專利名稱：一種含ppar調(diào)節(jié)劑和鍶鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的組合如組合制劑或藥物組合物，其中包含(a)PPAR調(diào)節(jié)劑，(b) 鍶鹽或與一種或一種以上的藥劑學(xué)上可以接受的載體，用于同時(shí)、分開或順序 使用；及運(yùn)用該組，改善、預(yù)防或治療糖尿病，尤其是2型糖尿病及其并發(fā)癥 和骨質(zhì)疏松及其相關(guān)并發(fā)癥，或由糖尿病治療過程中由于糖尿病藥物的多方面 作用或副作用而產(chǎn)生的骨質(zhì)疏松或與骨質(zhì)疏松相關(guān)疾病的有效組合和用途。
背景技術(shù)：
隨著人們生活水平的提高，人口老齡化以及肥胖發(fā)生率的增加，糖尿病的 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。已成為影響人類身體健康的主要疾病之一。糖尿病嚴(yán) 重危害人類身體健康，死亡率僅次于惡性腫瘤及心血管疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病 在中國的發(fā)病率達(dá)到2%，中國已確診的糖尿病患者約4000萬，并以每年100 萬的速度遞增。糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病，其中90%為2型糖尿病。 糖尿病是一種遺傳基因決定的，由感染、肥胖等有關(guān)環(huán)境因素觸發(fā)，其臨床以 k血糖，高血脂、高粘血癥傾向?yàn)橹饕獦?biāo)志的全身慢性代謝性疾病；其疾病牛 理為絕對(duì)或相對(duì)胰島素分泌不足引起代謝紊亂，臨床以多飲，多食、多尿、消 瘦為主要癥狀，即"三多一少"癥狀，常易引發(fā)多種急、慢性合并癥；每-種 并發(fā)癥均嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)在對(duì)于2型糖尿病的治療主要有胰島素 治療、雙胍類藥物治療、磺酰脲類藥物治療、餐時(shí)高血糖藥物治療、減少碳水 化合物吸收的藥物治療、醛糖還原酶抑制劑和以PPAR配體為主的胰島素增敏劑 治療。胰島素由于使用的不方便導(dǎo)致很多病人難以接受，醛糖還原酶抑制劑由 于特殊的作用機(jī)制和價(jià)格昂貴不作為糖尿病的一線用藥，磺酰脲類藥物和餐時(shí)高血糖治療藥物因?yàn)榇龠M(jìn)胰島素的分泌，加速胰島P細(xì)胞的衰竭和容易引起低
血糖而被許多醫(yī)生棄用，PPAR調(diào)節(jié)劑的胰島素增敏劑現(xiàn)己逐步成為醫(yī)生和病人 的首要選擇。
PPAR調(diào)節(jié)劑的問世是糖尿病口服治療藥物領(lǐng)域的重大突破。其作用機(jī)制是 通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體Y(PPARy)或相關(guān)亞型，放大胰島素的降 糖作用，使肌肉、脂肪對(duì)葡萄糖的攝取增加，肝糖元生成減少，其優(yōu)點(diǎn)在于減 ^胰島素抵抗，更有效的發(fā)揮胰島素功能；它不僅能降低空腹血糖，而且能降 低餐后血糖，且單用時(shí)只降低高血糖而不引起低血糖；可以保護(hù)胰島e細(xì)胞， 恢復(fù)自身分泌胰島素的功能，達(dá)到長期血糖穩(wěn)定控制的目標(biāo)；同時(shí)它也可以與 其他口服降糖藥及胰島素聯(lián)合使用，降低頑固性高血糖。除了降糖作用外，PPAR 調(diào)節(jié)劑還能降低血壓、改善脂類代謝以及預(yù)防糖尿病腎臟病變等。有全面控制2 型糖尿病代謝紊亂的效能。正是因?yàn)檫@類藥物直接從減輕胰島素抵抗的方面來
干預(yù)糖尿病病程，達(dá)到降糖與改善糖尿病血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的治療n的，給
眾多糖尿病患者帶來了希望。
但是，作為PPAR調(diào)節(jié)劑卻與骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，首先，PPAR l周節(jié)劑能減少成骨細(xì)胞的形成和轉(zhuǎn)化成熟，降低骨礦物質(zhì)的密度，加速骨的流 失；以羅格列酮為代表的PPAR調(diào)節(jié)劑能夠減少骨的形成，加速骨的流失，其作 用機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面I)PPARy激活后，改變了骨髓干細(xì)胞的譜系， 使成骨細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而減少了成骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化成熟 (Expert Opin Drug Saf. 2008 Jan;7(1):69-78; J Bone Miner Metab. 2008:26(1) :13-23. ) 。 2) PPAR y調(diào)節(jié)劑抑制成骨細(xì)胞的形成和抑制與骨骼形 成相關(guān)的幾種合成代謝調(diào)節(jié)物的表達(dá)，如PPAR y調(diào)節(jié)劑能減少礦化骨小瘤和堿 性磷酸酯酶活性、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)顯示以環(huán)格列酮為代表的PPAR y調(diào)節(jié)劑弊抑制骨形態(tài)形成蛋白-2和鮭魚降鈣素，PPARY調(diào)節(jié)劑還抑制NF-kappaB相關(guān) 的下游的C0X-2和iN。S成骨細(xì)胞信號(hào)等(Bone. 2007 Oct ;41 (4) :562-74. ) 3) 通過抑制胰島素樣生長因子的表達(dá)影響骨的采集，從而影響成骨細(xì)胞 (Endocrinology. 2007 Feb;148(2):903—11)。
其次，PPARy調(diào)節(jié)劑能抑制破骨細(xì)胞分化轉(zhuǎn)變，這種作用表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑 制骨重吸收，防止了骨的流失，不斷增加的骨量、減少的骨腔空間和脾臟的髓 外造血功能(Endocrinology. 1999 Nov; 140(11) :5060-5; Nat Med. 2007 Dec;13(12):1496-503.)。這種作用還可能有希望用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎 性的骨重吸收作用(Bone. 2008 Apr;42(4) : 765-74.)
'' 第三PPARY調(diào)節(jié)劑能特異性的降低血骨特異堿性磷酸酯酶的活性CJ Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep ;92 (9) :3523-30; Bone. 2007 Oct; 41 (4) : 562-74.)
第四加大骨的流失和加速骨的老化，體外和體內(nèi)的動(dòng)物試驗(yàn)研究均證明， PPAR Y通過信號(hào)調(diào)節(jié)作用于多功能間質(zhì)細(xì)胞，使用噻唑烷二酮處理后的嚙齒類 動(dòng)物可減少骨的形成和骨量，使骨骼發(fā)生顯性的老化(Oste叩oros Int. 2008 Feb;19 (2):129-37， Endocrinology. 2007 Jun;148(6):2669-80; Cell Metab. 2008 Mar;7(3):188-90)。
正是因?yàn)镻PAR調(diào)節(jié)劑特別是羅格列酮和吡格列酮的這些作用，使長期應(yīng)用 PPAR調(diào)節(jié)劑的患者有骨折的風(fēng)險(xiǎn)，特別是髖和腕關(guān)節(jié)的骨折風(fēng)險(xiǎn)最大。大多數(shù)
存
骨折可導(dǎo)致明顯的功能障礙、疼痛及生活質(zhì)量下降。尤其是發(fā)生在髖部的骨折， 它與年齡和其他疾病因素聯(lián)系緊密，骨折后并發(fā)癥多，致死率達(dá)15% 30%，而 且死亡多發(fā)生在骨折后的6個(gè)月內(nèi)。這些原因應(yīng)限制了PPAR調(diào)節(jié)劑在老年、絕 經(jīng)婦女和本身有骨質(zhì)疏松的糖尿病患者的應(yīng)用。鍶鹽(例如雷尼酸鍶，strontium ranelate等)作為新一代骨質(zhì)疏松癥的 治療藥物，是不可多得的抗骨質(zhì)疏松良藥，是具有重要意義的新一代抗骨質(zhì)疏 松藥。是具有雙重作用機(jī)制的骨質(zhì)疏松治療藥， 一方面在成骨細(xì)胞富集的細(xì)胞 中，以雷尼酸鍶為代表的鍶鹽能增加膠原蛋白與非膠原蛋白的合成，通過增強(qiáng) 前成骨細(xì)胞的增殖而促進(jìn)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成。另一方面，能劑量依賴地抑 制前破骨細(xì)胞的分化，從而抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。能夠優(yōu)化骨吸收與骨 形成，同時(shí)不影響骨骼礦化，不改變骨結(jié)構(gòu)晶體，對(duì)增強(qiáng)骨強(qiáng)度和骨密度有肯 定療效，這種作用對(duì)于骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療意義非常重大。
本發(fā)明將PPAR調(diào)節(jié)劑與鍶鹽組成組合，利用鍶鹽增強(qiáng)成骨細(xì)胞增殖、促進(jìn) 骨形成來拮抗PPAR調(diào)節(jié)劑的減少成骨細(xì)胞形成的作用；利用鍶鹽抑制破骨細(xì)胞 的作用，與PPAR調(diào)節(jié)劑對(duì)破骨細(xì)胞的作用，獲得協(xié)同效應(yīng)。運(yùn)用該組合，用于 ^善、預(yù)防或治療PPAR調(diào)節(jié)劑治療或預(yù)防作用引起的骨質(zhì)疏松，或用于改善、 預(yù)防或治療既有PPAR配體所治療或預(yù)防的疾病，又有骨質(zhì)疏松疾病的人群。
維生素D可促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，其代謝物促進(jìn)腎小管重吸收磷和^，提 高血鈣，血磷濃度，維持及調(diào)節(jié)血漿鈣磷正常濃度，促進(jìn)骨骼鈣化。因此，鍶 鹽類藥物在用于骨質(zhì)疏松治療或預(yù)防時(shí)要求添加維生素D。在歐洲藥品評(píng)價(jià)署 (EMEA)批準(zhǔn)上市的雷尼酸鍶的使用說明中指出鍶鹽與維生素D同時(shí)給藥沒有 藥物相互作用。因此為方便患者用藥，也有提供同時(shí)含有維生素D藥物組合的 必要
發(fā)明內(nèi)容
:因此，本發(fā)明涉及一種藥物組合，該組合包含(a) PPAR調(diào)節(jié)劑和(b)鍶 鹽作為活性成分。該活性成分不與，或與一種或一種以上的藥劑學(xué)上可以接受 的賦形劑組合。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的在于該組合物的用途，該組合物能夠?qū)е翽PAR調(diào)節(jié) 劑誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞分化從而抑制的成骨細(xì)胞形成(其會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松)的不利 副作用有所改進(jìn)或消失，因此，運(yùn)用該組合，可以改善、預(yù)防或治療PPAR調(diào)節(jié) 劑的治療或預(yù)防作用引起的骨質(zhì)疏松，或用于改善、預(yù)防或治療既有PPAR調(diào)節(jié) 劑所治療或預(yù)防的疾病，又有骨質(zhì)疏松疾病的人群。更確切的說就是用于改善、 預(yù)防、抑制或降低PPAR調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)生成的骨質(zhì)疏松，同時(shí)保持或增加預(yù)防或治 療糖尿病及其并發(fā)癥的作用，或用于改善、預(yù)防或治療既有糖尿病及其并發(fā)癥， 也有骨質(zhì)疏松疾病fi^人群。
上述組合，可以以單一單位劑量形式給與，或者將組合中的每種成分以個(gè) 別劑量形式一起或依順序分別給與患者，如果該組合作為兩種分別的組合物施 與，那么兩種活性試劑的施與在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生，使得該段時(shí)間內(nèi)患者能夠獲 得兩種活性試劑組合的優(yōu)點(diǎn)。
上述組合，可以但不限于作為適用于口服的形式存在，如粉劑、片劑、硬 或軟膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、混懸液、口服液、膠漿劑、袋或瓶裝劑形式 等藥劑學(xué)上可以接受的口服給藥方式。
上述組合物，其中的PPAR調(diào)節(jié)劑和鍶鹽可以為常規(guī)釋放形式，也可以為兩 種活性成分中的一種或兩種均是控釋形式、延長釋放形式，胃腸道或非胃腸道 特殊部位釋放形式，可以是任何形狀的制劑。
上述組合可以是一種或多種PPAR調(diào)節(jié)劑與一種或多種鍶鹽組成的混合物， 或分散在各自不同的藥學(xué)上可以接受的賦形劑中(例如雙層或多層片)。上述組合，其中的鍶鹽以向成年人提供約0. Olg至大約4g的毎日劑量存在。
上述組合，其中的PPAR調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自PPARY調(diào)節(jié)劑、選擇性(部分)PPAR Y調(diào)節(jié)劑、PPARa調(diào)節(jié)劑、PPARS調(diào)節(jié)劑、PPAR a / Y雙重調(diào)節(jié)劑或者PPAR 泛調(diào)節(jié)劑(Pan Agonists)等；進(jìn)一步優(yōu)選自吡格列酮、羅格列酮或者這些化 合物可藥用的各種,；如優(yōu)選自吡格列酮、鹽酸吡格列酮、羅格列酮、鹽酸羅 格列酮、羅格列酮鈉鹽、馬來酸羅格列酮、酒石酸羅格列酮或曲格列酮等。
上述組合，其中的鍶鹽可以但不限于是雷尼酸鍶、氯化鍶、葡萄糖酸鍶、 丙二酸鍶、硬脂酸鍶、檸檬酸鍶、琥珀酸鍶、乳酸鍶、甲磺酸鍶、草酸鍶、富 馬酸鍶、馬來酸鍶、蘋果酸鍶、酒石酸鍶、磷酸鍶、硝酸鍶、樟腦酸鍶、碳酸 鍶、乙磺酸鍶。優(yōu)選雷尼酸鍶、氯化鍶、葡萄糖酸鍶、丙二酸鍶等。
上述組合，其中的PPAR調(diào)節(jié)劑和鍶鹽可以是微粉化的或沒有微粉化的、可 以是無水的或含水的，也可以是各種立體異構(gòu)體含手性異構(gòu)體，非晶型的及不 同晶型或多晶型物。
上述組合，PPAR調(diào)節(jié)劑每天提供的劑量，將按制定規(guī):彰的機(jī)構(gòu)(如FDA、 EMEA、 SFDA等)所批準(zhǔn)的使用劑量，可以在通過適用說明書或其他文獻(xiàn)查到。 k者是醫(yī)藥從業(yè)者提出的并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的劑量為準(zhǔn)。
上述組合，PPAR調(diào)節(jié)劑每天提供的劑量，對(duì)于成年人來說，劑量大約在0.1mg 至大約1000mg的范圍內(nèi)。尤其是大約lmg至100mg范圍內(nèi)，更特別地是大約 lmg至45mg范圍內(nèi)?；蛘哂捎诟鶕?jù)本發(fā)明的組合所帶來的好處。也可以使用更 小的劑量。
上述組合，每天給予劑量PPAR調(diào)節(jié)劑與鍶鹽重量比為約0.5: iooo至約i :2。具體實(shí)施實(shí)例
通過以下具體實(shí)例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳 細(xì)說明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍 僅限于以下實(shí)例；凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的組合和技術(shù)均屬于本發(fā)明的 范圍。
實(shí)施例1
顆粒劑的制備
雷尼酸鍶2000g
馬來酸羅格列酮(按羅格列酮計(jì))4g
阿斯帕坦50g
微晶纖維素300g
甜橙香精60g
15%聚微酮溶液適量
制成1000袋
制備方法，將雷尼酸鍶、馬來酸羅格列酮、阿斯帕坦、微晶纖維素等粉碎
過100目藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，加入15%聚微酮 溶液攪拌制軟材，過16目藥篩制粒，60-7(TC烘干后，用16目和30目藥篩篩 分，測定主藥含量，裝袋即得。
使用方法 一日一次， 一次一袋。
實(shí)施例2
顆粒劑的制備雷尼酸鍶 2000g
馬來酸羅格列酮(按羅格列酮計(jì)) 4g
甘露醇 lOOOg
阿斯帕坦 50g
甜橙香精 60g
2%羥丙甲基纖維素溶液 適量
制成 1000袋
制備方法雷尼酸鍶、馬來酸羅格列酮、甘露醇、阿斯帕坦、甜橙香精等 粉碎過100目藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，加入2%羥 丙甲基纖維素溶液適量攪拌制軟材，過16目藥篩制粒，60-7(TC烘干后，用16 目和30目藥篩篩分，測定主藥含量，裝袋即得。
使用方法 一日一次， 一次一袋。
實(shí)施例3
顆粒劑的制備
雷尼酸鍶 2000g
馬來酸羅格列酮(按羅格列酮計(jì)) 4g
維生素D3 80萬IU
甘露醇 ' 1200g
阿斯帕坦 50g
甜橙香精 60g
2%羥丙甲基纖維素溶液 適量
制成 1000袋
ii制備方法雷尼酸鍶、馬來酸羅格列酮、維生素D3、甘露醇、阿斯帕坦、
甜橙香精等粉碎過ioo目藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻， 加入2%羥丙甲基纖維素溶液適量攪拌制軟材，過16目藥篩制粒，烘干后，用 16目和30目藥篩^分，測定主藥含量，裝袋即得。 使用方法 一日一次， 一次一袋。
實(shí)施例4
咀嚼片的制備
雷尼酸鍶 1000g 馬來酸羅格列酮(按羅格列酮計(jì)) 2g
糊精 - 300g
阿斯帕坦 50g
15%聚微酮溶液 適量
甜橙香精 40g
微粉硅膠 26g
硬脂酸鎂 13g
制成 1000片
制備方法將雷尼酸鍶、馬來酸羅格列酮、阿斯帕坦、糊精等粉碎過100 目藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，加入10%聚微酮溶液攪 拌制軟材，過20目藥篩制得濕顆粒，60-7trC烘干后，用24目整粒后，加入甜 橙香精、微粉硅膠禾fl硬脂酸鎂，混勻，測定主藥含量，計(jì)算片重，采用膠囊性 沖模壓片。
使用方法 一日一次， 一次二片；或一天兩次， 一次一片。實(shí)施例5
咀嚼片的制備
雷尼酸鍶 lOOOg
馬來酸羅格列酮(按羅格列酮計(jì)) 2g
乳糖 300g
阿斯帕坦' 50g
2%羥丙甲基纖維素溶液 適量
甜橙香精 40g
硬脂酸鎂 13g
制成 1000片
制備方法將雷尼酸鍶、馬來酸羅格列酮、阿斯帕坦、乳糖等粉碎過100 目藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，2%羥丙甲基纖維素溶 液適量攪拌制軟材，過20目藥篩制得濕顆粒，60-7(TC烘干后，用24目整粒后， 加入硬脂酸鎂和甜f香精，混勻，測定主藥含量，計(jì)算片重，采用膠囊性沖模 壓片。
使用方法 一日一次， 一次二片；或一天兩次， 一次一片。
實(shí)施例6
咀嚼片的制備
雷尼酸鍶 1000g 馬來酸羅格列酮(按羅格列酮計(jì)) 2g 維生素D3 20萬IU乳糖 450g
阿斯帕坦 50g
2%羥丙甲基纖維素溶液 適量
甜橙香精 40g
硬脂酸鎂 15g
制成 1000片
制備方法將雷尼酸鍶、馬來酸羅格列酮、維生素D3、阿斯帕坦、乳糖等 粉碎過100目藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，2%|5丙甲 基纖維素溶液適量攪拌制軟材，過20目藥篩制得濕顆粒，60-7(TC烘干后，用
24目整粒后，加入硬脂酸鎂和甜橙香精，混勻，測定主藥含量，計(jì)算片重，采 用膠囊性沖模壓片。 ' 使用方法 一日一次，一次二片；或一天兩次， 一次一片。
實(shí)施例7
片劑的制備
雷尼酸鍶-500g
馬來酸羅格列酮(按羅格列酮計(jì))lg
低取代羥丙基纖維素50g
10%聚維酮溶液適量
微粉硅膠10g
硬脂酸鎂5g
制成1000片
14制備方法將雷尼酸鍶、馬來酸羅格列酮、低取代羥丙基纖維素等粉碎過 100目藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，加10%聚維酮溶液
適量攪拌制軟材，畔20目藥篩制得濕顆粒，60-7(TC烘干后，用24目整粒后， 加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混勻，測定主藥含量，計(jì)算片重，采用膠囊性沖模 壓片。
使用方法 一日一次， 一次四片；或一天兩次， 一次二片。
馬來酸羅格列酮(按羅格 lg 列酮計(jì))
乳糖 80g
微晶纖維素 20g
羧甲淀粉鈉 10g
2%羥丙甲基纖維素溶液 適量
硬脂酸鎂 lg
制成 1000片
制備方法將雷尼酸鍶、低取代羥丙基纖維素粉碎過100目藥篩備用，然
后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，加2%羥丙甲基纖維素溶液攪拌銅」軟材， 過20目藥篩制得濕顆粒，60-7(TC烘干后，用24目整粒后，加入微粉硅膠和硬 脂酸鎂，混勻，得鄉(xiāng)粒l。同時(shí)將馬來酸羅格列酮、乳糖、微晶纖維素、羧甲淀 粉鈉和硬脂酸鎂等按照相同的方法制粒，得顆粒2。分別測定顆粒1和顆粒2的 含量，計(jì)算每層的重量，然后將顆粒1和顆粒2置雙層壓片機(jī)上，按照、各自的 重量，壓制成雙層片。
實(shí)施例8
雙層片的制備 雷尼酸鍶
500g
低取代羥丙基纖維素， 2%羥丙甲基纖維素溶液 微粉硅膠 硬脂酸鎂
50g
5g 5g使用方法 一日一次， 一次四片；或一天兩次， 一次二片。
實(shí)施例9
顆粒劑的制備 —
雷尼酸鍶 2000g
鹽酸吡格列酮i:按吡格列酮計(jì)) 30g
阿斯帕坦 70g
微晶纖維素等粉 350g
甜橙香精 60g
2%羥丙甲基纖維素溶液 適量
制成 1000袋
制備方法，將雷尼酸鍶、鹽酸吡格列酮、阿斯帕坦、微晶纖維素等粉碎過 100目藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，加入15%聚微酮溶 液攪拌制軟材，過1,6目藥篩制粒，60-7(TC烘干后，用30目和16目藥篩篩分， 測定主藥含量，裝袋即得。
使用方法 一日一次， 一次一袋。
實(shí)施例10
咀嚼片的制備
雷尼酸鍶 1000g 鹽酸吡格列酮(按吡格列酮計(jì)) 15g 乳糖 500g 阿斯帕坦' 70g
162%羥丙甲基纖維素溶液 適量 甜橙香精 40g 硬脂酸鎂 16g
制成 1000片
制備方法將雷尼酸鍶、鹽酸吡格列酮、阿斯帕坦、乳糖等粉碎過100目 藥篩備用，然后按照等量遞加法將上述粉末混合均勻，2%羥丙甲基纖維素溶液 適量攪拌制軟材，過20目藥篩制粒，60-7(TC烘干后，用24目整粒后，加入硬 脂酸鎂和甜橙香精，，混暈，測定主藥含量，計(jì)算片重，采用膠囊性沖模壓片。
使用方法 一日一次， 一次二片；或一天兩次， 一次一片。
實(shí)施例11
口服液的制備
氯化鍶 850g 馬來酸羅格列酮(按羅格列酮計(jì)) 4g
甘露醇 ~ 300g
阿斯帕坦 50g
山梨酸 ' 7g
加水至 10000mL
一次10mL。
使用方法:
權(quán)利要求
1. 一種新的藥物組合，該組合包含(a)PPAR調(diào)節(jié)劑和(b)鍶鹽或與一種或一種以上的藥劑學(xué)上可以接受的載體，用于同時(shí)、分開、或順序使用。
2. 權(quán)利要求1所述的組合，其中的(a) PPAR調(diào)節(jié)劑和(b)鍶鹽可以為常規(guī) 釋放形式，也可以是兩種活性成分中的一種或兩種均是控釋形式、延長釋 放形式，在胃腸道或非胃腸道特殊部位釋放形式，可以是任何形狀的制劑。
3. 權(quán)利要求1和'2的任何一項(xiàng)所述的組合，其中的PPAR調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自PPAR Y調(diào)節(jié)劑、選擇性(部分)PPARY調(diào)節(jié)劑、PPARci調(diào)節(jié)劑、PPARS調(diào)節(jié)劑、fPPAR a / y雙重調(diào)節(jié)劑或者PPAR泛調(diào)節(jié)劑(Pan Agonists)等；進(jìn)一步優(yōu) 選自吡格列酮、羅格列酮或者這些化合物可藥用的各種鹽。其中的鍶鹽可 以但不限于是雷尼酸鍶、氯化鍶、葡萄糖酸鍶、丙二酸鍶、硬脂酸鍶、檸 檬酸鍶、琥珀酸鍶、乳酸鍶、甲磺酸鍶、草酸鍶、富馬酸鍶、馬來酸鍶、 蘋果酸鍶、酒石酸鍶、磷酸鍶、硝酸鍶、樟腦酸鍶、碳酸鍶、乙磺酸鍶等。 優(yōu)選自雷尼酸鍶、氯化鍶、葡萄糖酸鍶。
4. 權(quán)利要求1至,4的任何一項(xiàng)所述的組合，其中的PPAR調(diào)節(jié)劑和鍶鹽可以 是微粉化的或沒有微粉化的、可以是無水的或含水的，也可以是各種'、'/:休* 異構(gòu)體含手性異構(gòu)體，非晶型的及不同晶型或多晶型物。
5. 權(quán)利要求1至4的任何一項(xiàng)所述的組合，其中的鍶鹽以向成年人提供約 0. Olg至約4g的每日劑量存在。
6. 權(quán)利要求1至5的任何一項(xiàng)所述的組合，其中的PPAR調(diào)節(jié)劑每天提供的 劑量以制定規(guī)章的機(jī)構(gòu)(如FDA、 EMEA、 SFDA等)所批準(zhǔn)的使用劑量，或 者是醫(yī)藥從業(yè)者提出的并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的劑量為準(zhǔn)。
7. 權(quán)利要求1至6的任何一項(xiàng)所述的組合，其中的PPAR調(diào)節(jié)劑每日劑量大 約在O.lmg至'1000mg的范圍內(nèi)。尤其是大約lmg至100mg范圍內(nèi)，更特別是大約lmg至45mg范圍內(nèi)。或者由于本發(fā)明的組合所帶來的好處， 也可以使用更小的劑量。
8. 權(quán)利要求1至7的任何一項(xiàng)所述的組合，每日給予劑量PPAR調(diào)節(jié)劑與鍶 鹽重量比為約0.5: 1000至約l: 2。
9. 權(quán)利要求1至8的任何一項(xiàng)所述的組合，可以但不限于作為適用于如粉劑、 片劑、硬或軟膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、混懸液、口服液、膠漿劑、袋 或瓶裝劑形式等藥劑學(xué)上可以接受口服給藥方式。
10. 權(quán)利要求1至'9的任何一項(xiàng)所述的組合，其目的包括該組合物的用途。運(yùn) 用該組合，可以改善、預(yù)防或治療PPAR調(diào)節(jié)劑的治療或預(yù)防作用引起的 骨質(zhì)疏松，或用于改善、預(yù)防或治療既有PPAR調(diào)節(jié)劑所治療或預(yù)防的疾 病，又有骨質(zhì)疏松疾病的人群。更進(jìn)一歩但不限于是用于改善、預(yù)防、抑 制或降低PPAR調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)生成的骨質(zhì)疏松，同時(shí)保持或增加PPAR調(diào)節(jié) 劑治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用，或用于改善、預(yù)防或治療既有糖尿病及 其并發(fā)癥，也有骨質(zhì)疏松的人群。
全文摘要
本發(fā)明涉及的組合如組合制劑或藥物組合物，其中包含(a)PPAR調(diào)節(jié)劑，(b)鍶鹽作為活性成分。該活性成分不與，或與一種或一種以上的藥劑學(xué)上可以接受的賦形劑組合。用于同時(shí)、分開或順序使用；及運(yùn)用該組合改善、預(yù)防或治療PPAR調(diào)節(jié)劑的治療或預(yù)防作用引起的骨質(zhì)疏松，或用于改善、預(yù)防或治療既有PPAR調(diào)節(jié)劑所治療或預(yù)防的疾病，又有骨質(zhì)疏松疾病的人群。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK101530617SQ20091010366
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月23日
發(fā)明者吳祿春, 檢 張, 方大樹, 甘勇軍, 胡思星, 胡湘南 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)科大學(xué)