一種用于嚴(yán)重?zé)齻委煹拿庖哒{(diào)節(jié)劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及salubrinal及其應(yīng)用，更具體地，涉及salubrinal在制備治療嚴(yán)重?zé)齻?、感染、膿毒癥藥物中應(yīng)用，所述salubrinal增加嚴(yán)重?zé)齻麢C(jī)體的生存率和減輕機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)及T淋巴細(xì)胞功能狀態(tài)，有效改善嚴(yán)重?zé)齻髾C(jī)體免疫功能紊亂，緩解機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)。
【背景技術(shù)】
[0002]嚴(yán)重?zé)齻笸菘税l(fā)生早、程度重，患者處于燒傷應(yīng)激、失血失液、組織缺血/缺氧等因素導(dǎo)致內(nèi)外環(huán)境失穩(wěn)態(tài)，加之創(chuàng)面感染，發(fā)生膿毒癥(sepsis)的概率極高。膿毒癥既能加重休克，又是休克期延遲復(fù)蘇的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunct1n syndrome, MODS),已成為當(dāng)前燒傷外科提高嚴(yán)重?zé)齻颊呔戎纬晒β实闹饕系K。膿毒癥發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其病理過(guò)程可能涉及炎癥、免疫、凝血、組織損害等諸多問(wèn)題，其中，免疫功能障礙是膿毒癥發(fā)生與發(fā)展的重要基礎(chǔ)
[01]。
[0003]長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)于嚴(yán)重創(chuàng)、燒傷應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體免疫功能障礙在MODS發(fā)生與發(fā)展中的地位認(rèn)識(shí)不足，臨床上缺乏切實(shí)有效的預(yù)警及調(diào)理措施[02]。實(shí)際上，在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中，我們認(rèn)為始終存在著同時(shí)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)亢進(jìn)和免疫功能抑制的雙重因素，針對(duì)膿毒癥復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，僅僅抗炎治療難以奏效，兼顧同時(shí)并存的免疫功能障礙可能是防治膿毒癥、改善患者預(yù)后的發(fā)展方向[03]。因此，進(jìn)一步探索嚴(yán)重?zé)齻l(fā)膿毒癥時(shí)免疫功能紊亂機(jī)制及其可能的調(diào)控環(huán)節(jié)，在關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行精確干預(yù)將有助于恢復(fù)機(jī)體正常的免疫應(yīng)答狀態(tài)，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，對(duì)提高急危重癥的整體救治水平具有重要的理論意義和潛在的應(yīng)用價(jià)值。
[0004]內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)是真核細(xì)胞中重要細(xì)胞器，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是實(shí)現(xiàn)其功能的基本條件。ER具有極強(qiáng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)體系，但仍然有很多因素可導(dǎo)致ER功能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致大量錯(cuò)誤或者未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集，激發(fā)ER與高爾基體、細(xì)胞核之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)下游一系列應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticulum stress, ERS) iRS反應(yīng)對(duì)細(xì)胞功能狀態(tài)及存活至關(guān)重要，在輕度ERS時(shí)，這些反應(yīng)可及時(shí)恢復(fù)正常蛋白的合成加工，促進(jìn)細(xì)胞存活，但當(dāng)ERS反應(yīng)過(guò)激ER功能穩(wěn)態(tài)未能及時(shí)恢復(fù)，則增強(qiáng)促凋亡蛋白的合成，從而啟動(dòng)ERS相關(guān)凋亡途徑的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，弓丨起組織器官損害。嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷后大量失血、休克及并發(fā)膿毒癥等應(yīng)激刺激均可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，組織細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境急劇改變，穩(wěn)態(tài)被打亂，激發(fā)ERS反應(yīng)，直接影響機(jī)體免疫細(xì)胞正常生理功能的發(fā)揮并激發(fā)各種炎癥及損傷[°4]。病理?xiàng)l件下未得到有效控制的ERS誘導(dǎo)大范圍細(xì)胞凋亡，對(duì)多種疾病包括神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟病等的發(fā)生發(fā)展均具有重要意義，已成為一個(gè)廣受關(guān)注的關(guān)鍵致病因素[°5’ °6]。研究表明ERS持續(xù)時(shí)間及應(yīng)激水平對(duì)于免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)及凋亡也具有重要影響，與膿毒癥免疫功能紊亂狀態(tài)密切相關(guān)[°7°9]。我室前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明，ERS對(duì)機(jī)體重要免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)功能狀態(tài)具有重要影響[1°]，誘導(dǎo)ERS關(guān)鍵分子X(jué)BP-1基因沉默使重度燒傷小鼠死亡率明顯升高(本室資料，待發(fā)表)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)細(xì)胞凋亡途徑參與了膿毒癥中免疫細(xì)胞凋亡機(jī)制[°4’ 11]。
[0005]上述資料提示，ERS在嚴(yán)重?zé)齻⒏腥炯澳摱景Y病生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，細(xì)胞ERS反應(yīng)狀態(tài)對(duì)膿毒癥發(fā)展及控制具有重要影響。本發(fā)明提供了一種化合物能通過(guò)緩解嚴(yán)重?zé)齻髾C(jī)體免疫細(xì)胞中的過(guò)度ERS，調(diào)控細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，減輕機(jī)體免疫抑制，有效治療嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y并發(fā)癥。
[0006]主要參考文獻(xiàn)
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的之一是提供一種化合物，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)，緩解嚴(yán)重?zé)齻鸬募?xì)胞免疫抑制，用于治療嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y。
[0008]本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物，通過(guò)緩解嚴(yán)重?zé)齻麜r(shí)機(jī)體重要免疫細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)，調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)、效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞等的免疫功能狀態(tài)。
[0009]本發(fā)明的另一目的是提供一種治療嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y的化合物，所述化合物為salubrinal (簡(jiǎn)稱Sal，本文后繼內(nèi)容所述Sal均為本化合物)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為 3-PHENYL-N-[2，2，2-TRICHL0R0-1-[[(8-QUIN0LINYLAMIN0)TH10X0METHYL]ΑΜΙΝ0]ETHYL]-2-PR0PENAMIDE, CAS 號(hào):405060-95-9。
[0010]本發(fā)明通過(guò)上述Sal干預(yù)嚴(yán)重?zé)齻∈竽Ｐ?，結(jié)果顯示所述的Sal能夠夠明顯增加嚴(yán)重?zé)齻∈竽Ｐ偷纳媛剩謩e于傷后1小時(shí)(hour，h)、6 h腹腔注射給予1 mg/kg的Sal治療，可明顯增加小鼠傷后7天的生存率