專利名稱：炔基化哌嗪化合物及其作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的炔基化哌嗪(acetylinic piperazine)化合物，涉及包含該化合物的藥物組合物，和涉及該化合物在治療中的應(yīng)用。本發(fā)明另外涉及制備該化合物的方法并涉及用于制備該化合物的新的中間體。
谷氨酸為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸通過(guò)結(jié)合并從而活化細(xì)胞表面受體而產(chǎn)生其對(duì)中樞神經(jīng)元的作用。這些受體已經(jīng)根據(jù)受體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、受體將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的手段和藥理學(xué)特征被分為二個(gè)主要類型，親離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體。
代謝型谷氨酸受體(mGluR)為與G蛋白質(zhì)偶聯(lián)的受體，其在結(jié)合谷氨酸之后活化多種細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。在完整的哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中的mGluR的活化引起一種或多種以下應(yīng)答磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D活化；腺苷酸環(huán)化酶的活化或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成增加或減少；鳥苷酸環(huán)化酶的活化；環(huán)鳥苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放增加；和電壓控制的和配體控制的離子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，1413(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.，24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341(1995)；Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.，5955(1999)。
已經(jīng)通過(guò)分子克隆鑒定了八種不同的mGluR亞型，稱為mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron，131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，381417(1995)。另外的受體多樣性通過(guò)某種mGluR亞型的可變剪接形式的表達(dá)發(fā)生。Pin等人，PNAS，8910331(1992)；Minakami等人，BBRC，1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.，153970(1995)。
代謝型谷氨酸受體亞型可根據(jù)氨基酸序列同源性、由受體利用的第二信使系統(tǒng)、和它們的藥理學(xué)特征被再分成三組，第I組、第II組、和第III組mGluR。第I組mGluR包括mGluR1、mGluR5、及其可變剪接變體。激動(dòng)劑與這些受體的結(jié)合引起磷脂酶C活化和隨后的細(xì)胞內(nèi)鈣的轉(zhuǎn)移。
神經(jīng)病癥、精神病癥和疼痛病癥闡明第I組mGluR的生理學(xué)作用的努力表明，這些受體的活化引起神經(jīng)元的興奮。不同的研究證明，第I組mGluR激動(dòng)劑可以在作用于海馬、大腦皮質(zhì)、小腦、和丘腦以及其它CNS區(qū)域中的神經(jīng)元時(shí)產(chǎn)生突觸后興奮。證據(jù)表明這種興奮是由于突觸后mGluR的直接活化，但是還已表明存在有突觸前mGluR的活化，引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.，1592(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.；24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341(1995)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.，1533(1994)。
代謝型谷氨酸受體已經(jīng)在哺乳動(dòng)物CNS中的許多正常過(guò)程中有涉及。mGluR的活化已被證明是誘導(dǎo)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和小腦長(zhǎng)時(shí)程抑制所需要的。Bashir等人，Nature，363347(1993)；Bortolotto等人，Nature，368740(1994)；Aiba等人，Cell，79365(1994)；Aiba等人，Cell，79377(1994)。此外已經(jīng)證明了mGluR活化在傷害感覺(jué)和痛覺(jué)缺失中的作用。Meller等人，Neuroreport，4879(1993)；Bordi和Ugolini，Brain Res.，871223(1999)。另外，mGluR活化已經(jīng)表現(xiàn)出在多種其它正常過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用，包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、細(xì)胞程序死亡性神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺(jué)記憶、心搏動(dòng)的中樞控制、覺(jué)醒、運(yùn)動(dòng)控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron，131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341；Knopfel等人，J.Med.Chem.，381417(1995)。
另外，第I組代謝型谷氨酸受體，特別是mGluR5，已經(jīng)表現(xiàn)出在多種病理生理學(xué)過(guò)程和影響CNS的病癥中起作用。這些病癥包括中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、缺氧和局部缺血損傷、低血糖、癲癇、神經(jīng)變性病癥如阿爾茨海默氏病和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，1413(1993)；Cunningham等人，Life Sci.，54135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.，1731(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，381417(1995)；Spooren等人，Trends Pharmacol.Sci.，22331(2001)；Gasparini等人，Curr.Opin.Pharmacol.，243(2002)；Neugebauer，Pain 981(2002)。這些狀況的大部分病理學(xué)被認(rèn)為是由于谷氨酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元過(guò)度興奮。因?yàn)榈贗組mGluR看起來(lái)通過(guò)突觸后的機(jī)制和增強(qiáng)的突觸前谷氨酸釋放增加谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮，它們的活化可能有助于病理學(xué)。因此，第I組mGluR受體的選擇性拮抗劑可能在治療上是有利的，特別是作為神經(jīng)保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥藥。
在闡明代謝型谷氨酸受體(特別是第I組)的神經(jīng)生理學(xué)作用方面的新發(fā)展已經(jīng)確定了這些受體在治療急性和慢性的神經(jīng)和精神病癥和慢性和急性疼痛病中是有前途的藥物目標(biāo)。因?yàn)樗鼈兊纳韺W(xué)和病理生理學(xué)的重要性，需要新型的有效的mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑，它們對(duì)mGluR亞型，特別是對(duì)第I組受體亞型，最特別是對(duì)mGluR5亞型，具有高度的選擇性。
胃腸道病癥下食道括約肌(LES)易于間歇性松弛。結(jié)果，因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時(shí)暫時(shí)喪失，來(lái)自胃的流體可以進(jìn)入食道，這種情況以下稱為“G.I.反流”。
胃-食管反流病(GERD)是最常見的上胃腸道疾病。當(dāng)前的藥物療法針對(duì)減少胃酸分泌，或針對(duì)中和食道中的酸。G.I.反流的主要機(jī)制已被認(rèn)為是取決于張力減退的下食道括約肌。然而例如，Holloway和Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.，19，pp.517-535中表明，大多數(shù)的反流發(fā)作在暫時(shí)性下食道括約肌松弛(TLESR)過(guò)程中發(fā)生，即不是由吞咽引起的松弛。還表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。
本發(fā)明的新的化合物被認(rèn)為可用于抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛(TLESR)并由此用于治療胃-食管反流病(GERD)。
本文中的術(shù)語(yǔ)“TLESR”，暫時(shí)性下食道括約肌松弛，根據(jù)Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology，109，pp.601-610定義。
本文中的術(shù)語(yǔ)“G.I.反流”是指因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時(shí)暫時(shí)喪失，來(lái)自胃的流體能夠進(jìn)入食道。
本文中的術(shù)語(yǔ)“GERD”，胃-食管反流病，根據(jù)van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière′sClin.Gastroenterol.14，pp.759-774定義。
因?yàn)樗鼈兊纳韺W(xué)和病理生理學(xué)的重要性，仍然需要表現(xiàn)出對(duì)于mGluR亞型，特別是對(duì)第I組受體亞型，具有高選擇性的新型和有效的mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑。
本發(fā)明的目的是提供對(duì)代謝型谷氨酸受體(mGluR)，特別是在mGluR5受體，表現(xiàn)出活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式I的化合物或其可藥用鹽或水合物 其中R1選自羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1 -6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2 -6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)。
R2選自氫、羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基R5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1 -6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)。
R3選自H、C(O)OC1-6烷基鹵代、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC2-6烯基、C(O)OC2-6炔基、C(O)OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C(O)OC0-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基OR5、C(O)OC1-6烷基(CO)R5、C(O)OC1 -6烷基CO2R5、C(O)OC1-6烷基氰基、C(O)OC0-6烷基NR5R6、C(O)OC1-6烷基(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基NR5(CO)R6、C(O)C1-6烷基NR5(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基SR5、C(O)OC1-6烷基(SO)R5、C(O)OC1-6烷基SO2R5、C(O)OC1-6烷基(SO2)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(SO2)R6、C(O)OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(CO)OR6、C(S)OC1-6烷基鹵代、C(S)OC1-6烷基、C(S)OC2-6烯基、C(S)OC2-6炔基、C(S)OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C(S)OC0-6烷基芳基、C(S)OC1-6烷基OR5、C(S)OC1-6烷基(CO)R5、C(S)OC1-6烷基CO2R5、C(S)OC1-6烷基氰基、C(S)OC0-6烷基NR5R6、C(S)OC1-6烷基(CO)NR5R6、C(S)OC2-6烷基NR5(CO)R6、C(S)C1-6烷基NR5(CO)NR5R6、C(S)OC2-6烷基SR5、C(S)OC1-6烷基(SO)R5、C(S)OC1-6烷基SO2R5、C(S)OC1-6烷基(SO2)NR5R6、C(S)OC1-6烷基NR5(SO2)R6、C(S)OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、C(S)OC1 -6烷基NR5(CO)OR6、和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的一個(gè)或多個(gè)原子的5-或6-元環(huán)；R4選自羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1 -6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2 -6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0 -6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、NR5、＝NOR5、＝O、＝S、SO3R5、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)。
M選自＝O、(CR5R6)m和(CR5R6)mC(O)。
R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、OC1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、OC3-7環(huán)烷基、C1-6烷基芳基、OC1-6烷基芳基、芳基、和雜芳基。
在R1、R2、R3、R4、R5和R6下定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)A取代，其中A選自氫、羥基、鹵代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C2-6烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的一個(gè)或多個(gè)原子的5-或6-元環(huán)。
變量m為0、1、2、或3，而n為0-8的整數(shù)，含端值。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供藥物組合物，其包括治療有效量的式I的化合物和可藥用的稀釋劑、賦形劑、和/或惰性載體。
在本發(fā)明的又另一個(gè)方面，提供包括式I的化合物的藥物組合物，其用于治療mGluR 5受體介導(dǎo)的病癥，和用于治療神經(jīng)病癥、精神病癥、胃腸道病癥和疼痛病癥。
在本發(fā)明的再另一個(gè)方面，提供了用于治療的式I化合物，特別是用于治療mGluR 5受體介導(dǎo)的病癥，和用于治療神經(jīng)病癥、精神病癥、胃腸道病癥和疼痛病癥。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)狀況，以及通過(guò)抑制過(guò)度食物攝入而治療攝食病癥和由此導(dǎo)致的肥胖癥以及與此相關(guān)的的并發(fā)癥。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供制備式I的化合物的方法，和用于制備所述化合物的中間體。本發(fā)明的這些和其它方面在以下更詳細(xì)描述。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的目的是提供對(duì)代謝型谷氨酸受體(mGluR)，特別是mGluR 5受體表現(xiàn)出活性的化合物。
以下是在本說(shuō)明書和權(quán)利要求中使用的不同術(shù)語(yǔ)的定義。
為了避免疑義，應(yīng)該理解，在本說(shuō)明書中，當(dāng)基團(tuán)被描述為“以上定義的”、“如上定義的”或“定義同上”時(shí)，所述基團(tuán)包括該基團(tuán)第一次出現(xiàn)的和最概括的定義以及用于該基團(tuán)的每個(gè)和所有的其它定義。
為了避免疑義，應(yīng)該理解，在本說(shuō)明書中，“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的碳基團(tuán)。類似地，“C1-3”是指具有1、2、或3個(gè)碳原子的碳基團(tuán)。
在其中下標(biāo)為整數(shù)0(零)的情況中，該下標(biāo)涉及的基團(tuán)表示該基團(tuán)不存在。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基兩者，并且可為但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基、叔己基。術(shù)語(yǔ)C1-3烷基具有1到3個(gè)碳原子，并且可為甲基、乙基、正丙基、或異丙基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指任選被取代的、飽和的環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“C3-7環(huán)烷基”可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括直鏈或支鏈烷氧基兩者。C1-3烷氧基可為但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“鍵”可為飽和或不飽和的鍵。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”可為氟代、氯代、溴代、或碘代。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷基鹵代”是指被如上所述的鹵代取代的如上定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基鹵代”可包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基或溴代丙基。術(shù)語(yǔ)“OC1-6烷基鹵代”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烯基”包括直鏈和支鏈烯基兩者。術(shù)語(yǔ)“C2-6烯基”是指具有2到6個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的烯基，并且其可為但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、巴豆基、戊烯基、異戊烯基和己烯基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“炔基”包括直鏈和支鏈炔基兩者。術(shù)語(yǔ)C2-6炔基具有2到6個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)三鍵，其可為但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔基和己炔基。
在本說(shuō)明書中，除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指包含至少一個(gè)不飽和芳香環(huán)的任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“芳基”的例子和適當(dāng)涵義為苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、吲哚基和茚基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)的不飽和環(huán)系統(tǒng)?！半s芳基”的例子可為但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、二唑基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑酮基、噻唑酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、四氫三唑并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡啶酮基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并噠嗪基、唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、和嘌呤基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷基芳基”、“烷基雜芳基”、和“烷基環(huán)烷基”是指通過(guò)烷基連接于芳基、雜芳基和環(huán)烷基的取代基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指任選被取代的、飽和的環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子代替。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”包括但不限于吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡楠、四氫噻喃。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“包含獨(dú)立地選自C、N、O或S的原子的5-或6-元環(huán)”包括芳香環(huán)和雜芳香環(huán)以及碳環(huán)和雜環(huán)，其可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。這種環(huán)的例子可為但不限于呋喃基、異唑基、異噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、和環(huán)己烯基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“＝NR5”和“＝NOR5”包括帶有R5取代基的亞氨基和肟基，其可為下述基團(tuán)或可為下述基團(tuán)的一部分，即包括但不限于亞氨基烷基、亞氨基羥基、亞氨基烷氧基、脒、羥基脒、和烷氧基脒。
在下標(biāo)為整數(shù)0(零)的情況中，該下標(biāo)所指的基團(tuán)表示該基團(tuán)不存在，即在基團(tuán)之間為直接的鍵。
在本發(fā)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“稠環(huán)”是指共用二個(gè)公共原子的兩個(gè)環(huán)。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“橋接”是指包含一個(gè)或多個(gè)原子的分子片段、或鍵，其連接于環(huán)中的兩個(gè)遠(yuǎn)距離的原子，從而形成雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供式I的化合物 其中R1選自羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1 -6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2 -6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0 -6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)。
R2選自氫、羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1 -6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0 -6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)。
R3選自H，C(O)OC1-6烷基鹵代、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC2-6烯基、C(O)OC2-6炔基、C(O)OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C(O)OC0-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基OR5、C(O)OC1-6烷基(CO)R5、C(O)OC1 -6烷基CO2R5、C(O)OC1-6烷基氰基、C(O)OC0-6烷基NR5R6、C(O)OC1-6烷基(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基NR5(CO)R6、C(O)C1-6烷基NR5(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基SR5、C(O)OC1-6烷基(SO)R5、C(O)OC1-6烷基SO2R5、C(O)OC1-6烷基(SO2)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(SO2)R6、C(O)OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(CO)OR6、C(S)OC1-6烷基鹵代、C(S)OC1-6烷基、C(S)OC2-6烯基、C(S)OC2-6炔基、C(S)OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C(S)OC0-6烷基芳基、C(S)OC1-6烷基OR5、C(S)OC1-6烷基(CO)R5、C(S)OC1-6烷基CO2R5、C(S)OC1-6烷基氰基、C(S)OC0-6烷基NR5R6、C(S)OC1-6烷基(CO)NR5R6、C(S)OC2-6烷基NR5(CO)R6、C(S)C1-6烷基NR5(CO)NR5R6、C(S)OC2-6烷基SR5、C(S)OC1-6烷基(SO)R5、C(S)OC1-6烷基SO2R5、C(S)OC1-6烷基(SO2)NR5R6、C(S)OC1-6烷基NR5(SO2)R6、C(S)OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、C(S)OC1 -6烷基NR5(CO)OR6、和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的一個(gè)或多個(gè)原子的5-或6-元環(huán)；
R4選自羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1 -6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2 -6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0 -6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、NR5、＝NOR5、＝O、＝S、SO3R5、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)。
M選自＝O、(CR5R6)m和(CR5R6)mC(O)。
R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、OC1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、OC3-7環(huán)烷基、C1-6烷基芳基、OC1-6烷基芳基、芳基、和雜芳基。
在R1、R2、R3、R4、R5和R6下定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)A取代，其中A選自氫、羥基、鹵代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C2-6烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-3烷基(SO)R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的一個(gè)或多個(gè)原子的5-或6-元環(huán)。
變量m為0、1、2、或3，而n為0-8的整數(shù)，含端值。
式I化合物的優(yōu)選子集為其中n為0的那些。在這里，優(yōu)選R3選自C(O)OC1-6烷基鹵代、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC2-6烯基、C(O)OC2-6炔基、C(O)OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C(O)OC0-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基OR5、C(O)OC1-6烷基(CO)R5、C(O)OC1-6烷基CO2R5、C(O)OC1-6烷基氰基、C(O)OC0-6烷基NR5R6、C(O)OC1-6烷基(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基NR5(CO)R6、C(O)C1-6烷基NR5(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基SR5、C(O)OC1-6烷基(SO)R5、C(O)OC1-6烷基SO2R5、C(O)OC1-6烷基(SO2)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(SO2)R6、C(O)OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(CO)OR6、和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的一個(gè)或多個(gè)原子的5-或6-元環(huán)。更優(yōu)選地，R3為C(O)OC1-6烷基、C(O)OC0-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基OR5、和(CO)NR5R6。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R2為氫或氟。優(yōu)選地，M為CR5R6。在這方面，優(yōu)選R6為H，而優(yōu)選R5為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基芳基、芳基、或雜芳基。在一些實(shí)施方案，R5為C1-6烷基芳基。在其它實(shí)施方案，R5為C3-7環(huán)烷基。在還有的其它實(shí)施方案，R5為雜芳基。在這里，優(yōu)選的雜芳基包括但不限于2-、3-、和4-吡啶基；2-和3-噻吩基；和2-和3-呋喃基。在還有的其它實(shí)施方案中，R6為芳基，最優(yōu)選為苯基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及以下示例性的式I的化合物4-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-(3-苯基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氰基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-(3-間甲苯基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(5-氰基-2-氟苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(5-氯-2-氟-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-異丙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-叔丁基-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-苯基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-丁基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-甲基-丁基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-芐氧基甲基-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-環(huán)丙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-戊基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-噻吩-2-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-噻吩-3-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-呋喃-2-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸異丙基酯，
4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸丙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸異丁酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸丁酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸戊酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2-甲氧基-乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸苯基酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-吡啶-3-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-鄰甲苯基丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-間甲苯基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，和4-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-氯-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，
4-[3-(5-氯-2-氟苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯代苯基)-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯，4-{3-(3-氯代苯基)-1-[5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基]丙-2-炔-1-基}哌嗪-1-羧酸乙酯，2，2，2-三氟代乙基4-[3-(3-氯代苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸酯，4-{3-(3-氯代苯基)-1-[5-(羥基甲基)-2-呋喃基]丙-2-炔-1-基}哌嗪-1-羧酸乙酯，(3S)-4-[(1R)-3-(3-氯代苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3S)-4-[(1S)-3-(3-氯代苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3R)-4-[(1S)-3-(3-氯代苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3R)-4-[(1R)-3-(3-氯代苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3R)-4-[(1R)-3-(3-氯代苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3S)-4-[(1S)-3-(3-氯代苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3S)-4-[(1R)-3-(3-氯代苯基)-1-甲基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，4-[1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-三異丙基甲硅烷基氧基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯代苯基)-1-(乙氧基甲基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯，
4-[1-氨基甲基)-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-羥基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲氧基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-(3-苯基-丙炔酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯4-[3-(3-氯-苯基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，和4-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2-甲氧基-乙酯。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式I的化合物的鹽的形式。用于藥物組合物的鹽為可藥用鹽，但是其它鹽可用于生產(chǎn)式I的化合物。本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}為例如酸加成鹽，如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。另外，本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}為堿金屬鹽、堿土金屬鹽、或與有機(jī)堿形成的鹽。
其它可藥用鹽和制備這些鹽的方法可以在例如Remington′sPharmaceutical Sciences(第十八版，Mack Publishing Co.)1990中找到。
一些式I化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有這些光學(xué)、非對(duì)映和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及式I的化合物的任何和所有的互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明還涉及式1的化合物的溶劑合物和水合物形式。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供藥物組合物，其包括與一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體組合的作為活性組分的治療有效量的式I的化合物或其鹽、溶劑合物或溶劑合物鹽。
組合物可為適合于口服給藥的形式，如片劑、丸劑、糖漿、粉末、顆粒或膠囊；作為無(wú)菌的溶液、懸浮液、或乳液用于非腸道注射的形式(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)；作為例如膏劑、貼片或霜?jiǎng)┯糜诰植拷o藥；或作為例如栓劑用于直腸給藥。
通常，上述組合物可使用一種或多種常規(guī)的賦形劑、可藥用的稀釋劑和/或惰性載體以常規(guī)的方式制備。
式I的化合物在治療包括人的哺乳動(dòng)物時(shí)，適當(dāng)?shù)娜談┝吭诮?jīng)口給藥時(shí)為約0.01到250mg/kg體重，在非腸道給藥時(shí)為約0.001到250mg/kg體重。
活性組分典型的日劑量在較寬的范圍內(nèi)變化，并且根據(jù)多種因素的不同而不同，如相關(guān)的適應(yīng)癥、治療的疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別、和使用的具體化合物，日劑量可由醫(yī)生決定。
醫(yī)藥應(yīng)用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)于單獨(dú)的代謝型谷氨酸受體(mGluR)亞型的高水平的效價(jià)和選擇性。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可用于治療與mGluR5的興奮性活化有關(guān)的狀況，和用于抑制由mGluR5的興奮性活化引起的神經(jīng)元損傷?；衔锟捎糜谠诎ㄈ说牟溉閯?dòng)物中產(chǎn)生mGluR5的抑制作用。
包括mGluR5的第I組mGluR受體在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中高度表達(dá)。因此，期望本發(fā)明的化合物最適合用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥，如急性和慢性神經(jīng)病癥和精神病癥、胃腸道病癥、和慢性和急性的疼痛病癥。
本發(fā)明涉及用于治療應(yīng)用的如上定義的式I的化合物。
本發(fā)明涉及用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的如上定義的式I的化合物。
本發(fā)明涉及用于治療以下疾病的如上定義的式I的化合物阿爾茨海默氏病老年性癡呆、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏舞蹈病、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥；眼科病癥如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼；聽覺(jué)神經(jīng)性病癥如耳鳴、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、皰疹后的神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依賴性、脆X綜合征、孤獨(dú)癥、精神發(fā)育遲緩、精神分裂癥和唐氏綜合征。
本發(fā)明涉及用于治療疼痛的如上定義的式I的化合物與偏頭痛有關(guān)的疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛病癥如糖尿病性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病、下背痛、術(shù)后疼痛和與多種狀況包括絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛和痛風(fēng)的疼痛有關(guān)的疼痛。
本發(fā)明涉及用于治療中風(fēng)、頭創(chuàng)傷和、缺氧和局部缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和癲癇的如上定義的式I的化合物。
本發(fā)明還涉及如上定義的式I的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療第I組mGluR受體介導(dǎo)的病癥和任一種以上所列的病癥。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物在治療胃腸道病癥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛、用于治療GERD、用于預(yù)防G.I.反流、用于治療反流、用于治療哮喘、治療喉炎、治療肺病、和用于處置發(fā)育停滯。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為式I的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防功能性胃腸道病癥如功能性消化不良(FD)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面為式I的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防腸易激惹綜合征(IBS)如便秘型IBS、腹瀉型IBS、或交替腸蠕動(dòng)型IBS的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為式X的化合物用于生產(chǎn)藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)狀況，以及通過(guò)抑制過(guò)度食物攝入而治療攝食病癥和由此導(dǎo)致的肥胖癥以及與此相關(guān)的并發(fā)癥。
本發(fā)明還提供治療患有所述狀況的或處于所述狀況危險(xiǎn)下的患者的mGluR5介導(dǎo)的病癥和任一種以上所列的病癥的方法，包括對(duì)患者給藥有效量的如上定義的式I的化合物。
治療性或預(yù)防性治療具體病癥所需的劑量隨治療的主體、給藥途徑、和治療的疾病的嚴(yán)重程度而進(jìn)行必要的變化。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防，除非特別指出不是這樣。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”也應(yīng)作相應(yīng)理解。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”和“抑制劑”是指通過(guò)任何方法部分地或完全地阻斷轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，引起配體產(chǎn)生應(yīng)答的化合物。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“病癥”是指與代謝型谷氨酸受體活性有關(guān)的任何狀況和疾病。
非醫(yī)藥應(yīng)用除了它們?cè)谥委熕幬镏械膽?yīng)用之外，式I的化合物、其鹽或水合物還可在用于體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中評(píng)價(jià)mGluR相關(guān)活性的抑制劑的作用，作為尋找新的治療劑的一部分。
制備方法本發(fā)明的另一個(gè)方面提供制備式I的化合物或其鹽或水合物的方法。制備本發(fā)明的化合物的方法如本文中所述的。
在以下對(duì)這種方法的整個(gè)說(shuō)明中，應(yīng)該理解，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，需要以有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的方式對(duì)不同的反應(yīng)物和中間體加上適當(dāng)保護(hù)基并隨后將其除去。使用這種保護(hù)基的常規(guī)方法以及適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的例子在例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，NewYork，(1999)中描述。還應(yīng)該理解，通過(guò)化學(xué)操作將基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為另外的基團(tuán)或取代基可以在合成最終產(chǎn)品途徑的任何中間體或最終產(chǎn)品上進(jìn)行，其中可能的轉(zhuǎn)化類型只由分子在該階段攜帶的其它官能團(tuán)所固有的對(duì)用于轉(zhuǎn)化的條件或試劑的不相容性限制。這種固有的不相容性和通過(guò)進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和適當(dāng)順序的合成步驟繞過(guò)這種固有不相容性的方法為有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。以下給出了轉(zhuǎn)化的例子，應(yīng)該理解，所述的轉(zhuǎn)化不僅僅限于舉例說(shuō)明轉(zhuǎn)化所用的一般基團(tuán)或取代基。關(guān)于其它適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化的引述在“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations”，R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中給出。對(duì)其它適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)的引述在有機(jī)化學(xué)教科書中描述，如“Advanced Organic Chemistry”，March，第四版，McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。用于純化中間體和最終產(chǎn)品的技術(shù)包括例如在柱或旋轉(zhuǎn)板上的正(straight)相和反相色譜法、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液提取，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地理解。取代基和基團(tuán)的定義如式I中所述，除非另有不同的定義。除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“室溫”和“環(huán)境溫度”是指16到25℃的溫度。
除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“回流”是指，與使用的溶劑有關(guān)，所述溶劑的沸點(diǎn)溫度或沸點(diǎn)以上的溫度。
縮寫aq含水的atm 大氣壓BINAP 2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘Boc、BOC 叔丁氧羰基CDI N，N′-羰基二咪唑dba 二亞芐基丙酮DCC N，N-二環(huán)己基碳二亞胺DCM 二氯甲烷DEA N，N-二異丙基乙基胺DIBAL-H 二異丁基氫化鋁DIC N，N′-二異丙基碳二亞胺DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜DPPF 1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵EA或EtOAc乙酸乙酯EDC、EDCl N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et乙基Et2O乙醚EtI 碘乙烷EtOH 乙醇
Et3N三乙胺Fmoc、FMOC9-芴基甲氧羰基h 小時(shí)HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HetAr 雜芳基HOBt N-羥基苯并三唑HPLC、LC 高效液相色譜法LCMS HPLC-質(zhì)譜MCPBA 間氯苯甲酸Me甲基MeCN 乙腈MeI 碘甲烷MeMgCl 甲基氯化鎂MeOH 甲醇min 分鐘MS質(zhì)譜NaOAc乙酸鈉nBu 正丁基nBuLi、n-BuLi 1-丁基鋰NCS N-氯代琥珀酰亞胺NMR 核磁共振o.n. 過(guò)夜OAc 乙酸酯OMs 甲磺酸酯或甲烷磺酸酯OTs 甲苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、或4-甲基苯磺酸酯PPTS 對(duì)甲苯磺酸吡啶pTsOH 對(duì)甲苯磺酸RT，rt，r.t. 室溫s 秒sat. 飽和的SPE 固相提取
TBAF四丁基氟化銨tBu、t-Bu 叔丁基tBuOH、t-BuOH 叔丁醇TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TMS 四甲基硅烷其中R3和R4如式I中的定義的式A的化合物可如圖解1所示制備。可以首先用炔丙基鹵化物對(duì)哌嗪中間體II進(jìn)行N-烷基化，得到中間體III，隨后通過(guò)與不同的芳基鹵化物進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)(參見Miki，Y.、Momotake，A.、Arai，T.，Org.Biomol.Chem.，2003，1，2655-2660)，得到產(chǎn)物A。
圖解1a這個(gè)反應(yīng)也可通過(guò)一鍋燴完成，通過(guò)將胺、芳基碘化物、和乙炔(使用少量DCM幫助溶解固體哌嗪)混合，并在所需的鈀和銅催化劑的存在下在例如60-100℃的溫度下加熱進(jìn)行。哌嗪本身可以作為胺堿，取消了對(duì)另外的堿如三乙胺的需要。
或者，式A的化合物可以通過(guò)式II的胺與適當(dāng)?shù)氖絀V的炔丙基鹵化物反應(yīng)制備(圖解1b)。炔丙基鹵化物中間體IV(X＝Cl、Br或I)可以利用本領(lǐng)域中成熟的方法(如PBr3、CBr4、NBS、NCS)從相應(yīng)的炔丙醇衍生物制備。不同的炔丙醇又可以得自芳香族鹵化物與丙-2-炔-1-醇的Sonogashira偶聯(lián)。
圖解1b其中R3、R4和R5如式I中的定義的式B的化合物可以使用最近公布的醛、炔和哌嗪(胺)在水中在催化條件下的三組分偶聯(lián)制備(圖解2a)。可用于進(jìn)行偶聯(lián)的催化劑包括例如AuBr3、AuCl、AuI、AgI、和AgBr(參見Wei，C.Li，C-J.，J.Am.Chem.Soc.，2003，125，9584-9585；Wei，C.、Zigang，L.、Li，C-J.，Org.Lett，2003，5，4473-4475)。
圖解2a圖解2a也可使用銅鹽在微波爐中進(jìn)行，這比使用金或銀鹽的方法更具費(fèi)用效益的優(yōu)點(diǎn)(參見Shi，L.、Tu，Y.-Q.、Wang，M.、Zhang，F(xiàn).-M.、Fan，C.-H.，Organic Letters，2004，6，1001-1003)。
或者，其中R3為COOR的式B的化合物也可得自中間體V，其可使用適當(dāng)保護(hù)的前體如Boc保護(hù)的哌嗪通過(guò)在上述三組分偶聯(lián)條件下衍生，或通過(guò)使用其中R1＝H的圖解1中的炔丙基鹵化物的取代衍生。得到的哌嗪中間體V隨后可在堿的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏酶鞣N氯甲酸酯處理，得到最終的化合物B(圖解2b)。
圖解2b如果如以下圖解3中所示掩蔽基團(tuán)G連接于乙炔，被掩蔽的乙炔可以與包含適當(dāng)?shù)腞基團(tuán)的哌嗪衍生物偶聯(lián)，得到乙炔掩蔽的中間體VII。隨后除去G基團(tuán)，隨后與不同的芳基鹵化物進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)，得到通式B的化合物。
圖解3
合成化合物B的方法的變體從保護(hù)的哌嗪開始，隨后直接脫保護(hù)，得到通用的中間體哌嗪VI。其中R3為COOR的式B的化合物的形成方法可以包括由氯甲酸酯引入COOR以提供中間體VII，其然后可用于通過(guò)乙炔去掩蔽和隨后的Sonogashira偶聯(lián)引入各種芳基基團(tuán)。在圖解3中所示的方法中，G為可以在甲醇中用四丁基氟化銨或K2CO3除去的臨時(shí)掩蔽基團(tuán)(如，三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基)。
其中M＝CO的式I的化合物可通過(guò)在極性非質(zhì)子性溶劑如DMF中在催化劑如DMAP的存在下使用偶聯(lián)試劑如EDCI進(jìn)行芳基丙炔酸與適當(dāng)?shù)倪哙号悸?lián)而制備。
圖解4其中M＝CMe2的式I的化合物可通過(guò)銅催化的叔炔丙基氯與適當(dāng)?shù)倪哙旱耐榛孕纬扇脖哙憾话l(fā)生重排(參見Zaragoza，F(xiàn).、Stephensen，H.、Knudsen，S.M.、Pridal，L.、Wulff，B.S.、Rimvall，K.，J Med.Chem.，2004，47，2833-2838)隨后在銅鹽如碘化亞銅和胺堿如三乙胺的存在下使用鈀催化劑如雙(三苯膦)氯化鈀(II)與芳基溴化物或碘化物偶聯(lián)而制備。
圖解5
******現(xiàn)在通過(guò)以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
一般方法所有的起始原料為市售的或以前在文獻(xiàn)中所描述。1H和13CNMR光譜在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光譜儀上記錄，除非另外說(shuō)明，1H NMR分別以300、400和400MHz操作，在作為溶劑的氘代氯仿中使用TMS或殘留溶劑的信號(hào)作為參考。所有報(bào)告的化學(xué)位移為以ppm表示的δ標(biāo)度，并且信號(hào)的精細(xì)分裂出現(xiàn)在記錄中(s單峰；brs寬的單峰；d雙峰；t三峰；q四峰；m多峰)。在線的液相色譜分離隨后質(zhì)譜檢測(cè)的分析在包括Alliance2795(LC)和ZQ單四極(single quadropole)質(zhì)譜儀的Waters LCMS上記錄。質(zhì)譜儀裝備有以陽(yáng)和/或陰離子模式操作的電噴射離子源。離子噴射電壓為±3kV，質(zhì)譜儀在0.8s的掃描時(shí)間從m/z 100-700掃描。對(duì)于柱，X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，施加含5％到100％乙腈的10mM乙酸銨(水溶液)，或含5％到100％乙腈的0.1％TFA(水溶液)的線性梯度。
制備反相色譜法在使用XTerra MS C8，19×300mm，7mm作為柱的具有二極管陣列檢測(cè)器的Gilson autopreparative HPLC上運(yùn)行。
chromatotron純化在轉(zhuǎn)動(dòng)的涂有硅膠/石膏(Merck，60 PF-254與硫酸鈣)涂層的玻璃板上進(jìn)行，使用TC Research 7924Tchromatotron的1、2、或4mm涂層。產(chǎn)物的純化還通過(guò)在填充二氧化硅的玻璃柱或得自Varian的預(yù)填充硅膠的SPE柱(Mega BE-SI5G或10G)中的急驟色譜法進(jìn)行。
微波加熱在產(chǎn)生2450MHz連續(xù)照射的Smith Synthesizer Single-mode微波腔(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中進(jìn)行。
根據(jù)圖解1合成以下化合物。
實(shí)施例14-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯向冷卻到0℃的攪拌的K2CO3(11.6g，84.0mmol)在乙腈中的懸浮液中，加入哌嗪-1-羧酸乙酯(31.0ml，210mmol)，隨后加入丙炔溴(3.75mL，34mmol)。將反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，隨后用硫酸鈉(無(wú)水)干燥。將粗品有機(jī)產(chǎn)物真空濃縮并通過(guò)急驟色譜法純化，得到定量收率的產(chǎn)物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.14(q，2H)，3.51(t，4H)，3.33(d，2H)，2.53(t，4H)，2.28(t，1H)1.27(t，3H)。
實(shí)施例24-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯參見Miki，Y.、Momotake，A.、Arai，T.，Org.Biomol.Chem.，2003，1，2655-2660。將4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.10g，0.55mmol)、間氯碘代苯(0.089mL，0.72mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(19mg，0.03mmol)和碘化銅(11mg，0.06mmol)在三乙胺(5mL)中的混合物在40℃攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水中并用EtOAc提取。有機(jī)層用飽和NH4Cl溶液洗滌、隨后用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，使用1∶1EtOAc/CH2Cl2作為洗脫劑。1H NMR顯示遺留三乙胺。將粗產(chǎn)物與己烷研磨2x，并在高真空下濃縮，隨后第二次提取(EtOAc和NH4Cl)。再次進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，隨后用100％EtOAc洗脫，得到32mg(19％)的所需化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.43(td，1H)，7.25-7.33(m，3H)，4.16(q，2H)，3.55-3.58(m，6H)，2.60(t，4H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例34-(3-苯基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羧酸乙酯將4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.10g，0.55mmol)、碘代苯(0.064mL，0.57mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)和碘化銅(8mg，0.04mmol)在三乙胺(5mL)中的混合物在40℃攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水(20mL)中并用EtOAc(50mL)提取。有機(jī)層用飽和NH4Cl溶液洗滌(4×20mL)、隨后用鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，使用40-70％EtOAc/己烷作為洗脫劑，得到75mg(63％)的所需化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42-7.46(m，2H)，7.30-7.33(m，3H)，4.16(q，2H)，3.53-3.60(m，6H)，2.61(t，4H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例44-[3-(3-氰基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.10g，0.55mmol)、3-碘代芐腈(0.16g，0.70mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(19mg，0.03mmol)和碘化銅(11mg，0.06mmol)在三乙胺(5mL)中的混合物在40℃攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水(25mL)中并用EtOAc(50mL)提取。有機(jī)層用飽和NH4Cl溶液洗滌(4×15mL)、隨后用鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30-70-100％EtOAc/己烷洗脫，得到75mg(46％)的所需化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.70-7.73(m，1H)，7.65(dt，1H)，7.60(dt，1H)，7.44(td，1H)，4.16(q，2H)，3.51-3.60(m，6H)，2.60(t，4H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例54-(3-間甲苯基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羧酸乙酯將4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.10g，0.55mmol)、1-碘代-3-甲基苯(0.150mL，1.17mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(19mg，0.03mmol)和碘化銅(11mg，0.06mmol)在三乙胺(5mL)中的混合物在40℃攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水(25mL)中并用EtOAc(50mL)提取。有機(jī)層用飽和NH4Cl溶液洗滌(4×15mL)、隨后用鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30-100％EtOAc/己烷洗脫，得到97mg(62％)的所需化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.11-7.29(m，4H)，4.16(q，2H)，3.52-3.60(m，6H)，2.61(t，4H)，2.34(s，3H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例64-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.10g，0.55mmol)、1-碘代-3-甲氧基苯(0.100mL，0.84mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(19mg，0.03mmol)和碘化銅(11mg，0.06mmol)在三乙胺(5mL)中的混合物在40℃攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水(25mL)中并用EtOAc(50mL)提取。有機(jī)層用飽和NH4Cl溶液洗滌(4×15mL)、隨后用鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30-100％EtOAc/己烷洗脫，得到84mg(51％)的所需化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.04(dt，J＝8，1Hz，1H)，6.98(dd，J＝3，2Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8，3，1Hz，1H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.52-3.60(m，6H)，2.61(t，J＝5Hz，4H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)。
實(shí)施例74-[3-(5-氰基-2-氟-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯參見Hundertmark，T.、Littke，A.F.、Buchwald，S.L、Fu，G.C.，Org.Lett.，2000，2，12，1729-1731。將4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.22g，0.96mmol)、3-溴-4-氟苯甲腈(0.23g，1.2mmol)和二異丙胺(0.17mL，1.2mmol)溶解于二氧雜環(huán)己烷(1mL)中，并用氬氣將溶液脫氣～10分鐘。加入雙(氰酸甲酯)氯化鈀(II)(12mg，0.05mmol)、碘化銅(4mg，0.02mmol)和三叔丁基膦(0.014mL，0.06mmol)，將反應(yīng)密封并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(5mL)稀釋并使用EtOAc通過(guò)硅藻土過(guò)濾。有機(jī)層用NH4Cl溶液洗滌(4×10mL)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30-50％EtOAc/己烷洗脫，得到137mg(45％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.75(dd，1H)，7.2(ddd，1H)，7.21(t，1H)，4.16(q，2H)，3.62(s，2H)，3.57(t，4H)，2.61(t，4H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例84-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.22g，0.96mmol)、3-溴-4-氟甲苯(0.14mL，1.2mmol)和二異丙胺(0.17mL，1.2mmol)溶解于二氧雜環(huán)己烷(1mL)中，并用氬氣將溶液脫氣～10分鐘。加入雙(氰酸甲酯)氯化鈀(II)(12mg，0.05mmol)、碘化銅(4mg，0.02mmol)和三叔丁基膦(0.014mL，0.06mmol)，將反應(yīng)密封并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(5mL)稀釋并使用EtOAc通過(guò)硅藻土過(guò)濾。有機(jī)層用NH4Cl溶液洗滌(4×10mL)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30-50％EtOAc/己烷洗脫，得到44mg(15％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.23(dd，1H)，7.05-7.12(m，1H)，6.95(t，1H)，4.16(q，2H)，3.60(s，2H)，3.57(t，4H)，2.62(t，4H)，2.30(s，3H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例94-[3-(5-氯-2-氟-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.22g，0.96mmol)、2-溴-1-氯-1-氟甲苯(0.14mL，1.2mmol)和二異丙胺(0.17mL，1.2mmol)溶解于二氧雜環(huán)己烷(1mL)中，并用氬氣將溶液脫氣～10分鐘。加入雙(氰酸甲酯)氯化鈀(II)(12mg，0.05mmol)、碘化銅(4mg，0.02mmol)和三叔丁基膦(0.014mL，0.06mmol)，將反應(yīng)密封并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(5mL)稀釋并使用EtOAc通過(guò)硅藻土過(guò)濾。有機(jī)層用NH4Cl溶液洗滌(4×10mL)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30-50％EtOAc/己烷洗脫，得到113mg(36％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.41(dd，1H)，7.26(ddd，1H)，7.02(t，1H)，4.16(q，2H)，3.60(s，2H)，3.56(t，4H)，2.61(t，4H)，1.28(t，3H)。
以下化合物根據(jù)圖解2合成實(shí)施例104-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在耐壓燒瓶中用氬氣將水(2.5mL)脫氧10分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(1.0g，3.7mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.4mL，2.7mmol)、溴化金(III)(催化量)和乙醛(0.14mL，2.4mmol)并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc提取并用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(硅膠～30g)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到51mg(6.6％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(m，1H)，7.21＝7.34(m，3H)，4.16(q，2H)，3.74(q，1H)，3.45-3.64(m，4H)，2.67-2.77(m，2H)，2.46-2.58(m，2H)，1.45(d，3H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例114-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(2.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(1.0g，7.3mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.4mL，2.7mmol)、溴化金(III)(30mg，0.03mmol)和丙醛(0.26mL，3.7mmol)并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌69小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用0-30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.31g(34％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(td，1H)，7.21-7.34(m，3H)，4.16(q，2H)，3.42-3.62(m，5H)，2.64-2.75(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，1.76(m，2H)，1.28(t，3H)，1.08(t，3H)。
實(shí)施例124-[3-(3-氯-苯基)-1-異丙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(2.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(1.0g，7.3mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.4mL，2.7mmol)、溴化金(III)(30mg，0.03mmol)和2-甲基丙醛(0.33mL，3.7mmol)并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌69小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用0-30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.63g(66％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(t，1H)，7.21-7.34(m，3H)，4.16(q，2H)，3.43-3.61(m，4H)，2.60-2.71(m，2H)，2.40-2.51(m，2H)，1.84-1.98(m，1H)，1.28(t，3H)，1.12(d，3H)，1.04(d，3H)。
實(shí)施例134-[1-叔丁基-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(2.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(1.0g，7.3mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.4mL，2.7mmol)、溴化金(III)(30mg，0.03mmol)和2，2-二甲基丙醛(0.40mL，3.7mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌69小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用5-30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.19g(19％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(td，J＝2，0.5Hz，1H)，7.21-7.34(m，3H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.42-3.58(m，4H)，3.16(s，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.48-2.58(m，2H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.05(s，9H)。
實(shí)施例144-[3-(3-氯-苯基)-1-苯基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(2.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(1.0g，7.3mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.4mL，2.7mmol)、溴化金(III)(30mg，0.03mmol)和苯甲醛(0.37mL，3.7mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌69小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用5-30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.72g(69％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.62(m，2H)，7.51(td，1H)，7.25-7.44(m，6H)，4.87(s，1H)，4.15(q，2H)，3.44-3.59(m，4H)，2.59(t，4H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例154-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-丁基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(0.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(0.18mL，1.5mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.16mL，1.1mmol)、溴化金(III)(6mg，0.03mmol)和丁醛(0.13mL，1.5mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到0.14g(38％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(td，1H)，7.21-7.33(m，3H)，4.16(q，2H)，3.46-3.61(m，5H)，2.64-2.74(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，1.40-1.78(m，4H)，1.28(t，3H)，0.98(t，3H)。
實(shí)施例164-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-甲基-丁基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(0.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(0.18mL，1.5mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.16mL，1.1mmol)、溴化金(III)(6mg，0.03mmol)和異戊醛(0.16mL，1.5mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16h。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到92mg(23％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.41(m，1H)，7.21-7.33(m，3H)，4.16(q，2H)，3.45-3.68(m，5H)，2.64-2.74(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，1.89(m，1H)，1.51-1.72(m，2H)，1.28(t，3H)，0.98(t，6H)。
實(shí)施例174-[1-芐氧基甲基-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(0.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(0.18mL，1.5mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.16mL，1.1mmol)、溴化金(III)(6mg，0.03mmol)和芐氧基乙醛(0.20mL，1.5mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16h。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到56mg(12％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.21-7.42(m，9H)，4.65(d，2H)，4.16(q，2H)，3.92(dd，1H)，3.48-3.76(m，4H)，2.63-2.72(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例184-[3-(3-氯-苯基)-1-環(huán)丙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(1mL)脫氧1分鐘。將3-氯-1-乙炔基-苯(0.166g，1.2mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.226g，1.4mmol)、溴化金(III)(30mg，0.17mmol)和環(huán)丙烷甲醛(carboxaldehyde)(0.100mL，1.4mmol)加入，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到0.344g(83％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H- NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.40(dd，1H)，7.27(m，3H)，4.15(q，2H)，3.62(d，1H)，3.54(m，4H)，3.99(m，2H)，2.80(m，2H)，2.56(m，2H)，1.28(d，3H)，1.11(m，1H)，0.57(m，3H)，0.42(m，1H)。
實(shí)施例194-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-戊基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(0.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(0.18mL，1.5mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.16mL，1.1mmol)、溴化金(III)(6mg，0.03mmol)和戊醛(0.16mL，1.5mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到0.22g(55％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(td，1H)，7.21-7.33(m，3H)，4.16(q，2H)，3.45-3.62(m，5H)，2.64-2.74(m，2H)，2.45-2.56(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，1.32-1.58(m，4H)，1.28(t，3H)，0.95(t，3H)。
實(shí)施例204-[3-(3-氯-苯基)-1-噻吩-2-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(0.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(0.18mL，1.5mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.16mL，1.1mmol)、溴化金(III)(6mg，0.03mmol)和噻吩-2-甲醛(0.14mL，1.5mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到83mg(20％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.40(td，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.23(dt，1H)，7.00(dd，1H)，5.06(d，1H)，4.16(q，2H)，3.54(m，4H)，2.64(m，4H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例214-[3-(3-氯-苯基)-1-噻吩-3-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(0.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(0.18mL，1.5mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.16mL，1.1mmol)、溴化金(III)(6mg，0.03mmol)和噻吩-3-甲醛(0.14mL，1.5mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到93mg(22％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.49(td，1H)，7.43(dt，1H)，7.25-7.36(m，3H)，7.24(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.15(q，2H)，3.52(m，4H)，2.59(t，4H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例224-[3-(3-氯-苯基)-1-呋喃-2-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在小瓶中用氬氣將水(0.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(0.18mL，1.5mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.16mL，1.1mmol)、溴化金(III)(6mg，0.03mmol)和噻吩-3-甲醛(0.14mL，1.5mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到0.12g(29％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.49(td，1H)，7.46(dd，1H)，7.25-7.40(m，3H)，6.51(dt，1H)，6.39(dd，1H)，4.15(q，2H)，4.94(s，1H)，3.56(m，4H)，2.62(m，4H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例234-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在小瓶中用氬氣將水(0.5mL)脫氧1分鐘。加入3-氯-1-乙炔基-苯(0.18mL，1.5mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g，1.1mmol)、溴化金(III)(6mg，0.03mmol)和丙醛(0.10mL，1.5mmol)，并將反應(yīng)加熱到100℃，密封并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)提取并用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅酸鹽上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到11mg(3％)的標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(m，1H)，7.21-7.35(m，3H)，3.40-3.56(m，5H)，2.62-2.73(m，2H)，2.37-2.55(m，2H)，1.76(m，2H)，1.48(s，9H)，1.08(t，3H)。
實(shí)施例241-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪將4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.29g，0.78mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中并冷卻到0℃。緩慢加入TFA(1mL，13.5mmol)并將反應(yīng)攪拌45分鐘，同時(shí)回溫到室溫。將反應(yīng)混合物傾倒在飽和NaHCO3溶液(30mL)中用CH2Cl2(2×40mL)提取，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。進(jìn)行色譜法(SPE)，用80％EtOAc/己烷洗脫，隨后用在MeOH/EtOAc中的15-20％2.0M NH3洗脫，得到0.17g(83％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.44(td，1H)，7.34(dt，1H)，7.21-7.29(m，2H)，4.48(bs，1H)，3.43(t，1H)，3.00-3.16(m，4H)，2.76-2.87(m，2H)，2.55-2.70(m，2H)，1.74(m，2H)，1.07(t，3H)。
實(shí)施例254-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。加入氯甲酸異丙基酯(1.0M溶液，0.23mL，0.23mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到19mg(36％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(td，1H)，7.21-7.33(m，3H)，4.94(7，1H)，3.42-3.60(m，5H)，2.64-2.74(m，2H)，2.47-2.56(m，2H)，1.76(m，2H)，1.26(d，6H)，1.08(t，3H)。
實(shí)施例264-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸丙酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。將氯甲酸正丙基酯(0.027mL，0.23mmol)加入并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到11mg(20％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(td，1H)，7.21-7.33(m，3H)，3.88(d，2H)，3.43-3.62(m，5H)，2.64-2.74(m，2H)，2.46-2.55(m，2H)，2.46-2.55(m，2H)，1.61-1.82(m，4H)，0.96(t，3H)。
實(shí)施例274-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸異丁酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。加入氯甲酸異丁酯(0.030mL，0.23mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到24mg(44％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(td，1H)，7.21-7.33(m，3H)，3.88(d，2H)，3.43-3.62m，5H)，2.65-2.74(m，2H)，2.46-2.56(m，2H)，1.95(m，1H)，1.76(m，2H)，1.08(t，3H)，0.95(d，6H)。
實(shí)施例294-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸丁酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。加入氯甲酸正丁基酯(0.029mL，0.23mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到20mg(37％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(m，1H)，7.21-7.33(m，3H)，4.10(t，2H)，3.42-3.61(m，5H)，2.64-2.75(m，2H)，2.46-2.56(m，2H)，1.58-1.81(m，4H)，1.32-1.47(m，2H)，1.08(t，3H)，0.95(t，3H)。
實(shí)施例304-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。加入氯甲酸新戊基酯(0.034mL，0.23mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到26mg(46％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(m，1H)，7.21-7.33(m，3H)，3.81(s，2H)，3.43-3.62(m，5H)，2.64-2.75(m，2H)，2.45-2.58(m，2H)，1.76(m，2H)，1.08(t，3H)，0.96(s，9H)。
實(shí)施例314-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸戊酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。加入氯甲酸正戊基酯(0.033mL，0.23mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到26mg(45％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(m，1H)，7.21-7.33(m，3H)，4.09(t，J＝7Hz，2H)，3.42-3.61(m，5H)，2.64-2.74(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，1.57-1.81(m，4H)，1.24-1.38(m，4H)，1.08(t，J＝7Hz，3H)，0.84-0.96(m，3H)。
實(shí)施例324-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2-甲氧基-乙酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。加入氯甲酸2-甲氧基乙酯(0.027mL，0.23mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用70％EtOAc/己烷洗脫，得到15mg(27％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42(td，1H)，7.21-7.33(m，3H)，4.26(m，2H)，3.42-3.64(m，7H)，3.40(s，3H)，2.64-2.74(m，2H)，2.46-2.56(m，2H)，1.76(m，2H)，1.08(t，3H)。
實(shí)施例334-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸苯酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。加入氯甲酸苯基酯(0.029mL，0.23mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到18mg(30％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.45(m，1H)，7.11-7.41(r，8H)，3.58-3.79(m，4H)，3.46(t，1H)，7.74-2.83(m，2H)，2.56-2.64(m，2H)，1.79(m，2H)，1.10(t，3H)。
實(shí)施例344-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯將1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.15mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)溶解于CH2Cl2(～2mL)中并在室溫下攪拌。加入氯甲酸芐基酯(0.033mL，0.23mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的三乙胺/CH2Cl2蒸發(fā)，殘余物溶提在EtOAc(15mL)中并用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。進(jìn)行色譜法(SPE)，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到26mg(43％)的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.21-7.43(m，9H)，5.16(s，2H)，3.50-3.65(m，4H)，3.46(t，1H)，2.64-2.76(m，2H)，2.46-2.58(m，2H)，1.75(m，2H)，1.08(t，3H)。
實(shí)施例354-[3-(3-氯-苯基)-1-吡啶-3-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-1-乙炔基-苯(0.345mL，2.80mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.301mL，2.05mmol)、溴化金(III)(8.2mg，0.018mmol)，吡啶-3-甲醛(0.176mL，1.87mmol)和經(jīng)過(guò)脫氧的水(1.9mL)加入到小瓶中，密封并在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE)純化，使用含5-50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(101.8mg，14％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.87(m，1H)，8.59(m，1H)，7.92(m，1H)，7.50(m，4H)，7.34(m，1H)，4.91(s，1H)，4.14(q，2H)，3.54(m，4H)，2.58(m，4H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例364-[3-(3-氯-苯基)-1-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-1-乙炔基-苯(0.136mL，1.10mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.119mL，0.81mmol)、溴化金(III)(3.2mg，0.0074mmol)，2，4-二氟-苯甲醛(0.081mL，0.74mmol)和經(jīng)過(guò)脫氧的水(0.8mL)加入到小瓶中，密封并在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE)純化，使用含4-10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(107.2mg，35％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.62(m，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，3H)，6.89(m，2H)，5.09(s，1H)，4.14(q，2H)，3.49(m，4H)，2.59(m，4H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例374-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-1-乙炔基-苯(0.136mL，1.10mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.119mL，0.81mmol)、溴化金(III)(3.2mg，0.0074mmol)、2-甲氧基-苯甲醛(0.090mL，0.74mmol)和經(jīng)過(guò)脫氧的水(0.8mL)加入到小瓶中，密封并在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE)純化，使用含4-10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(232.2mg，76％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.60(m，1H)，7.46(m，1H)，7.31(m，4H)，6.98(m，2H)，5.26(s，1H)，4.14(q，2H)，3.89(s，3H)，3.51(m，4H)，2.63(m，4H)，1.26(t，3H)。
實(shí)施例384-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-1-乙炔基-苯(0.136mL，1.10mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.119mL，0.81mmol)、溴化金(III)(3.2mg，0.0074mmol)、2-氯-苯甲醛(103.5mg，0.74mmol)和經(jīng)過(guò)脫氧的水(0.8mL)加入到小瓶中，密封并在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE)純化，使用含4-10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(202.3mg，66％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.71(m，1H)，7.49(m，1H)，7.35(m，6H)，5.12(s，1H)，4.15(q，2H)，3.47(m，4H)，2.63(m，4H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例394-[3-(3-氯-苯基)-1-鄰甲苯基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-1-乙炔基-苯(0.136mL，1.10mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.119mL，0.81mmol)、溴化金(III)(3.2mg，0.0074mmol)、2-甲基-苯甲醛(0.086mL，0.74mmol)和經(jīng)過(guò)脫氧的水(0.8mL)加入到小瓶中，密封并在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE)純化，使用含2-10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(151.1mg，51％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.50(m，1H)，7.39(m，1H)，7.28(m，6H)，4.93(s，1H)，4.15(q，2H)，3.46(m，4H)，2.58(m，4H)，2.48(s，3H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例404-[3-(3-氯-苯基)-1-間甲苯基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-1-乙炔基-苯(0.136mL，1.10mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.119mL，0.81mmol)、溴化金(III)(3.2mg，0.0074mmol)，3-甲基-苯甲醛(0.087mL，0.74mmol)和經(jīng)過(guò)脫氧的水(0.8mL)加入到小瓶中，密封并在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE)純化，使用含2-10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(165mg，56％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.51(m，1H)，7.33(m，6H)，7.15(m，1H)，4.82(s，1H)，4.15(q，2H)，3.54(m，4H)，2.59(m，4H)，2.41(s，3H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例414-[3-(3-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-1-乙炔基-苯(0.136mL，1.10mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.119mL，0.81mmol)、溴化金(III)(3.2mg，0.0074mmol)，6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(101.5mg，0.74mmol)和經(jīng)過(guò)脫氧的水(0.8mL)加入到小瓶中，密封并在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE)純化，使用含5-20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(138.8mg，45％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.40(m，1H)，7.81(m，1H)，7.50(m，1H)，7.33(m，3H)，6.78(m，1H)，4.82(s，1H)，4.15(q，2H)，3.97(s，3H)，3.52(m，4H)，2.58(m，4H)，1.27(t，3H)。
實(shí)施例424-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-氯-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-1-乙炔基-苯(0.136mL，1.10mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.119mL，0.81mmol)、溴化金(III)(3.2mg，0.0074mmol)、2-氯-吡啶-3-甲醛(104.8mg，0.74mmol)和經(jīng)過(guò)脫氧的水(0.8mL)加入到小瓶中，密封并在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用二氯甲烷提取，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE)純化，使用含5-20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(169.7mg，55％，黃色油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.40(m，1H)，8.04(m，1H)，7.48(m，1H)，7.34(m，4H)，5.12(s，1H)，4.15(q，2H)，3.49(m，4H)，2.61(m，4H)，1.28(t，3H)。
實(shí)施例43(S)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯在攪拌下將(S)-2-甲基-哌嗪(500mg，4.99mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL)中并將溶液冷卻到0℃。通過(guò)注射器滴加入氯甲酸乙酯(239μL，2.49mmol)。將混合物回溫到室溫并且攪拌3小時(shí)。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物，為帶黃色的液體(315.8mg，73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.70(d，J＝6.3Hz，3H)；0.91(t，J＝7Hz，3H)；1.42(s，寬，1H)；2.06(s，寬，1H)；2.36(m，3H)；2.61(m，1H)；3.64(s，寬，2H)；3.78(q，J＝7Hz，2H)。
實(shí)施例44(R)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯以與上述(S)-對(duì)映體同樣的方法從(R)-2-甲基-哌嗪制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例45一般方法胺、醛和炔的金催化的偶聯(lián)將哌嗪(1mmol)、和溴化金(III)(0.01mmol)稱重到小瓶中。加入炔(1.35mmol)和醛(1.35mmol)，隨后加入去離子水(1.35mL)。將小瓶蓋上蓋子并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用去離子水稀釋并將有機(jī)產(chǎn)物用二氯甲烷提取三次。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法(SPE柱，使用含20-50％乙酸乙酯的己烷洗脫)，得到產(chǎn)物。
以下化合物根據(jù)這種方法制備a)4-[3-(5-氯-2-氟苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯；收率7％，黃色油狀物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7.5Hz，3H)；1.28(t，3.6Hz，3H)；1.75(m，2H)；2.51(m，2H)；2.69(m，2H)；3.54(m，5H)；4.16(q，J＝14.1，6.9Hz，2H)；7.02(t，J＝8.7Hz，1H)；7.24(m，1H)；7.40(dd，J＝6，2.7Hz，1H)。
b)4-[3-(3-氯苯基)-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7Hz，3H)；2.31(s，3H)；2.60m，4H)；3.53(m，4H)；4.13(q，J＝7Hz，2H)；4.85(s，1H)；5.94(d，J＝3Hz，1H)；6.36(d，J＝3Hz，1H)；7.32(m，3H)；7.46(s，1H)。
c)4-{3-(3-氯苯基)-1-[5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基]丙-2-炔-1-基}哌嗪-1-羧酸乙酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)；2.58(m，4H)；3.49(m，4H)；3.79(s，3H)；4.10(q，J＝7Hz，2H)；4.83(s，1H)；6.70(s，1H)；7.29(m，4H)；7.44(m，1H)。
d)4-[3-(3-氯苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.65(m，4H)；3.60(m，4H)；4.50(q，J＝8.5Hz，2H)，4.95(s，1H)；6.40(m，1H)；6.51(m，1H)；7.34(m，3H)；7.48(m，2H)。
e)4-{3-(3-氯苯基)-1-[5-(羥基甲基)-2-呋喃基]丙-2-炔-1-基}哌嗪-1-羧酸乙酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7Hz，3H)；2.61(m，4H)；3.55(m，4H)；4.13(q，J＝7Hz，2H)；4.62(s，2H)；4.90(s，1H)；6.28(d，J＝3.3Hz，1H)；6.45(d，J＝3.3Hz，1H)；7.32(m，3H)；7.47(m，1H)。
f)(3S)-4-[(1R)-3-(3-氯苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯；得到3.7％的純級(jí)分；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(m，6H)；2.33(m，1H)；2.55(m，1H)；2.89(m，1H)；3.20(m，2H)；3.91(m，2H)；4.13(m，2H)；5.28(s，1H)；6.39(m，1H)；6.41(m，1H)；7.32(m，3H)；7.43(m，1H)；7.48(m，1H)。
g)(3S)-4-[(1S)-3-(3-氯苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯；得到15.3％的純級(jí)分；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(m，6H)；2.45(m，2H)；2.71(m，1H)；2.81(m，1H)；2.94(m，1H)；3.99(m，2H)；4.14(m，2H)；5.34(s，1H)；6.38(m，1H)；6.54(m，1H)；7.33(m，3H)；7.46(m，2H)。
h)(3R)-4-[(1S)-3-(3-氯苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯；得到18.5％的純級(jí)分；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；1.10(d，J＝6.0Hz，3H)；1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；1.73(m，2H)；2.39(m，1H)；2.60(m，2H)；2.77(m，1H)；2.90(m，1H)；3.81(m，1H)；3.95(m，2H)；4.14(q，7.2，2H)；7.26(m，3H)；7.40(s，1H)。
i)(3R)-4-[(1R)-3-(3-氯苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯；得到3.7％的純級(jí)分；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(m，6H)；2.45(m，2H)；2.71(m，1H)；2.81(m，1H)；2.94(m，1H)；3.99(m，2H)；4.14(m，2H)；5.34(s，1H)；6.38(m，1H)；6.54(m，1H)；7.33(m，3H)；7.46(m，2H)。
j)(3R)-4-[(1R)-3-(3-氯苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯；得到5.5％的純級(jí)分；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)；1.14(d，J＝6.3Hz，3H)；1.28(t，J＝7.4Hz，3H)；1.70(m，2H)；2.58(m，1H)；2.75(m，1H)；3.08(m，2H)，3.40(m，1H)；3.66(m，3H)；4.15(q，7.4，2H)；7.27(m，3H)；7.42(s，1H)。
k)(3S)-4-[(1S)-3-(3-氯苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯；得到7.5％的純級(jí)分；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)；1.14(d，J＝6.3Hz，3H)；1.28(t，J＝7.4Hz，3H)；1.70(m，2H)；2.58(m，1H)；2.75(m，1H)；3.08(m，2H)，3.40(m，1H)；3.66(m，3H)；4.15(q，7.4，2H)；7.27(m，3H)；7.42(s，1H)。
l)(3S)-4-[(1R)-3-(3-氯苯基)-1-甲基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯；得到30.5％的純級(jí)分；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；1.10(d，J＝6.0Hz，3H)；1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；1.73(m，2H)；2.39(m，1H)；2.60(m，2H)；2.77(m，1H)；2.90(m，1H)；3.81(m，1H)；3.95(m，2H)；4.14(q，7.2，2H)；7.26(m，3H)；7.40(s，1H)。
實(shí)施例464-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg)加入到在螺帽小瓶中的1-氯-3-碘代-苯(51.9μL，0.4184mmol)、3-溴-丙炔(44.7μL，0.502mmol)、碘化銅(I)(7.96mg，0.0209mmol)和雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(14.68mg，0.04184mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到60℃。加入少量二氯甲烷到哌嗪溶劑以溶解/熔融。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。水相用二氯甲烷再提取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并用含30-50％乙酸乙酯的己烷色譜分離，得到標(biāo)題化合物(106.6mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，9H)；2.57(t，J＝4.8Hz，4H)；3.51(m，6H)；7.27(m，3H)；7.42(s，1H)。
實(shí)施例471-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪在攪拌下將4-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(106mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中。加入三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(1mL)溶液并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將混合物用二氯甲烷稀釋。加入少量的水并將三氟乙酸用固體碳酸氫鈉中和。分離有機(jī)相并將水相通過(guò)加入1M NaOH堿化之后再提取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮，以定量的收率得到所需的產(chǎn)物，TLC和NMR顯示為純的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.75(m，4H)；3.12(m，4H)；3.53(s，2H)；6.71(b，1H)；7.28(m，3H)；7.42(m，1H)。
實(shí)施例48乙氧基-乙醛向冷卻的攪拌的草酰氯的二氯甲烷(20mL)溶液(16.6mL，2M溶液，33.3mmol)中滴加二甲基亞砜(3.7mL，52.6mmol)。將溶液攪拌10分鐘之后，滴加2-乙氧基-乙醇(1.075mL，11.1mmol，在10mL二氯甲烷中)。在將溶液攪拌另外30分鐘之后，加入三乙胺(13.45mL，96.5mmol)。使反應(yīng)混合物回溫到室溫并分離有機(jī)相。水相再次用二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。經(jīng)硅膠上的色譜法，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(t，J＝7Hz，3H)；3.85(q，J＝7Hz，2H)；5.04(d，J＝2.7Hz，1H)；5.17(d，J＝2.7Hz，1H)；9.25(s，1H)。
實(shí)施例49一般方法胺、醛和炔的銅催化的偶聯(lián)將乙炔(1.35mmol)、醛(1.35mmol)、哌嗪(1mmol)和碘化銅(I)(0.15mmol)加入到微波安全反應(yīng)容器中。將攪拌棒與水(1.25mL)加入，并在微波反應(yīng)器中在170℃下加熱將混合物攪拌5分鐘。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法，用含30-60％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到所需的化合物。
以下化合物根據(jù)這種方法制備a)4-[1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；收率16％；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，J＝7Hz，3H)；1.48(s，9H)；2.51(m，2H)；2.68(m，2H)；3.33(m，1H)；3.52(m，5H)；3.69(m，1H)；4.15(q，J＝7Hz，2H)；5.31(s，寬，1H)；7.27(m，3H)；7.41(m，1H)。
b)4-[3-(3-氯-苯基)-1-三異丙基甲硅烷基氧基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.08(m，21H)；1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；2.61(m，2H)；2.71(m，2H)；3.52(m，4H)；3.74(t，J＝6.3Hz，1H)；3.96(d，J＝6.3Hz，2H)；4.14(q，J＝7.1Hz，2H)；3.28(m，3H)；7.41(m，1H)。
c)4-[3-(3-氯苯基)-1-(乙氧基甲基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.25(t，J＝7.5Hz，3H)；1.28(t，J＝7.4Hz，3H)；2.60(m，2H)；2.69(m，2H)；3.55(m，4H)；3.64(m，3H)；3.71(m，1H)；3.88(t，J＝6.3Hz，1H)；4.16(q，J＝7.2Hz，2H)；7.31(m，3H)；7.43(m，1H)。
實(shí)施例504-[1-氨基甲基)-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到攪拌的4-[1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯(～50mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。將溶液攪拌30分鐘。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將混合物用二氯甲烷稀釋，用少量的水洗滌，并用固體碳酸氫鈉中和。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到所需的化合物(30.1mg，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(t，J＝7Hz，3H)；2.19(d，J＝1Hz，2H)；2.58(m，2H)；2.73(m，2H)；3.54(m，5H)；4.16(q，J＝7Hz，2H)；7.27(m，3H)；7.42(m，1H)。
實(shí)施例511，4-雙-三異丙基甲硅烷基氧基-丁-2-烯向丁-2-烯-1，4-二醇(0.934mL，11.4mmol)的DMF(15mL)溶液中加入咪唑(1.93g，28.4mmol)，隨后加入氯-三異丙基-硅烷(6.07mL，28.4mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上，然后色譜分離，用含(0-10％)乙酸乙酯的己烷洗脫，得到(3.51g，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.09(m，42H)；4.32(dd，J＝3.3，.6Hz，4H)；5.60(t，J＝0.6Hz，2H)。
實(shí)施例52三異丙基甲硅烷基氧基-乙醛將1，4-雙-三異丙基甲硅烷基氧基-丁-2-烯(3g，7.48mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中并冷卻到-78℃。將臭氧鼓泡通過(guò)溶液直到觀察到淺藍(lán)色顏色。將氧氣鼓泡通過(guò)溶液并加入二甲基硫醚(5mL)。然后使反應(yīng)回溫到室溫。混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮在硅膠上。色譜法，用己烷洗脫，得到產(chǎn)物(3.38g，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.08(m，21H)；4.28(d，J＝0.9Hz，2H)；9.76(t，J＝0.9Hz，1H)。
實(shí)施例534-[3-(3-氯-苯基)-1-羥基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將4-[3-(3-氯-苯基)-1-三異丙基甲硅烷基氧基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯(92.7mg，0.173mmol)溶解于THF(0.81mL)中。將四丁基氟化銨(0.189mL，1M的THF溶液，0.189mmol)加入到溶液中并且攪拌10分鐘。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。進(jìn)行色譜法，用乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物(26.9mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；2.55(m，2H)；2.75(m，2H)；3.55(m，4H)；3.70(m，2H)；3.78(m，1H)；4.15(q，J＝7.1Hz)；7.29(m，3H)；7.41(m，1H)。
實(shí)施例544-[3-(3-氯-苯基)-1-甲氧基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯將4-[3-(3-氯-苯基)-1-羥基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯(20mg，0.0594mmol)溶解于THF(1mL)中并加入到氫化鈉(3.56mg，60％分散體，0.0891mmol)在THF(1mL)中的混合物中。將混合物攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(3.88μL，0.0623mmol)。然后將溶液攪拌另外60分鐘。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。色譜法，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到產(chǎn)物(8.2mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；2.58(m，2H)；2.69(m，2H)；3.45(s，3H)；3.57(m，5H)；3.70(m，1H)；3.90(m，1H)；4.15(q，J＝7.1Hz)；7.28(m，3H)；7.43(m，1H)。
實(shí)施例554-(3-苯基-丙炔?；?propynoyl))-哌嗪-1-羧酸乙酯將苯基丙炔酸(50mg，0.342mmol)、EDCI(65.58mg，0.342mmol)、二甲基氨基吡啶(2.78mg，0.023mmol)和哌嗪-1-羧酸乙酯(36.73μL，0.251mmol)在螺帽小瓶中合并并溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。色譜法，用含0→50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到產(chǎn)物(67.6mg，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；3.51(m，2H)；3.58(m，2H)；3.69(m，2H)；3.83(m，2H)；4.17(q，J＝7.1Hz，2H)；7.41(m，3H)；7.55(m，2H)。
實(shí)施例564-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羧酸乙酯將3-氯-3-甲基-丁-1-炔(1.09mL，9.75mmol)和哌嗪-1-羧酸乙酯(1.08mL，7.39mmol)加入到三乙胺(1.38mL，9.89mmol)的THF(10mL)溶液中。將溶液劇烈攪拌同時(shí)加入氯化銅(I)(58.5mg，0.59mmol)。在加入之后立即觀察到放熱，以及大量沉淀物。將反應(yīng)攪拌45分鐘，然后將其用二氯甲烷稀釋并用水洗。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并濃縮，然后色譜分離，用二氯甲烷洗脫，隨后用乙酸乙酯洗脫，得到所需的產(chǎn)物(506.4mg，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；1.41(s，6H)；2.31(s，1H)；2.61(m，4H)；3.52(m，4H)；4.15(q，J＝7.2Hz，2H)。
實(shí)施例574-[3-(3-氯-苯基)-l，1-二甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯在攪拌下將1-氯-3-碘代苯(50.2μL，0.405mmol)和4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羧酸乙酯(113.4mg，0.446mmol)溶解于三乙胺(2mL)中。向反應(yīng)混合物中同時(shí)加入碘化銅(I)(7.7mg，0.0405mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(II)(14.26mg，0.0203mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗。將有機(jī)相干燥，過(guò)濾并濃縮，然后色譜純化(含50％乙酸乙酯的己烷)，得到產(chǎn)物(41mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；1.47(s，6H)；2.66(m，4H)；3.53(m，4H)；4.14(q，J＝7.1Hz，2H)；7.25(m，3H)；7.39(m，1H)。
實(shí)施例584-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸甲酯將1-[3-(3-氯苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪(40mg，0.152mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中并在攪拌下加入三乙胺(64μL)。將氯甲酸甲酯(17.56μL，0.228mmol)加入到反應(yīng)混合物中同時(shí)保持反應(yīng)混合物在0℃。在加入之后，使反應(yīng)回溫到室溫。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。水相用二氯甲烷再提取并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥并濃縮。色譜分離(乙酸乙酯，硅膠)，得到產(chǎn)物(40.3mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.08(t，J＝7.4Hz，3H)；1.75(m，2H)；2.51(m，2H)；2.69(m，2H)；3.46(t，J＝7.5Hz，1H)；3.54(m，4H)；3.72(s，3H)；7.29(m，4H)。
實(shí)施例594-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2-甲氧基-乙酯將1-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪(30mg，0.128mmol)在攪拌下溶解于二氯甲烷(2mL)和三乙胺(53.4μL，0.383mmol)中。滴加(2-甲氧基-乙基)-氯甲酸酯(22.1μL，0.1917mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮為橙色油狀物。色譜分離(SPE柱，含50％乙酸乙酯的己烷)，得到產(chǎn)物(22.4mg，52％，帶黃色的油狀物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.61(m，4H)；3.40(s，3H)；3.55(s，2H)；3.61(m，6H)；4.26(t，J＝4.6，2H)；7.29(m，3H)；7.43(m，1H)。
藥理學(xué)第I組受體拮抗劑活性的FLIPR試驗(yàn)對(duì)于FLIPR分析，將細(xì)胞接種在涂有膠原蛋白的具有透明底部和黑色側(cè)面的96孔板上并在接種之后24小時(shí)分析[Ca2+]i轉(zhuǎn)移。對(duì)96孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)物加載熒光鈣指示劑fluor-3的乙酰氧基甲酯形式(Molecular Probes，Eugene，Oregon)在0.01％pluronic中的4μM溶液。所有的試驗(yàn)在包含127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/mlHEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA Fraction IV(pH7.4)的緩沖液中進(jìn)行。
使用0.800W和0.4秒的CCD照像機(jī)快門速度和分別為488nm和562nm的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)的激光設(shè)置進(jìn)行FLIPR實(shí)驗(yàn)。每個(gè)FLIPR實(shí)驗(yàn)都用存在于細(xì)胞板的每個(gè)孔中的160μl緩沖液引發(fā)。加入來(lái)自拮抗劑板的40μl隨后加入來(lái)自激動(dòng)劑板的50μl。在每次加入之后，將熒光信號(hào)以1秒的間隔采樣50次，隨后以5秒的間隔采樣3次。以采樣過(guò)程內(nèi)響應(yīng)的峰高度計(jì)量響應(yīng)。
從得自一式兩份進(jìn)行的8點(diǎn)濃度響應(yīng)曲線(CRC)的數(shù)據(jù)確定EC50/IC50。通過(guò)將所有的應(yīng)答相對(duì)于觀察到的板的最大響應(yīng)進(jìn)行換算產(chǎn)生激動(dòng)劑CRC。將激動(dòng)劑攻擊的拮抗劑阻斷相對(duì)于在相同板上的14個(gè)對(duì)照孔內(nèi)的激動(dòng)劑攻擊的平均響應(yīng)歸一化。
在無(wú)損傷的完整細(xì)胞中的肌醇磷酸更新的測(cè)量將穩(wěn)定地表達(dá)人mGluR5受體的GHEK以40×104細(xì)胞/孔接種在介質(zhì)包含1μCi/孔[3H]內(nèi)消旋肌醇的24孔聚L-賴氨酸涂層板上。將細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)夜(16小時(shí))，然后洗滌三次并在37℃下在補(bǔ)充有1單位/ml谷丙轉(zhuǎn)氨酶和2mM丙酮酸鹽的HEPES緩沖鹽水(146mMNaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl2，0.1％葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4)中培養(yǎng)1小時(shí)。將細(xì)胞在HEPES緩沖鹽水中洗滌一次并在包含10mM LiCl的HEPES緩沖鹽水中預(yù)培養(yǎng)10分鐘。加入化合物(激動(dòng)劑)并且在37℃下培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)預(yù)培養(yǎng)試驗(yàn)化合物15分鐘然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培養(yǎng)30分鐘測(cè)定拮抗劑活性。通過(guò)在冰上加入0.5ml高氯酸(5％)終止反應(yīng)并在4℃培養(yǎng)至少30分鐘。將樣品收集在15ml Falcon試管中并按如下所述使用Dowex柱分離肌醇磷酸。
使用重力給料式離子交換柱的肌醇磷酸試驗(yàn)離子交換柱的制備將離子交換樹脂(Dowex AG1-X8甲酸鹽形式，200-400目，BIORAD)用蒸餾水洗滌三次并且儲(chǔ)存在4℃下。向每個(gè)柱加入1.6ml樹脂并用3ml的2.5mM HEPES、0.5mM EDTA，pH7.4洗滌。
樣品處理將樣品收集在15ml Falcon試管中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml的HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH7.4)以沉淀高氯酸鉀。將上清液加入到制備的Dowex柱中。
肌醇磷酸的分離用8ml的30mM甲酸銨洗脫甘油基磷脂酰肌醇。用8ml的700mM甲酸銨/100mM甲酸洗脫總的肌醇磷酸并將洗脫液收集在閃爍管中。對(duì)與8ml閃爍體混合的洗脫液計(jì)數(shù)。
篩選對(duì)抗TLESR的活性化合物使用經(jīng)訓(xùn)練站在Pavlov吊索中的兩種性別的成年Labrador獵狗。形成粘膜-到-皮膚食管造口并在進(jìn)行任何試驗(yàn)之前使狗完全地恢復(fù)。
運(yùn)動(dòng)性測(cè)量簡(jiǎn)單地說(shuō)，在禁食并自由供應(yīng)水約17小時(shí)之后，通過(guò)食管造口引入多腔套管/側(cè)孔組件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以測(cè)量胃、下食道括約肌(LES)和食道壓力。使用低順應(yīng)性測(cè)壓灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水灌注組件?？諝夤嘧⒐芤钥谇环较蛲ㄟ^(guò)以測(cè)量吞咽，用LES上方3cm處的銻電極監(jiān)控pH。在個(gè)人電腦上將所有的信號(hào)以10Hz放大并記錄。
當(dāng)已經(jīng)獲得非禁食性胃/LES的III相運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的基線測(cè)量值時(shí)，將安慰劑(0.9％NaCl)或試驗(yàn)化合物在前腿靜脈中靜脈內(nèi)給藥(i.v.，0.5ml/kg)。靜脈給藥之后十分鐘，通過(guò)組件的中央腔以100ml/分鐘向胃灌注營(yíng)養(yǎng)餐(10％蛋白胨，5％右旋葡萄糖，5％脂肪乳劑(Intralipid)，pH3.0)到30ml/kg的最終量。在灌輸營(yíng)養(yǎng)餐之后，以500ml/min的速率灌輸空氣直到得到10±1mmHg的胃內(nèi)壓力。然后使用灌注泵進(jìn)一步灌注空氣或從胃排出空氣使整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的壓力維持在這個(gè)水平。從灌注營(yíng)養(yǎng)餐開始到吹入空氣結(jié)束的實(shí)驗(yàn)時(shí)間為45分鐘。該方法已經(jīng)被驗(yàn)證為是引起TLESR的可靠方法。
TLESR定義為下食道括約肌壓力(參考胃內(nèi)壓力)以＞lmmHg/s的速率降低。松弛在其發(fā)作之前＜2s不應(yīng)出現(xiàn)因部信號(hào)，在這種情況下松弛被歸類為由吞咽誘導(dǎo)的。LES和胃之間的壓力差應(yīng)小于2mmHg，并且完全松弛的持續(xù)時(shí)間超過(guò)1秒。
縮寫B(tài)SA 牛血清白蛋白CCD 電荷耦合器件CRC 濃度響應(yīng)曲線DHPG3，5-二羥基苯基甘氨酸EDTA乙二胺四乙酸FLIPR 熒光成像讀板器GHEK含GLAST的人類胚腎GLAST 谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
HEPES4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(緩沖液)IP3肌醇三磷酸結(jié)果在上述試驗(yàn)中測(cè)量的典型的IC50值為10μM或更低。在本發(fā)明的一個(gè)方面，IC50低于2μM。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，IC50低于0.2μM。在本發(fā)明的再一個(gè)方面，IC50低于0.05μM。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1選自羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)；R2選自氫、羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)；R3選自H、C(O)OC1-6烷基鹵代、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC2-6烯基、C(O)OC2-6炔基、C(O)OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C(O)OC0-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基OR5、C(O)OC1-6烷基(CO)R5、C(O)OC1-6烷基CO2R5、C(O)OC1-6烷基氰基、C(O)OC0-6烷基NR5R6、C(O)OC1-6烷基(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基NR5(CO)R6、C(O)C1-6烷基NR5(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基SR5、C(O)OC1-6烷基(SO)R5、C(O)OC1-6烷基SO2R5、C(O)OC1-6烷基(SO2)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(SO2)R6、C(O)OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(CO)OR6、C(S)OC1-6烷基鹵代、C(S)OC1-6烷基、C(S)OC2-6烯基、C(S)OC2-6炔基、C(S)OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C(S)OC0-6烷基芳基、C(S)OC1-6烷基OR5、C(S)OC1-6烷基(CO)R5、C(S)OC1-6烷基CO2R5、C(S)OC1-6烷基氰基、C(S)OC0-6烷基NR5R6、C(S)OC1-6烷基(CO)NR5R6、C(S)OC2-6烷基NR5(CO)R6、C(S)C1-6烷基NR5(CO)NR5R6、C(S)OC2-6烷基SR5、C(S)OC1-6烷基(SO)R5、C(S)OC1-6烷基SO2R5、C(S)OC1-6烷基(SO2)NR5R6、C(S)OC1-6烷基NR5(SO2)R6、C(S)OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、和C(S)OC1-6烷基NR5(CO)OR6；R4選自羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CN)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、＝NR5、＝NOR5、＝O、＝S、SO3R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)；M選自＝O、(CR5R6)m和(CR5R6)mC(O)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、OC1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、OC3-7環(huán)烷基、C1-6烷基芳基、OC1-6烷基芳基、芳基、和雜芳基；在R1、R2、R3、R4、R5和R6下定義的任何C1-6烷基、芳基或雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)A取代；其中A選自氫、羥基、鹵代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C2-6烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C1-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和包含獨(dú)立地選自C、N、O和S的一個(gè)或多個(gè)原子的5-或6-元環(huán)；m為1、2、或3，n為0-8的整數(shù)，含端值；或其可藥用鹽或水合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3選自C(O)OC1-6烷基鹵代、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC2-6烯基、C(O)OC2-6炔基、C(O)OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C(O)OC0-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基OR5、C(O)OC1-6烷基(CO)R5、C(O)OC1-6烷基CO2R5、C(O)OC1-6烷基氰基、C(O)OC0-6烷基NR5R6、C(O)OC1-6烷基(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基NR5(CO)R6、C(O)C1-6烷基NR5(CO)NR5R6、C(O)OC2-6烷基SR5、C(O)OC1-6烷基(SO)R5、C(O)OC1-6烷基SO2R5、C(O)OC1-6烷基(SO2)NR5R6、C(O)OC1-6烷基NR5(SO2)R6、C(O)OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、和C(O)OC1-6烷基NR5(CO)OR6。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3選自C(O)OC1-6烷基、C(O)OC0-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基OR5、和(CO)NR5R6。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為氫或氟。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中M為CR5R6。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中M中的R6為H。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中M中的R5選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基芳基、芳基、和雜芳基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R5為C1-6烷基。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中R5為C3-7環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求8的化合物，其中R5為雜芳基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中雜芳基選自2-、3-、和4-吡啶基；2-和3-噻吩基；和2-和3-呋喃基。
13.權(quán)利要求8的化合物，其中R5為芳基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中芳基為苯基。
15.權(quán)利要求1的化合物，選自4-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-(3-苯基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氰基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-(3-間甲苯基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(5-氰基-2-氟苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(5-氯-2-氟苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-異丙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-叔丁基-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-苯基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-丁基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-3-甲基-丁基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-芐氧基甲基-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-環(huán)丙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-(3-氯-苯基乙炔基)-戊基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-噻吩-2-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-噻吩-3-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-呋喃-2-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，1-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸異丙基酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸丙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸異丁基酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸丁酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸戊酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2-甲氧基-乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸苯基酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-吡啶-3-基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-鄰甲苯基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-間甲苯基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-氯-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(5-氯-2-氟苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯代苯基)-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯，4-{3-(3-氯代苯基)-1-[5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基]丙-2-炔-1-基}哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯代苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸2，2，2-三氟代乙基酯，4-{3-(3-氯代苯基)-1-[5-(羥基甲基)-2-呋喃基]丙-2-炔-1-基}哌嗪-1-羧酸乙酯，(3S)-4-[(1R)-3-(3-氯代苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3S)-4-[(1S)-3-(3-氯代苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3R)-4-[(1S)-3-(3-氯代苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3R)-4-[(1R)-3-(3-氯代苯基)-1-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3R)-4-[(1R)-3-(3-氯代苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3S)-4-[(1S)-3-(3-氯代苯基)-1-乙基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，(3S)-4-[(1R)-3-(3-氯代苯基)-1-甲基丙-2-炔-1-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，4-[1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-三異丙基甲硅烷基氧基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯代苯基)-1-(乙氧基甲基)丙-2-炔-1-基]哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[1-氨基甲基)-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-羥基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲氧基甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-(3-苯基-丙炔?；?-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-[3-(3-氯-苯基)-1-乙基-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，4-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羧酸2-甲氧基-乙酯，和其可藥用鹽或水合物。
16.藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，和一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑、和/或惰性載體。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其用于治療mGluR 5介導(dǎo)的病癥。
18.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療。
19.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療mGluR 5介導(dǎo)的病癥。
20.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療mGluR 5介導(dǎo)的病癥。
21.治療mGluR 5介導(dǎo)的病癥的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中哺乳動(dòng)物為人。
23.權(quán)利要求21的方法，其中病癥為神經(jīng)病癥。
24.權(quán)利要求21的方法，其中病癥為精神病癥。
25.權(quán)利要求21的方法，其中病癥為慢性和急性疼痛病癥。
26.權(quán)利要求21的方法，其中病癥為胃腸道病癥。
27.用于抑制mGluR 5受體活化的方法，其包括使用有效量的權(quán)利要求1的化合物處理包含所述受體的細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的新型的炔基化哌嗪化合物、它們的可藥用鹽和水合物式I中R
文檔編號(hào)C07D401/10GK1934097SQ200580008901
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月18日
發(fā)明者C·布賴恩, M·伊薩克, T·斯特法納克 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司, Nps藥物有限公司