其中該載藥劑的濃度是0.1-10％。
16.如權(quán)利要求14所述的給藥劑型，其中該免疫調(diào)節(jié)的活性成份是選自包含阿司匹林、甲氨蝶呤水合物、環(huán)孢霉素、氫氯奎寧、硫唑嘌呤、他克莫司及子囊霉素。
17.如權(quán)利要求16所述的給藥劑型，其中該免疫調(diào)節(jié)的活性成份可以是以下任何一個(gè)/數(shù)個(gè)所組成，50-200毫克的阿司匹林、10-100毫克的甲氨蝶呤水合物、20-100毫克的環(huán)孢霉素A、10-100毫克的氫氯奎寧、10-100毫克的硫唑嘌呤、1-50毫克的子囊霉素以及1-50毫克的他克莫司。
18.如權(quán)利要求12所述的給藥劑型，其中共同溶劑包含淀粉和植物油。
19.如權(quán)利要求18所述的給藥劑型，其中該共同溶劑的濃度是0.1-10％。
20.如權(quán)利要求12所述的給藥劑型，其中該滲透增進(jìn)劑包含水、氮酮、乙醇、表面活性劑和凡士林。
21.如權(quán)利要求20所述的給藥劑型，其中滲透增進(jìn)劑濃度是0.05-10％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種應(yīng)用于全身和局部免疫失調(diào)病癥的免疫調(diào)節(jié)劑的給藥劑型，其藉由將免疫調(diào)節(jié)劑利用貼布與藥膏的方式給藥，來幫助病人控制病情，并降低免疫并發(fā)癥。其中所述貼布是由一背膠層、滲透增進(jìn)層、載藥層與壓力感應(yīng)性粘著層組成；藥膏包含一載藥劑、共同溶劑及滲透增進(jìn)劑。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)劑采用目標(biāo)性的貼布和藥膏來給藥，可以用來控制全身性和局部性的免疫失調(diào)。本發(fā)明劑型大幅度提高了治療自體免疫疾病的效率，例如牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑性狼瘡癥、自體免疫肝炎、乙肝和丙肝等癥狀。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1602841SQ03134759
公開日2005年4月6日 申請日期2003年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日
發(fā)明者劉一劍, 曾秀如, 程家維 申請人:沛進(jìn)生物科技股份有限公司