專利名稱：一種無定型積雪草酸氨丁三醇鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種無定型積雪草酸氨丁三醇鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
積雪草酸(2 a，3 0，23_三羥基脲-12-烯-28-酸)，又稱亞細(xì)亞酸，最早由邦德蒙斯等人從圣特納積雪草中分離得到，它的藥理作用十分廣泛，常用來治療燒傷或慢性潰瘍，肺結(jié)核或麻風(fēng)病造成的皮膚變形，還對(duì)心血管疾病及肝中毒等有一定的療效。另外也有研究顯示，積雪草酸具有抗抑郁、抗纖維化、抗菌、抗腫瘤和抗氧化等功效。雖然在積雪草酸分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)親水基團(tuán)(3個(gè)醇羥基，I個(gè)羧基)，但它的可濕性比較差，幾乎不溶于水，其理化特性要求在配置適用于局部使用的制劑、尤其是親水性制 劑時(shí)需要使用獨(dú)特方法和特殊的賦形劑。另外，皮膚吸收主要是以經(jīng)表皮的方式(在細(xì)胞內(nèi)和通過細(xì)胞)進(jìn)行，并且主要通過有效組分對(duì)主要由角蛋白和水組成的角質(zhì)層的作用來控制。因此，除了配置方面的問題外，積雪草酸在表皮水平上具有適當(dāng)?shù)纳锢枚冗@個(gè)問題也仍然未能得到解決。積雪草酸鹽是積雪草酸與醫(yī)學(xué)上可以接受的堿結(jié)合形成的質(zhì)子化鹽。積雪草酸鹽的水溶性比積雪草酸要大，這就使得積雪草酸鹽的開發(fā)具有很重要的意義。目前已經(jīng)有專利報(bào)道的積雪草酸鹽有USP N. 3，366，669中公布的積雪草酸半琥珀酸和半琥珀酸鹽以及積雪草酸的烷基氨基鏈烷醇鹽和二烷基氨基鏈烷醇鹽。CN1238330C中公布了積雪草酸的乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、賴氨酸、氫氧化芐基三甲基胺、氫氧化四甲基胺等鹽。WO 2009/089365中公布了積雪草酸的銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、碳酸鈉鹽、磷酸鈉鹽、三乙酸氨基鹽和氨丁三醇鹽。上述化合物均可以用于制備局部用藥的水溶液?，F(xiàn)有的積雪草酸游離酸、其他形式的鹽及專利W02009/089365中的積雪草酸氨丁三醇鹽的溶解性均不夠理想，如何制備一種溶解性大幅提高，又具有良好生物利用度的積雪草酸氨丁三醇鹽是目前科學(xué)家一直致力研究的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服了現(xiàn)有的積雪草酸游離酸或積雪草酸氨丁三醇鹽溶解性以及生物利用度難以同時(shí)提高的缺陷，提供了一種無定型積雪草酸氨丁三醇鹽及其制備方法。本發(fā)明另辟蹊徑地找到一種能夠以簡(jiǎn)單、有效的方法制備無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的方法，由此得到的積雪草酸氨丁三醇鹽的溶解性以及生物利用度相比現(xiàn)有技術(shù)都有大幅提高，拓寬了該鹽的應(yīng)用范圍，具有廣泛的應(yīng)用前景。本發(fā)明提供了一種無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。其中，所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽較佳地由下述方法制得步驟(I)將積雪草酸溶解于有機(jī)溶劑中；步驟(2)與氨丁三醇混合；步驟(3)攪拌并進(jìn)行成鹽反應(yīng)，去除有機(jī)溶劑即可。
其中，所述積雪草酸與所述氨丁三醇的摩爾比可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行選擇，一般為使氨丁三醇過量，所述積雪草酸與所述氨丁三醇的摩爾比較佳地為0.8 I I : 1.5。步驟(I)中，所述的有機(jī)溶劑可選用本領(lǐng)域常規(guī)使用的能夠溶解積雪草酸的有機(jī)溶劑，較佳地為醇類溶劑，更佳地為碳原子數(shù)1-5的飽和一元醇、和碳原子數(shù)7-8的芳香醇中的一種或多種，再更佳地為甲醇、無水乙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的一種或多種，最佳地為甲醇、無水乙醇以及異丙醇中的一種或多種。步驟(I)中，所述的溶解較佳地為在加熱條件下進(jìn)行，所述的加熱條件一般為所述有機(jī)溶劑的回流溫度。步驟(I)中，所述有機(jī)溶劑的用量可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行選擇，較佳地以使積雪草酸溶解為準(zhǔn)，一般為50 150ml/g積雪草酸。步驟⑵中，所述混合的溫度較佳地為50 100°C。 步驟(3)中，所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)溫度可根據(jù)本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法進(jìn)行選擇，較佳地為50 100°C。所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法進(jìn)行選擇，較佳地為0. 5 9小時(shí)。步驟(3)中，所述的除去有機(jī)溶劑的方法為本領(lǐng)域中常規(guī)的有機(jī)溶劑除去方法，一般為在0. 05MP 0. IMP的壓力條件下進(jìn)行蒸發(fā)，如進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。所述的蒸發(fā)溫度較佳地為50 100°C。較佳地，在步驟(3)完成后還進(jìn)行干燥。所述的干燥可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行，可為常壓干燥或真空干燥，所述的干燥溫度較佳地為50 80°C。本發(fā)明還提供了一種無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的制備方法，其中，所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽較佳地由下述方法制得(I)將積雪草酸溶解于有機(jī)溶劑中；(2)與氨丁三醇混合；(3)攪拌并進(jìn)行成鹽反應(yīng)，去除有機(jī)溶劑即可。其中，所述積雪草酸與所述氨丁三醇的摩爾比可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行選擇，一般為使氨丁三醇過量，所述積雪草酸與所述氨丁三醇的摩爾比較佳地為0.8 I I : 1.5。步驟(I)中，所述的有機(jī)溶劑可選用本領(lǐng)域中常規(guī)使用的能夠溶解積雪草酸的有機(jī)溶劑，較佳地為醇類溶劑，更佳地為碳原子數(shù)1-5的飽和一元醇和碳原子數(shù)7-8的芳香醇中的一種或多種，再更佳地為甲醇、無水乙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的一種或多種，最佳地為甲醇、無水乙醇以及異丙醇中的一種或多種。步驟(I)中，所述的溶解較佳地為在加熱條件下進(jìn)行，所述的加熱溫度以使積雪草酸完全溶解為準(zhǔn)，一般為所述有機(jī)溶劑的回流溫度。步驟(I)中，所述有機(jī)溶劑的用量可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行選擇，較佳地以使積雪草酸溶解為準(zhǔn)，一般為50 150ml/g積雪草酸。步驟⑵中，所述混合的溫度較佳地為50 100°C。步驟(3)中，所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)溫度可根據(jù)本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法進(jìn)行選擇，較佳地為50 100°C。所述的成鹽反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法進(jìn)行選擇，以使反應(yīng)體系澄清為止，較佳地為0. 5 9小時(shí)。步驟(3)中，所述的去除有機(jī)溶劑的方法為本領(lǐng)域中常規(guī)的有機(jī)溶劑去除方法，一般為在0. 05MP 0. IMP的壓力條件下進(jìn)行蒸發(fā)，所述的蒸發(fā)溫度較佳地為50 100°C。較佳地，在步驟(3)完成后還進(jìn)行干燥。所述的干燥可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行，可為常壓干燥或真空干燥，所述的干燥溫度較佳地為50 80°C。本發(fā)明中，上述優(yōu)選條件在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)施例。本發(fā)明的原料和試劑皆市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明通過一種簡(jiǎn)單的方法制得了無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽，該無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽相比于結(jié)晶態(tài)的化合物具有更好的水溶性以及生物利用度，具有更廣泛的應(yīng)用前景。


圖I是無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的X-射線粉末衍射圖譜。圖2是專利WO 2009/089365中所得結(jié)晶型積雪草酸氨丁三醇鹽的X-射線粉末衍射圖譜。圖3是無定型和結(jié)晶型積雪草酸氨丁三醇鹽的生物利用度圖譜。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制，實(shí)施例中的原料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。實(shí)施例I將lg(2. 046mmol)積雪草酸在室溫下與IOOml的無水乙醇混合，加熱到回流溫度完全溶解，向其中加入0. 31g(2. 559mmol)氨丁三醇，在該溫度下攪拌0. 5h后得到澄清溶液，在60°C下減壓蒸發(fā)除去溶劑，將產(chǎn)品放入50°C的真空干燥箱中進(jìn)行干燥，得到無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。實(shí)施例2將lg(2. 046mmol)積雪草酸在室溫下與IOOml的甲醇混合,加熱到50°C至完全溶解，向其中加入0. 35g(2. 889mmol)氨丁三醇，在該溫度下攪拌3h后得到澄清溶液，在50°C下常壓蒸發(fā)除去溶劑，將產(chǎn)品放入50°C的真空干燥箱中進(jìn)行干燥，得到無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。實(shí)施例3將Ig(2. 046mmol)積雪草酸在室溫下與150ml的異丙醇混合，加熱至70°C得到澄清溶液，向其中加入0. 37g(3. 054mmol)氨丁三醇，在該溫度下攪拌8h后得到澄清溶液，在70°C、0. 05MP的真空度下減壓蒸發(fā)除去溶劑，將產(chǎn)品放入80°C的真空干燥箱中進(jìn)行干燥，得到無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。實(shí)施例4將lg(2. 046mmol)積雪草酸與150ml的正丁醇混合,加熱到100°C至完全溶解，向其中加入0. 35g (2. 889mmol)氨丁三醇，在該溫度下攪拌3h后得到澄清溶液，在100°C、0. 03MP的真空度下減壓蒸發(fā)除去溶劑，將產(chǎn)品放入70°C的真空干燥箱中進(jìn)行干燥，得到無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。
實(shí)施例5將Ig (2. 046mmol)積雪草酸在室溫下混合于50ml異丙醇與50ml甲醇組成的混合溶劑中，升溫至50°C至完全溶解，向其中加入0. 37g(3. 054mmol)氨丁三醇，在該溫度下攪拌9h后得到澄清溶液，在70°C、0. 04MP的真空度下減壓蒸發(fā)除去溶劑，將產(chǎn)品放入60°C的真空干燥箱中進(jìn)行干燥，得到無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。實(shí)施例6將Ig(2. 046mmol)積雪草酸混合于IOOml的甲醇與50ml乙醇組成的混合溶劑中，升溫到60°C至完全溶解，向其中加入0. 31g(2. 559mmol)氨丁三醇，在該溫度下攪拌2h后得到澄清溶液，在60°C下減壓蒸發(fā)除去溶劑，將產(chǎn)品放入50°C的真空干燥箱中進(jìn)行干燥，得到無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。實(shí)施例7將Ig (2. 046mmol)積雪草酸與IOOml正戊醇混合，升溫到100°C至完全溶解，向其中加入0. 31g(2. 559mmol)氨丁三醇，在該溫度下攪拌2h后得到澄清溶液，在100°C下減壓蒸發(fā)除去溶劑，將產(chǎn)品放入50°C的真空干燥箱中進(jìn)行干燥，得到無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。效果實(shí)施例對(duì)比樣品的制備按照專利WO 2009/089365中公開的工藝制備出該專利中的產(chǎn)品，作為與本專利的對(duì)比樣品。I、XRD 測(cè)試對(duì)實(shí)施例1-7的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽以及對(duì)比樣品分別進(jìn)行X-射線粉末衍射，結(jié)果見圖I和圖2。由圖I可見，圖譜沒有清晰尖銳的衍射峰，表明實(shí)施例1-7的積雪草酸氨丁三醇鹽皆為無定型的。由圖2所示,對(duì)比樣品為半晶體(semi-crystalline),與本專利的純無定型固體是不同的。2、溶解度測(cè)試對(duì)實(shí)施例1-7的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽以及對(duì)比樣品進(jìn)行溶解度測(cè)定，具體 測(cè)定結(jié)果見表I。表I溶解度測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.ー種無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。
2.如權(quán)利要求I所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽，其特征在于所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽由下述方法制得步驟(I)將積雪草酸溶解于有機(jī)溶劑中；步驟(2)與氨丁三醇混合；步驟(3)攪拌并進(jìn)行成鹽反應(yīng)，除去所述有機(jī)溶劑，即可。
3.如權(quán)利要求2所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽，其特征在于所述積雪草酸與所述氨丁三醇的摩爾比為0.8 I I : 1.5。
4.如權(quán)利要求2或3所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽，其特征在干步驟(I)中，所述的有機(jī)溶劑為醇類溶劑，較佳地為碳原子數(shù)1-5的飽和一元醇和碳原子數(shù)7-8的芳香醇中的ー種或多種，更佳地為甲醇、無水こ醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的ー種或多種。
5.如權(quán)利要求2所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽，其特征在干步驟(I)中，所述的溶解在加熱條件下進(jìn)行，所述的加熱溫度較佳地為所述有機(jī)溶劑的回流溫度。
6.如權(quán)利要求2 5中任ー項(xiàng)所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽，其特征在于步驟(2)中所述混合的溫度為50 100°C。
7.如權(quán)利要求2所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽，其特征在干步驟(3)中，所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50 100°C ;所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為O. 5 9小時(shí)；所述的除去有機(jī)溶劑的方法為在O. 05 O. IMP的壓カ條件下蒸發(fā)，所述的蒸發(fā)溫度較佳地為50 100。。。
8.—種如權(quán)利要求I所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的制備方法，其包括下述步驟(1)將積雪草酸溶解于有機(jī)溶劑中；(2)與氨丁三醇混合；(3)攪拌并進(jìn)行成鹽反應(yīng)，去除所述有機(jī)溶劑，即可。
9.如權(quán)利要求8所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的有機(jī)溶劑同權(quán)利要求4所述；和/或，步驟(2)中所述混合的溫度同權(quán)利要求6所述。
10.如權(quán)利要求8或9所述的無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的制備方法，其特征在于所述積雪草酸與所述氨丁三醇的摩爾比同權(quán)利要求3所述；和/或，所述的溶解條件同權(quán)利要求5所述；和/或，所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間同權(quán)利要求7所述；和/或，所述除去有機(jī)溶劑的方法同權(quán)利要求7所述。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種無定型積雪草酸氨丁三醇鹽及其制備方法。該方法包括下述步驟(1)將積雪草酸溶解于有機(jī)溶劑中；(2)與氨丁三醇混合；(3)攪拌并進(jìn)行成鹽反應(yīng)，除去所述有機(jī)溶劑。本發(fā)明另辟蹊徑地找到一種能夠以簡(jiǎn)單、有效的方法制備無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的方法，由此得到的積雪草酸氨丁三醇鹽的水溶性以及生物利用度相比現(xiàn)有技術(shù)有大幅提高，拓寬了該鹽的應(yīng)用范圍，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07C213/08GK102690314SQ20111006986
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月22日
發(fā)明者任國(guó)賓, 劉全海, 劉珉宇, 劉 英, 吳學(xué)軍, 孫海燕, 張瑱, 徐智儒, 李春剛, 秦燕, 肖璘, 蔡立, 譚相端, 鄧軼方, 金立玲, 陳仁海, 陳金瑤, 黃曉玲 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 黑龍江紅豆杉藥業(yè)有限責(zé)任公司