用于治療或預防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇組合物的制作方法
【專利摘要】一種用于治療或預防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇組合物。本發(fā)明提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用溶液，所述水性眼用溶液包含在水性溶液中的羧甲基纖維素，所述水性溶液在使用者中提供增加的視敏度，以及其中選擇所述濃度的羧甲基纖維素以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收，所述吸收高于具有相同濃度的酮咯酸的比較水性酮咯酸眼用溶液的吸收至少130％。
【專利說明】用于治療或預防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇組合物
[0001]本申請是2010年8月31日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2010/047346、發(fā)明名稱為“用于治療或預防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇組合物”的國際申請的分案申請，所述國際申請于2012年3月19日進入中國國家階段，其申請?zhí)枮?01080041645.X。
[0002]相關申請
[0003]依據(jù)35USC120，本申請要求2009年9月I日提交的美國專利申請序列N0.12/552，057的權益，所述12/552，057申請要求2009年3月2日提交的12/396，131的權益，依據(jù)35USC119，所述12/396，131申請要求2008年3月3日提交的美國臨時申請序列號61/067，925、2008 年 9 月 11 日提交的 61/096，096、和 2008 年 11 月 6 日提交的 61/111，919以及2009年7月23日提交的澳大利亞專利申請N0.2009202969的權益和優(yōu)先權，所有在先申請的全部通過引用并入本文中。
【技術領域】
[0004]本發(fā)明涉及藥物組合物。更特別地，本發(fā)明涉及包含5-苯甲?；?2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-羧酸(另外稱作酮咯酸)的局部眼用溶液以及用于治療或預防眼部疼痛的酮咯酸。
【背景技術】
[0005]局部非甾體類消炎藥(NSAID)用于控制疼痛和手術后的炎癥。所有藥物與一些副作用相關。在使用NSAI D用于患者的局部眼科治療中，表面毒性已經(jīng)成為憂慮，并且已經(jīng)報道角膜炎、角膜上皮下浸潤、潰瘍、和角膜融解的發(fā)生(Guidera et al, Ophthalmology,2001,108(5), pp.936-944 ；Solomon et al, J Cataract Refract Surg,2001, 27 (8),pp.1232-1237 ；Teal et al, J Cataract Refract Surg，1995，21 (5)，pp.516-518)。而且，患者通常報告在滴注時的發(fā)熱或刺痛(Jaanus et al,Antiinflammatory Drugs.ClinicalOcular Pharmacology, Bartlet, J.D.和 Jaanus, S.D., Ed., Boston:Heineman,2001,PP.265-298)。發(fā)熱或刺痛能夠與配制物的活性組分的濃度相關。
[0006]從Allergan, Inc.,可獲得的商品名為ACULAR?的酮咯酸氨丁三醇0.5% (w/V)眼用溶液是安全和有效的具有證實的止痛和抗炎活性的NSAID。最常見的與0.5%酮咯酸配制物的使用相關的不良事件是眼部刺激，主要是滴注時的發(fā)熱和刺痛。商品名為ACULAR LS?的酮咯酸氨丁三醇0.4% (wiv)眼用溶液已經(jīng)顯示與ACULAR?相比改善的生物利用度和在滴注時更少的刺痛，但是仍然存在對于具有在使用期間更高的生物利用度和更高的耐受性、最小化的眼部表面毒性、改善的患者舒適度、增長的活性成分的保留時間和改善的傷口愈合能力的改善的酮咯酸氨丁三醇配制物的需求。
[0007]本發(fā)明的一個目標是提供用于在眼睛中滴注的酮咯酸配制物，由于沒有苯扎氯銨或其它防腐劑從而消除或減少眼部刺激，從而改善酮咯酸的耐受性、順應性、持續(xù)時間和作用，從而允許從每日四次至每日兩次的給藥，以及從而增加治療的效率。
[0008]本發(fā)明的另一目標是改善生物利用度和增加酮咯酸的眼部吸收，還提供具有酮咯酸的優(yōu)化濃度的水性溶液。
[0009]本發(fā)明的另一目標是延長酮咯酸的作用以及允許所需的每日劑量的降低。
[0010]本發(fā)明的另一目標是提供與其它酮咯酸配制物相比的與白內(nèi)障手術相關的炎癥的減少和與白內(nèi)障手術相關的疼痛的減少。
[0011 ] 本發(fā)明的另一目標是產(chǎn)生具有改善的傷口愈合能力的酮咯酸配制物。
[0012]通過閱讀本說明書本發(fā)明的其它目標會變得顯而易見。
[0013]附圖簡述
[0014]圖1顯示與A⑶LAR LS?相比在0.45?八％酮咯酸溶液的水性體液中在增加和延長的酮咯酸暴露的實施例7中結果的眼部藥物動力學。
[0015]圖2顯示與A⑶LAR LSC?相比在0.45?八％酮咯酸溶液的水性體液相對生物利用度的實施例7中在眼部藥物動力學的Cmax、AUC和相對生物利用度％的表格形式中圖1的結果。
[0016]圖3顯示與A⑶LAR LS?相比在0.45w/v%酮咯酸溶液的虹膜-睫狀體中在增加和延長的酮咯酸暴露的實施例7中結果的眼部藥物動力學。
[0017]圖4顯示與 A⑶LAR LS?相比在0.45￥八％酮咯酸溶液的虹膜睫狀體中在增加和延長的暴露的Cmax、AUC和相對生物利用度％的表格形式中圖3的結果。
[0018]圖5顯示與在虹膜睫狀體中A⑶LAR LSO QID相比0.45%酮咯酸BID的實施例7的多次給藥模擬。
[0019]圖6顯示相對于A⑶LAR LS在0.45w/v%酮咯酸溶液的人臨床試驗中安全性和耐受性結果。
[0020]發(fā)明概述
[0021]本發(fā)明提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用配制物，所述水性眼用配制物具有與市售酮咯酸產(chǎn)品相比的酮咯酸的優(yōu)化濃度。本發(fā)明的水性眼用溶液包含諸如羧甲基纖維素鈉的羧甲基纖維素，當局部應用至患者的眼睛時，具有范圍為約6.8至7.4的pH的所述水性眼用溶液為舒適的，其中與差別僅在于沒有包括羧甲基纖維素的比較的酮咯酸溶液相t匕，選擇羧甲基纖維素的濃度以及優(yōu)選的PH以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收。即，與具有相同或更高濃度的酮咯酸的比較的水性酮咯酸眼用溶液的吸收相比，酮咯酸的吸收可以為130%或更高。
[0022]更優(yōu)選地，本發(fā)明的水性眼用溶液具有范圍為從6.8至7.4，特別為6.8的pH。
[0023]更優(yōu)選地，本發(fā)明的水性眼用溶液具有羧甲基纖維素的濃度為從約0.2至約2重量％，甚至更優(yōu)選為從約0.5至1.5重量％，并且最優(yōu)選為約0.5w/v%。
[0024]甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的水性眼用溶液包含中等粘度和高粘度羧甲基纖維素鈉。
[0025]更優(yōu)選地，本發(fā)明的水性眼用溶液包含從0.25至0.50重量％、或約0.45重量％的有效量的酮咯酸。
[0026]更優(yōu)選地，本發(fā)明的水性眼用溶液具有從5至50cps的粘度，優(yōu)選為從10至30cpso
[0027]出人意料地發(fā)現(xiàn):酮咯酸氨丁三醇的濃度的優(yōu)化降低不良事件的發(fā)生率，同時保留臨床功效。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn):因為制劑無需防腐劑、螯合劑、和表面活性劑，與羧甲基纖維素聯(lián)合的酮咯酸氨丁三醇的優(yōu)化的濃度提供配制物的出人意料和明確的益處。因此，找到增加酮咯酸的吸收的方式有益于能夠使用具有酮咯酸的優(yōu)化的濃度的溶液的患者，并且獲得與具有更高濃度的酮咯酸的酮咯酸溶液相比的關于效率的類似的結果。
[0028]因此，本發(fā)明涉及包含0.25至0.50重量％的水性局部眼用組合物，更優(yōu)選為從
0.35重量％至0.45重量％，并且最優(yōu)選為酮咯酸氨丁三醇的約0.45重量/體積％。本發(fā)明還含有從0.2至2重量％，更優(yōu)選為從0.5至1.5重量％，并且最優(yōu)選為約0.5?八％的中和高分子量羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明的另一方面涉及在個體中治療或預防眼部疼痛的方法，所述方法包括向所述患者局部施用無菌組合物，所述無菌組合物包含與從0.2至2重量％，優(yōu)選為從0.5至1.5重量％，并且最優(yōu)選為0.5重量/體積％羧甲基纖維素鈉聯(lián)合的從0.25至0.50重量％，更優(yōu)選為從0.35%至0.45重量％、或約0.45% W/V酮咯酸氨丁三醇、及其混合物。
[0029]盡管不是旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明特別關注的是0.45% (w/v)酮咯酸氨丁三醇的水性局部眼用組合物的使用，將其用于治療眼部疼痛，特別用于治療在手術后的準分子激光角膜切削術(PRK)手術患者的眼部疼痛，所述水性局部眼用組合物改善復原。出人意料的是本文所述與Acular#產(chǎn)品相比更低濃度的酮咯酸會降低不良事件的發(fā)生率和增強舒適性，同時維持臨床功效。將兩滴(0.1mL)的0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液在白內(nèi)障摘除術之間滴注患者的眼睛內(nèi)12小時和I小時，這得到在9位患者中8位的眼睛中可測量的水平(平均酮咯酸濃度95ng/mL水性體液，范圍為40至170ng/mL)。酮咯酸氨丁三醇的眼部施用降 低在水性體液中前列腺素E2 (PGE2)水平。在眼睛接受的媒介物的水性體液中PGE2的平均濃度是80pg/mL，以及在眼睛接受的0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液中為 28pg/mL。
[0030]與0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液相比，0.45W/v%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的眼部施用增加在兔的水性體液中酮咯酸的相對生物利用度至大于200%以及在虹膜-睫狀體中至接近300%。該增強的酮咯酸生物利用度允許從使用0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的QID至使用0.45%酮咯酸溶液的BID的給藥頻率的降低。臨床前數(shù)據(jù)表明:在0.45%酮咯酸溶液的眼部施用后系統(tǒng)酮咯酸暴露是與使用0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液獲得的水平相當?shù)摹?br> [0031]發(fā)明詳述
[0032]在重新配方AlIergan的市售Acular LS.?產(chǎn)品(0.40w/v%酮咯酸)期間，出人意料地發(fā)現(xiàn):在兔中含有0.45%酮咯酸氨丁三醇和羧甲基纖維素鈉(NaCMC)的試驗配方顯著地表現(xiàn)出比目前市售產(chǎn)品(即Acular LS? )更好的眼部吸收。
[0033]因為兩種試驗溶液的粘度幾乎相同，僅通過試驗溶液的粘度不能解釋用于獲得與對照配制物相比增加的眼部滲透的機制。事實上，區(qū)別僅在于具有11和22CPS的粘度的兩種相同的含有羧甲基纖維素溶液的比較顯示酮咯酸的進入水性體液類似吸收。盡管不受理論限制，據(jù)認為在羧甲基纖維素鈉和酮咯酸或眼部表面的某些組分之間有功能性關系，所述關系有助于酮咯酸的吸收。
[0034]將本發(fā)明的所有的水性局部眼用溶液涵蓋用于治療或預防眼部疼痛中。優(yōu)選地，當所述眼部疼痛是準分子激光角膜切削術手術(PRK)的結果時，將本發(fā)明的所有溶液涵蓋使用中。
[0035]本發(fā)明的一個重要的方面是:本發(fā)明的溶液具有酮咯酸氨丁三醇具有被優(yōu)化以降低副作用的酮咯酸氨丁三醇的濃度，同時保持在治療眼部疼痛中臨床功效。就其本身而言，在與本發(fā)明相關的組合物中酮咯酸氨丁三醇的濃度優(yōu)選為從0.35W/v%至0.45W/v%，最優(yōu)選地，在本發(fā)明的水性局部眼用溶液中酮咯酸氨丁三醇的濃度為酮咯酸氨丁三醇的0.45
重量％。
[0036]羧甲基纖維素(CMC)是通過纖維素與堿和氯乙酸的反應所形成的纖維素的羧甲基衍生物。由于所述反應，羧甲基結合組成纖維素的主鏈的吡喃型葡萄糖單位的一些羥基。羧甲基的取代的程度為從約0.6至0.95/吡喃型葡萄糖單位。通常將CMC作為鈉鹽用于水性溶液中，從而增加粘度。
[0037]可獲得各種分子量的羧甲基纖維素。更低的分子量羧甲基纖維素的Mw為約90，000道爾頓，以及在25°C下其2%溶液的粘度會為約1.1cP0中間重量羧甲基纖維素的Mw為約250，000道爾頓。高分子量羧甲基纖維素的Mw為約700，000道爾頓，以及在25°C下2%溶液的粘度為約12cP。
[0038]為了本發(fā)明，期望使用中和高分子量的羧甲基纖維素鈉的混合物。例如，從25/75至75/25羧甲基纖維素，優(yōu)選為從30/70至70/30，并且最優(yōu)選為約35/65中/高分子量羧甲基纖維素鈉或最優(yōu)選為0.325/0.175的比率。
[0039]在與本發(fā)明相關的組合物中酮咯酸氨丁三醇的濃度達到酮咯酸的更大或相等的進入眼睛的水性體液的吸收以及所述濃度包括羧甲基纖維素，該事實允許在沒有防腐劑、表面活性劑和螯合劑下制備本發(fā)明的溶液。這是超過現(xiàn)有技術酮咯酸配制物的顯著的優(yōu)勢，因為防腐劑、表面活性劑和螯合劑能夠?qū)е卵劬Φ拇碳?，這導致現(xiàn)有技術酮咯酸配制物的更低患者順應性和更差效率。 [0040]術語防腐劑具有在眼科領域中通常所理解的意思。將防腐劑用于預防在多次-使用眼用制劑中細菌污染，并且盡管不是旨在限制，例子包括苯扎氯銨、穩(wěn)定的氯氧化物(oxychloro)復合物(另外稱為Purfte? )、醋酸苯基汞、氯代丁醇、芐醇、對羥苯甲酸酯、和硫柳汞。優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸溶液沒有防腐劑。
[0041]在本發(fā)明中使用的術語表面活性劑具有本領域通常所理解的意思。將表面活性劑用于幫助溶解治療活性劑或組合物的其它不溶解的組分?？蓪㈥庪x子、陽離子、兩性的、兩性離子的、和非離子的表面活性劑全部用于本發(fā)明中。如果表面活性劑包括在本發(fā)明的溶液中，優(yōu)選地使用非離子的表面活性劑。盡管不是旨在限制本發(fā)明的范圍，有用的非離子的表面活性劑的一些例子是聚山梨酯、泊洛沙姆、脂肪醇乙氧基化物、乙二醇-丙二醇嵌段共聚物、脂肪酸酰胺、和烷基酚乙氧基化物、以及磷脂。最優(yōu)選地，表面活性劑是具有40個乙氧基化物基團的平均值的辛基苯酹乙氧基化物。能夠從Ril01ie-Poulenc中在IgepalCA-897?商品名下購買該類型的表面活性劑(也稱為辛苯聚醇-40或Ig印al CA-897⑩)。優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸溶液沒有表面活性劑。
[0042]術語螯合劑是指如通過在化學領域中普通技術人員所理解的能夠絡合金屬的化合物。將螯合劑用于眼用組合物中，從而增強防腐劑有效性。盡管未旨在限制，為了本發(fā)明的一些有用的螯合劑是依地酸鹽，例如依地酸二鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸三鈉、和依地酸二鉀。優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸溶液無螯合劑。
[0043]除了表面活性劑、防腐劑、和螯合劑外，通常將張度劑和其它成分用于眼用組合物中。通常將張度劑用于眼用組合物中，從而調(diào)節(jié)溶解的材料的濃度至期望的等張范圍。張度劑是在眼科領域本領域技術人員已知的，盡管不是旨在限制，一些例子包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、和其它電解質(zhì)。優(yōu)選地，張度劑為氯化鈉。
[0044]本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案涉及包含0.4%酮咯酸氨丁三醇、從0.2至2.0重量％的羧甲基纖維素鈉的水性局部眼用組合物。
[0045]本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案涉及包含0.45w/v%的酮咯酸氨丁三醇、0.5?八％的羧甲基纖維素鈉(例如中和高粘度羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、脫水檸檬酸鈉、氫氧化鈉、鹽酸和純化水的混合物)的水性局部眼用組合。物，
實施例
[0046]實施例1
[0047]除非另有說明，在該工序中所有步驟均在室溫下進行。依照下表1中所列的量來進行下面的工序。將純化水裝至主要批次的容器內(nèi)。開始攪拌以產(chǎn)生在沒有過量充氣或形成泡沫下足夠分散和/或溶解所有產(chǎn)品組分的渦流。將下面組分按順序直接加入渦流，這使得在加入下一組分之前溶解各組分:氯化鈉、氯化鈣、二水氯化鎂、六水合物、硼酸、硼酸鈉、包含包括65%中分子量和35%高分子量羧甲基纖維素的混合物的作為百分比水性溶液的羧甲基纖維素鈉。將溶液混合不超過15分鐘。然后將規(guī)定量的IN氫氧化鈉加入。檢查PH，以及如果需要，使用IN氫氧化鈉或IN鹽酸將pH調(diào)整至7.3。然后基于〃經(jīng)核準結果為(as is) 〃檢測將酮咯酸氨丁三醇加入，并且基于視覺檢查混合至最終溶解。當溶解時，再次檢查溶液pH，以及如果需要，使用IN氫氧化鈉或IN鹽酸來調(diào)節(jié)至pH7.3-7.5 (最終靶pH是7.4)。然后將純化水加入，使總體溶液(bulk solution)成為最終體積，并且允許混合至少15分鐘，從而保證均勻性。然后將溶液無菌過濾使用。
[0048]表1.本發(fā)明的0.4%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液
【權利要求】
1.一種局部水性眼用溶液，所述局部水性眼用溶液包含: 0.45% w/v酮咯酸氨丁三醇； 0.325% w/v羧甲基纖維素，中等粘度； 0.175% w/v羧甲基纖維素，高粘度；并且 其中所述溶液的PH在6.8-7.4范圍內(nèi)。
2.權利要求1的局部水性眼用溶液，進一步包含0.2% w/v檸檬酸鈉二水合物。
3.權利要求1或2的局部水性眼用溶液，進一步包含0.7% w/v NaCl。
4.權利要求1-3任一項的局部水性眼用溶液，其中所述溶液的pH為6.8。
5.權利要求1-4任一項的局部水性眼用溶液用于制備改善在受試者的眼睛中的視敏度的藥物的用途。
6.權利要求1-4任一項的局部水性眼用溶液用于制備治療與手術后的準分子激光角膜切削術相關的眼部疼痛的藥物的用途。
7.權利要求1-4任一項的局部水性眼用溶液用于制備改善患者中至少一行的改善的視敏度的藥物的用途。
8.權利要求1-4任一項的局部水性眼用溶液用于制備一種藥物的用途，其中與單獨的酮咯酸的溶液相比，所述羧甲基纖維素的混合物和所述酮咯酸氨丁三醇的組合增加在患者的眼睛中的吸收。
9.權利要求1-4任一項的局部水性眼用溶液用于制備一種在手術之前或之后施用，從而預防眼部疼痛的藥物的用途。
10.權利要求1-4任一項的局部水性眼用溶液用于制備一種藥物的用途，其中與含有防腐劑的酮咯酸溶液相比，所述溶液增長在眼睛手術之后所述眼睛的恢復時間。
11.權利要求1-4任一項的局部水性眼用溶液用于制備一種藥物的用途，其中將所述局部水性眼用溶液每日兩次滴注以得到恰當?shù)墓πА?br> 12.權利要求1-4任一項的局部水性眼用溶液用于制備用于改善使用者中至少三行的改善的視敏度的用途。
【文檔編號】A61K31/407GK103976943SQ201410195361
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2010年8月31日 優(yōu)先權日:2009年9月1日
【發(fā)明者】E·Q·法爾內(nèi)斯, M·阿塔爾, R·M·希夫曼, 張金明, R·S·格雷厄姆, D·韋爾蒂 申請人:阿勒根公司