專利名稱：：作為代謝型谷氨酸受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的取代的二唑衍生物的制作方法作為代謝型谷氨酸受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的取代的喁二唑衍生物發(fā)明領(lǐng)域O——N本發(fā)明提供新的式I化合物，它們作為代謝型受體亞型5("mGluR5")的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如認(rèn)知減退、精神分裂癥中的正性與負(fù)性癥狀以及其他在其中牽涉到谷氨酸代謝型受體mGluR5亞型的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙。本發(fā)明也涉及預(yù)防或治療這類在其中牽涉到mGluR5的疾病的藥物化合物和組合物。發(fā)明背景谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要氨基酸遞質(zhì)，通過離子型谷氨酸受體通道(iGluR，即NMDA、AMPA和紅藻氨酸鹽)和代謝型谷氨酸受體(mGluR)的活化介導(dǎo)興奮性突觸神經(jīng)傳遞。iGluR負(fù)責(zé)快速的興奮性傳遞(NakanishiSetal.，(1998)BrainRes.Rev.26:230-235)，而mGluR具有更多調(diào)節(jié)性作用，對突觸功效的微調(diào)有貢獻(xiàn)。谷氨酸發(fā)揮大量生理功能，例如長期強(qiáng)化(LTP)，其被認(rèn)為作為學(xué)習(xí)與記憶以及心血管調(diào)節(jié)、知覺感知和突觸彈性形成基礎(chǔ)的過程。另外，谷氨酸在不同神經(jīng)與精神疾病的病理生理學(xué)中扮演重要角色，尤其當(dāng)谷氨酸能神經(jīng)傳遞發(fā)生失衡時。mG1uR是與七種跨膜G-蛋白偶聯(lián)的受體。根據(jù)它們的序列同源性和藥理性質(zhì)，該家族的八個成員,皮分為三組(I，II&III)(SchoeppDDetal.(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)。mGluR的活4匕引起各種細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答和不同轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的活化。在mGluR成員中，mGluR5亞型受到高度關(guān)注，它抗衡神經(jīng)精神疾病中神經(jīng)傳遞的缺乏或過量。mGluR5屬于第I組，并且它的活化通過G-蛋白介導(dǎo)機(jī)理引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答。mGluR5與磷脂酶C偶聯(lián)，并刺激磷酸肌醇的水解和細(xì)胞內(nèi)釣的動員(mobilization)。mGluR5蛋白已被證明定位在相鄰于突觸后密度的突觸后元件中(LujanRetal.(1996)EurJNeurosci.8:1488-500;LujanRetal.(1997)JChemNeuroanat.，13:219-41)，并且在突觸前元件中少#皮檢觀寸到(RomanoCetal.(1995)JCompNeurol.355:455-69)。mGluR5受體因此能夠^^飾對于神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后應(yīng)答或者調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。在CNS中，mGluR5受體主要遍布于皮質(zhì)、海馬、尾狀殼核和伏核。由于已經(jīng)顯示在情緒、動機(jī)過程和在認(rèn)知功能的大量方面中牽涉到這些腦區(qū)，預(yù)計mGluR5調(diào)節(jié)劑具有治療價值。已經(jīng)提示各種潛在的臨床適應(yīng)癥是亞型選擇性mG1uR調(diào)節(jié)劑的開發(fā)靶標(biāo)。這些適應(yīng)癥包括癲癇、神經(jīng)病與炎性疼痛、大量精神障礙(例如焦慮和精神分裂癥)、運(yùn)動障礙(例如帕金森氏病)、神經(jīng)保護(hù)(中風(fēng)和心臟損傷)、偏頭痛和成癮/藥物依賴(關(guān)于綜述，參見Brauner-0sborneHetal.(2000)JMedChem.43:2609-45;BordiFandUgoliniA.(1999)ProgNeurobiol.59:55-79;SpoorenWetal.(2003)BehavPharmacol:14:257-77)。由NMDA受體機(jī)能減退的反映的谷氨酸能系統(tǒng)機(jī)能減退作為精神分裂癥的假定原因的假說在過去數(shù)年日益獲得證明(GoffDCandCoyleJT(2001)AmJPsychiatry,158:1367-1377;CarlssonAetal.(2001)A畫RevPharmacolToxicol.，41:237-260)。表明谷氨酸能神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙的證據(jù)得到如下發(fā)現(xiàn)的支持，谷氨酸受體NMDA亞型拮抗劑能夠再現(xiàn)精神分裂癥的全部癥狀以及生理表現(xiàn)，例如hypofrontality、前脈沖抑制減退和皮質(zhì)下多巴胺釋放增強(qiáng)。另外，臨床研究已經(jīng)提示，mGluR5等位基因頻率與某些人群的精神分裂癥有關(guān)(DevonRSetal.(2001)MolPsychiatry.6:311-4)，并且在精神分裂癥腦的皮質(zhì)錐體細(xì)胞層中發(fā)現(xiàn)mGluR5信息增加(0hnumaTetal.(1998)BrainResMolBrainRes.56:207-17)。有證據(jù)支持mGluR5在神經(jīng)與精神障礙中的牽連，第I組mGluR的體內(nèi)活化誘導(dǎo)各種腦區(qū)域中NMDA受體功能的強(qiáng)化，這主要通過mGluR5受體的活化(MannaioniGetal.(2001)Neurosci.21:5925-34;AwadHetal.(2000)JNeurosci20:7871-7879;PisaniAetal(2001)Ne畫science106:579-87;BenquetPetal(2002)JNeurosci.22:9679-86)。在過去十年間也已經(jīng)確認(rèn)谷氨酸在記憶過程中的作用(MartinSJetal.(2000)A麵.Rev.Neurosci.23:649-711;BaudryMandLynchG.(2001)NeurobiolLearnMem.，76:284-297)。mGluR5棵突變小鼠的使用已經(jīng)強(qiáng)烈地支持了mGluR5在學(xué)習(xí)和記憶中的作用。這些小鼠顯示在空間學(xué)習(xí)與記憶的雙重任務(wù)中有選擇性迷失以及CA1LTP減少(Luetal.(1997)J.Neurosci.，17:5196-5205;SchulzBetal.(2001)Neuropharmacology.41:1-7;JiaZetal.(2001)PhysiolBehav.，73:793-802;Rodriguesetal.(2002)JNeurosci.:22:5219-5229)。mGluR5負(fù)責(zé)NMDA受體介導(dǎo)電流的強(qiáng)化，這一發(fā)現(xiàn)提高了這種受體激動劑可用作認(rèn)知增強(qiáng)劑以及新穎的通過選擇性增強(qiáng)NMDA受體功能而發(fā)揮作用的抗精神病劑的可能性。NMDAR的活化可能加強(qiáng)與精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)元回路中的機(jī)能減退性NMDAR。最近的體內(nèi)數(shù)據(jù)強(qiáng)烈地提示，mGluR5活化可以是一種新穎和有效的治療認(rèn)知衰退以及精神分裂癥中的正性與負(fù)性癥狀(KinneyGGetal.J.Pharmacol,Exp.Ther.，306(1):116-123)的手段。mG1uR5受體因此被認(rèn)為是一種潛在的用于治療精神和神經(jīng)障礙的藥物靶標(biāo)，在這方面可治療的疾病包括焦慮癥、注意力障礙、進(jìn)食障礙、情感障礙、精神病、認(rèn)知障礙、人格障礙和精神作用物質(zhì)相關(guān)性精神障礙。大多數(shù)目前的mGluR5功能調(diào)節(jié)劑已被開發(fā)為谷氨酸、使君子氨酸或苯基甘氨酸的結(jié)構(gòu)類似物(SchoeppDDetal.(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)，開發(fā)有體內(nèi)活性的且選擇性作用于谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)的mGluR5調(diào)節(jié)劑已經(jīng)是非常具有挑戰(zhàn)性的。開發(fā)選擇性調(diào)節(jié)劑的新途徑是鑒別通過變構(gòu)機(jī)理發(fā)揮作用的分子，通過與不同于高度保守性同構(gòu)(orthosteric)結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)結(jié)合來調(diào)節(jié)受體。mGluR的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作為新穎的提供這種誘人前景的藥理學(xué)實(shí)體最近已經(jīng)出現(xiàn)。這種類型的分子已被發(fā)現(xiàn)用于mGluRl、mGluR2、mGluR4和mGluR5(KnoflachFetal.(2001)ProcNatlAcadSciUSA.98:13402-13407;(VBrienJAetal.(2003)MolPharmacol.64:731-40'，JohnsonKetal.(2002)Neuropharmacology43:291;JohnsonMPetal.(2003)JMedChem.46:3189-92;MarinoMJetal.(2003)ProcNatlAcadSciUSA.100(23):13668-73;關(guān)于綜述參見MutelV(2002)ExpertOpin.Ther.Patents12:l-8;KewJN(2004)PharmacolTher.104(3):233-44;JohnsonMPetal(2004)BiochemSocTrans.32:881-7)。DFB和相關(guān)分子被描述為體外mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，但是效力低(O'BrienJAetal.(2003)Mol.Pharmacol.64:731-40)。苯甲酰胺衍生物已經(jīng)獲得專利(WO2004/087048;O'BrienJA(2004)J.Pharmacol.Exp.Ther.309:568-77)，并且最近還有氨基吡唑衍生物已被公開是mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(Lindsleyetal.(2004)J.Med.Chem.47:5825-8;WO2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已經(jīng)在大鼠行為模型中顯示體內(nèi)抗精神病樣活性(KinneyGGetal.(2005)JPharmacolExpTher313:199-206)。這份才艮告與mGluR5變構(gòu)強(qiáng)化可以為抗精神病劑開發(fā)提供一種新手段這一假說是一致的。最近，已經(jīng)公開了一系列新穎的mGluR5受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(WO2005/044797)。已經(jīng)公開了芳基噍二唑衍生物(W004/014902和WO04/014370);這些化合物是mGluR5受體的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。國際公報N。WO04/054973描述了作為組胺H3受體拮抗劑的芳氧基喁二唑。在WO99/45006中公開了另一類2-哌啶基芳基喁二唑；這些衍生物是旋轉(zhuǎn)酶抑制劑。在US3966748中公開了環(huán)丙基喝二唑。具體公開過的化合物中沒有在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物相關(guān)。本發(fā)明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，所述治療或預(yù)防受到mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進(jìn)。附l顯示了在沒有或有300nM谷氨酸的存在下，10jaM本發(fā)明實(shí)施例#1對原代皮質(zhì)mGluR5-表達(dá)性細(xì)胞培養(yǎng)物的效應(yīng)。圖2顯示本發(fā)明的代表性化合物#1顯著削弱由30mg/kgip苯丙胺誘導(dǎo)的運(yùn)動活性增加。本發(fā)明的詳細(xì)說明按照本發(fā)明，提供了新的通式I化合物P一N或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物,其中本發(fā)明的化合物還具有在水中溶解度的特征，這有利于其在活體內(nèi)的良好活性。對辣椒素誘發(fā)小鼠DRG(背脊神經(jīng)節(jié))電流的抑制作用測試-培養(yǎng)小鼠的背脊神經(jīng)節(jié)(DRG)原細(xì)胞DRG神經(jīng)原天然地表達(dá)TRPV1受體。在解剖之后，用胰蛋白酶作用神經(jīng)節(jié)，通過機(jī)械研磨將細(xì)胞溶解，由一日齡Bri6vement小鼠制備新生小鼠DRG的原細(xì)胞。將細(xì)胞重新懸浮在含有10%胎牛血清、25mMKCl、2mM谷氨酰胺、100Mg/mL慶大霉素和50ng/mLNGF的Eagle堿性培養(yǎng)介質(zhì)中，然后將其沉積在涂有層粘素的薄玻璃片上(每片0.25><106個細(xì)胞)，然后將其放在12孔的Corning培養(yǎng)盒中。在含有5%的C02和95%空氣的潮濕氣氛下于37。C培養(yǎng)細(xì)胞。在培養(yǎng)48h之后加入P-D-阿糖胞苷(1MM),以防止非神經(jīng)原細(xì)胞增殖。將薄玻璃片轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室中，在710天之后進(jìn)行膜片鉗技術(shù)的研究。-電生理學(xué)將裝有細(xì)胞制劑的測量室(容積800pL)放置在裝有Hoffman光學(xué)件(ModulationContrast公司，NewYork)的倒置顯樣i鏡(OlympusIMT2)上，放大400倍進(jìn)行觀察。借助于8個入口接受溶液的分配器，通過重力持續(xù)灌輸此測量室(2.5mL/min),其由聚乙烯管構(gòu)成(開口500pm)惟一的出口被放置少于3mm的所研究細(xì)胞。使用了膜片鉗技術(shù)的"整細(xì)胞"結(jié)構(gòu)。借助于3D壓電顯微操作器(Burleigh,PC1000)，使硅硼玻璃細(xì)管(電阻5~)接近細(xì)胞。用AxopatchID放大器(AxonInstruments公司,Foster市，California州)紀(jì)錄總電流(月莫電位固定在-60mV)，通過軟件Pclamp(AxonInstruments公司)連接著控制計算機(jī)。在紀(jì)錄紙上紀(jì)錄電流值同時將其數(shù)字化(采樣頻率15~25Hz)，在計算機(jī)的硬盤上得到數(shù)字化的數(shù)據(jù)。應(yīng)用300nm的辣椒素溶液，對DGR細(xì)胞(電壓固定在-70mV)激起陽離子電流。為了使受體盡可能少地脫敏，要使兩次施加辣椒素之間的間隔短到一分鐘。在校驗(yàn)期(只是使辣椒素的響應(yīng)穩(wěn)定化)之后，在4~5min當(dāng)中，只在給定的濃度(10nM或者O.lnM)施加待測試的化合物，在此過程中進(jìn)行多次辣椒素+化合物的測試(得到最大抑制值)。結(jié)果表示為校驗(yàn)的辣椒素響應(yīng)的抑制率％。地被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代鹵素、-CN、-(d-")烷基、-0-(C。-CJ烷基、-0-(C「。環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廣C廣)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨(dú)立地代表-C(R》-、-C(R3)=C(R4)-、-C(-O)-、-C(-S)-、-O-、-N=、-N(R3)-或-S-;B代表單鍵、-C(=0)-(C。-CJ烷基-、-C(-O)-(C廠。烯基-、-C(-0)-(C2-C6)炔基-、-C(=0)-O-、-C(=0)NR「(C。-C2)烷基-、-C(-NR8)NR廣S(=0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-、-S(-0)肌-(Co-C2)烷基-、C(=NRS)-(C。-C2)烷基-、-C(=NOR8)-(C。-C2)烷基-或-C(=NOR8)NR9-(C。-C2)烷基-；Rs和R,獨(dú)立地是如上所定義的；任意的N可以是N-氧化物；本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體。為了避免疑問，需要理解的是在本說明書中，"(d-Cj"表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團(tuán)。"(C。-C6)，，表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團(tuán)。在本說明書中，"C"表示碳原子。在上述定義中，術(shù)語"(C廣C6)烷基"包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等基團(tuán)。"(C廣CJ烯基"包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、l-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基團(tuán)。"(C2-C6)炔基，，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基團(tuán)。"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子。"環(huán)烷基"表示不含雜原子的任選被取代的碳環(huán)，包括單-、二-與三-環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)例如苯環(huán)形成稠合的環(huán)系，例如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括這類稠合的環(huán)系，例如螺環(huán)稠合的環(huán)系。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘、金剛烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。"雜環(huán)烷基"表示含有至少一個獨(dú)立選自0、N、S的雜原子的任選被取代的碳環(huán)。它包括單-、二-與三-環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)，例如苯環(huán)，形成稠合的環(huán)系，例如苯并稠合的碳環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫噻吩、二氫吲哚、異喹啉等。"芳基"包括("-d。)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。"芳基烷基"包括(C6-CJ芳基-(C「CJ烷基，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、l-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基曱基、2-萘基甲基等。"雜芳基，，包括含有1至4個選自氧、氮或硫的雜原子成環(huán)的5-IO元雜環(huán)的基團(tuán)，例如吹喃基(呋喃環(huán))、苯并呋喃基(苯并呋喃環(huán))、噻吩基(噻吩環(huán))、苯并噻吩基(苯并噻吩環(huán))、吡咯基(吡咯環(huán))、咪唑基(咪唑環(huán))、吡唑基(吡唑環(huán))、噻唑基(噻唑環(huán))、異噻唑基(異噻唑環(huán))、三唑基(三唑環(huán))、四唑基(四唑環(huán))、吡啶基(吡啶環(huán))、吡溱基(吡嗪環(huán))、嘧啶基(嘧啶環(huán))、噠嗪基(噠溱環(huán))、吲哚基(吲哚環(huán))、異吲哚基(異吲哚環(huán))、苯并咪唑基(苯并咪唑環(huán))、噪呤基(嘌呤環(huán))、喹啉基(喹啉環(huán))、酞嗪基(酞嗪環(huán))、萘啶基(萘啶環(huán))、喹喔啉基(喹喔啉環(huán))、噌啉基(噌啉環(huán))、蝶啶基(蝶啶環(huán))、噁唑基(喁唑環(huán))、異喁唑基(異喁唑環(huán))、苯并喁唑基(苯并喁唑環(huán))、苯并噻唑基(苯并噻唑環(huán))、呋咱基(呋咱環(huán))等。"雜芳基烷基"包括雜芳基-(d-c廣烷基)，其中雜芳基的實(shí)例與在上述定義中所闡述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基曱基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基曱基等。"溶劑化物"表示由溶質(zhì)(例如式I化合物)和溶劑生成的可變化學(xué)計量的復(fù)合物。溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑，優(yōu)選水；這類溶劑化物不干擾溶質(zhì)的生物活性。"任選地"意味著隨后描述的事件可以發(fā)生也可以不發(fā)生，包括事件發(fā)生和事件不發(fā)生。術(shù)語"取代"表示被所提到的取代基取代，允許多重程度的取代，另有規(guī)定除外。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下式I-A化合物或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中Rt和R2獨(dú)立地代表氬、-(C「C6)烷基、-(C廣C6)烯基、-(C廠C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(d-Cj烷氧基，或者Ri和R2—起可以構(gòu)成(C廣C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C-0或碳雙鍵；P和Q各自獨(dú)立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>-C(=NR8)NR9-S(-0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-、-S(=0)肌-(C。-C2)烷基-、C(-NR8)-(C。-C2)烷基-、-C(=N0R8)-(C。-C2)烷基-或-C(-N0R8)NR9-(C。-C2)烷基-；Rs和119獨(dú)立地是如上所定義的；J代表單鍵、-C(Ru)(R12)、-0-、-N(Ru)-或-S-;Rn、L獨(dú)立地是氬、-(C「C6)烷基、-(C3-CJ環(huán)烷基、-(C「C》環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卣代(C「C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代卣素、-CN、-(C廠Cs)烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-CJ烷基)((C。-CJ烷基),-N((C。-C6)烷基)((C「C7)環(huán)烷基)或-N((Co-C6)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I-B化合物或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中p和Q各自獨(dú)立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、l和R獨(dú)立地是氫、卣素、-N02、-(d-Cj烷基、-(C廠C》環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卣代-(C「C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0RS、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9，NR8C02R9，NR8S02R9、-NR10CO歸9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2RS、-S(=0)2NRSR9、-C(=0)R8、-C(=0)-0-R8、-C(=0)NR8R9、-C(-NRs)R,或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代卣素、-CN、-(d-C6)烷基、-0-(C。-C》烷基、-O-(C廣C)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-C廣C》烷基芳基、-0-(C「C3)烷基雜芳基、-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C廣)烷基雜芳基)；R8、R"R!。各自獨(dú)立地是氫、-(C「C6)烷基、-(C廣CJ環(huán)烷基、-(C廣C)環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-C6)炔基、囟代-(C「C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代鹵素、-CN、-(C廣CJ烷基、-0-(C。-Ce)烷基、-o-(c3-c》環(huán)烷基烷基、-o(芳基)、-o(雜芳基)、-N(C。-Cr烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((CfC廠)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨(dú)立地代表-COU-、-C(R3)=C(R4)-、-C(=0)-、-C(-S)-、-O-、-N=、-N(R3)-或-S-;，、J代表單鍵、-C(Ru)(R12)、-0-、-N(Rn)-或-S-;Ru、Ru獨(dú)立地是氫、-(「-(:6)烷基、-((:3-(:6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-((]2-(:6)炔基、卣代(d-。烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代卣素、-CN、-(C廣Ce)烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C「C7)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-C6)烷基)((C。-C》烷基)，-N((C。-C》烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體。具體優(yōu)選的化合物是(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮(3，4-二氟-苯基)一{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)一{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}一(5-甲基-異鳴唑-4-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基〗-甲酮{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)—{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-曱酮(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)一[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基卜曱酮(5-甲基-異噁唑-4-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1,2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-曱酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2,4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異喁唑-4-基)-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮{3-[5-(4-氟-苯基)-[1,2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異嗜,唑-4-基)-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]鳴二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1,2,4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-曱基-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喝二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-環(huán)戊基-[1，2，4]噶二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，5-二曱基-異喁唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}—(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}一(3-氟-吡啶-4-基)-曱酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-(4-氟苯基)-U-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-l-基)-甲酮(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(4-氟苯基)—{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]嗜'二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)—[1，2，4〗鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)一{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4〗嚅二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮(2，6-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)一哌啶-l-基]-曱酮。本發(fā)明涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或者藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，這種治療或預(yù)防受到mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、特別是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進(jìn)。本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，例如耐受或依賴、焦慮、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神經(jīng)病性疼痛、記憶減退、阿爾茨海默氏病、局部缺血、藥物濫用和成癮，正如所附權(quán)利要求所限定的。本發(fā)明涉及藥物組合物，其每單位劑量提供約0.01至1000mg活性成分。組合物可以借助任意適合的途徑給藥。例如口服方式，劑型為膠嚢或片劑；腸胃外方式，劑型為注射溶液；局部方式，劑型為軟骨(onguents)或洗劑；眼用方式，劑型為眼用洗劑；直腸方式，劑型為栓劑。本發(fā)明的藥物制劑可以借助本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備；所采用的藥物組合物的屬性將依賴于所需給藥途徑?？偟拿咳談┝客ǔ募s0.05一2000mg。合成方法通式I化合物可以借助有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成方案所述。在全部下述方案中，不言而喻的是按照一般化學(xué)原理，在必要時應(yīng)用敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。按照標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成方法處置保護(hù)基團(tuán)(GreenT.W.andWutsP，G,M.(1991)rote"http://2gCrowps。rga"/ciy/2f力es/s，JohnWileyetSons)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，在適宜的化合物合成階段除去這些基團(tuán)。過程以及反應(yīng)條件的選擇和它們的實(shí)行順序應(yīng)當(dāng)與式I化合物的制備是一致的。式I化合物可以表現(xiàn)為對映體混合物，它們可以拆分為單個的純R-或S-對映體。例如，如果需要式I化合物的特定異構(gòu)體，可以借助不對稱合成制備，或者用手性助劑衍生制備，其中分離所得非對映體混合物，并裂解輔助基團(tuán)，得到純的所需對映體。作為替代選擇，若分子含有堿性官能團(tuán)，例如氨基，或者酸性官能團(tuán)，例如羧基，這種拆分可以適宜地如下進(jìn)行，通過使式I化合物與旋光活性酸的鹽從各種溶劑中分步結(jié)晶，或者通過在文獻(xiàn)中已知的其他方法，例如手性柱色譜。終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可以借助本領(lǐng)域已知的任意適合的方法進(jìn)4亍，如ElielE.L.，WilenS.H.andManderL.N.(1984)5^ereoc/e/i72'5^r70r《a/7/cCo"ow/7^y，Wiley-Interscience所述。很多式I雜環(huán)化合物可以利用本領(lǐng)域熟知的合成途徑制備(KatrizkyA.R.and.ReesC.W.(1984)CcwpreAe/^/yeiyeterocyc//cC力ej27/"r7，PergamonPress)?？梢圆捎脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、色鐠、結(jié)晶、蒸餾等。其中W是3-取代的哌啶環(huán)的式I化合物可以按照方案1所述合成順序加以制備，其中p和Q各自獨(dú)立地是如上所述的芳基或雜芳基B代表-C(-0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2一(C。-C2)烷基-。遵循本領(lǐng)域熟知的下列合成途徑制備下述噁二唑環(huán)(KatrizkyA.R.和ReesC.W.(1984)C咖pre力e/7s/7ei5^ero，/2'c"e/z7/"iy，PergamonPress)。方案1起始性腈衍生物可以分兩步制備，始于相應(yīng)的N-保護(hù)的3-哌啶甲酸，如方案1所述。N-保護(hù)的3-哌啶甲酸向相應(yīng)伯酰胺的轉(zhuǎn)化可以如下進(jìn)行，用適合的活化劑活化羧酸，然后使其與氨反應(yīng)。例如，在典型的步驟中，將羧酸溶于適合的溶劑(例如乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等)，并在O'C至室溫的溫度下加入適合的活化劑，例如羰基二咪唑、氯甲酸乙酯等。有時，加入適合的有機(jī)堿可能是必要的，例如三乙胺或二異丙基-乙基胺。然后，將反應(yīng)混合物在ox:至室溫的溫度下攪拌10分鐘至1小時，加入氨(氣體)或濃氨水。反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下進(jìn)行約1小時至12小時。在適合的溶劑中(例如乙腈、吡啶等)或者沒有溶劑，使伯酰胺與適合的脫水劑反應(yīng)，例如三氯氧磷、亞硫酰氯等。通常，反應(yīng)在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進(jìn)行3小時至1夜。在適合的溶劑中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物與羥胺在中性或堿性條件下反應(yīng)，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，使反應(yīng)溫度緩慢從環(huán)境溫度升至70X:至80匸的溫度范圍，含端值，時間在約1小時至48小時的范圍內(nèi)，含端值(例如參見Lucca，GeorgeV.De;Kim，UiT.;Liang，Jing;Cordova,Beverly;Klabe、RonaldM.;etal;J.Med.Chem.;EN;41;13;1998;2411-2423，Lila,Christine;Gloanec,Philippe;Cadet,Laurence;Herve，Yolande;Fournier，Jean;etal.;Synth.Commun.;EN;28;23;1998;4419-4430，另見Sendzik，Martin;Hui，HonC.;TetrahedronLett.;EN;44;2003;8697-8700和其中關(guān)于在中性條件下反應(yīng)的內(nèi)容)。利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物可以轉(zhuǎn)化為?；?偕胺肟衍生物。在方案1中，PGi是氨基保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧羰基、節(jié)氧羰基、乙氧羰基、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基曱酰胺、二噍烷)，偶聯(lián)反應(yīng)可以受到有機(jī)合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進(jìn)，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N，-二環(huán)己基-碳二亞胺)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、H0AT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，溫度在環(huán)境溫度至60"C的范圍內(nèi)，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)，生成中間體?；?偕胺肟。環(huán)化反應(yīng)可以加熱進(jìn)行，溫度范圍為約80C至約150"C，時間在約2小時至18小時的范圍內(nèi)(例如參見Suzuki,Takeshi;Iwaoka，Kiyoshi;Imanishi，Naoki;Nagakura，Yukinori;Miyata，Keiji;etal.;Chem.Pharm.Bull.;EN;47;1;1999;120-122)。環(huán)化反應(yīng)也可以在微波照射下加熱進(jìn)行，溫度范圍為約80C至約150°C，時間在約2小時至5小時的范圍內(nèi)?？梢圆捎脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、色譜、結(jié)晶、蒸餾等。然后，利用標(biāo)準(zhǔn)方法除去保護(hù)基團(tuán)PG"在方案1中，B是如上所定義的，X是卣素或羥基；例如利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應(yīng)。在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷)，反應(yīng)可以受到堿的促進(jìn)，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，使反應(yīng)溫度緩慢從ox:升至環(huán)境溫度，時間在約4至12小時的范圍內(nèi)。當(dāng)X是0H時，在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二嚙烷)，偶聯(lián)反應(yīng)可以受到有機(jī)合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進(jìn)，例如EDCI(l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N，-二環(huán)己基-碳二亞胺)或者聚合物-承載的偶聯(lián)劑，例如聚合物-承載的碳二亞胺(PS-DCC，exArgonautTechnologies)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如H0BT(羥基苯并三唑)、H0AT(l-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下進(jìn)行約2小時至12小時。堿性式I化合物可以與各種無機(jī)和有機(jī)酸生成多種不同的藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽是容易制備的，在適合的有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇中，將堿化合物用基本上為當(dāng)量的所選擇的無機(jī)或有機(jī)酸處理(參見StahlP.H.，WermuthC.G.，^2/7Woofo尸尸力ar邁acei/〃cs/sSs/",戶ro/7er〃es，iSWe"/o/s/7d〃se，Wiley，2002)。下列非限制性實(shí)施例打算闡述發(fā)明。關(guān)于所例證的化合物所給出的物理數(shù)據(jù)與這些化合物的指定結(jié)構(gòu)是一致的。實(shí)施例除非另有注解，全部原料都是從供應(yīng)商處獲得的，無需進(jìn)一步純化即可使用。具體而言，在實(shí)施例和說明書全文中可以使用下列縮寫。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>全部對于鹽水的稱謂表示飽和NaCl水溶液。除非另有指示，全部溫度以。C(攝氏度)表示。全部反應(yīng)都是在惰性氣氛、室溫下進(jìn)行的，另有注解除外。在Brucker500MHz或Brucker300MHz上記錄^NMR光鐠?；瘜W(xué)漂移以百萬分之份數(shù)表示(ppm,5單位)。偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位。分裂模式表現(xiàn)為多重性，指定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。在下列條件下記錄LCMS:方法A)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersXTerraMSC18(50x4.6mm,2.5^01).流速1ml/min流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=^<7CH3CN=5/95+0.05%TFA.0-1min(A:95%,B:5%)，1-4min(A:0%，B:100°/。)，4—6min(A:0%，B:100%)，6-6.1min(A:95%，B:5%).T=35X:;UV檢測:WatersPhotodiodearray996，200-權(quán)nm。方法B)WatersAlliance2795HTMicro隨ssZQ，柱子WatersXTerraMSC18(50x4.6mm，2.5—,流速1.2ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水線CN=5/95+0.05%TFA。0-0.8min(A:95°/。，B:5%),0.8-3.3min(A:0%，B:100%),3.3—5min(A:0%，B:100%)，5-5.1min(A:95%，B:5%).T=35。C;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法C)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5jim).流速1ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。O-O.1min(A:95%,B:5%)，1-11min(A:0%，B:100%)，11-12min(A:0%，B:100%)，12-12.1min(A:95%，B:5%).T=35匸；UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法D)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5—.流速1.5ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA,B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:95%,B:5%),0.5-7min(A:0%,B:100%)，7-8min(A:0%，B:100%)，8-8.1min(A:95%,B:5%).T=35匸；UV檢觀'J:WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法E):Pump515，2777SampleManager,MicromassZQSinglequadrupole(Waters).柱子2.l*50mm不銹鋼，包裝有3.5pmSunFireRPC-18(Waters);流速0.25ml/min分裂比MS:廢液/1:4;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-1.0min(A:98%,B:2%),1.0-5.Omin(A:0%，B:100%)，5.0-9.Omin(A:0%，B:100%)，9.l-12min(A:98%,B:2%);UV檢測波長254nm;注射體積5^1方法F)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersXTerraMSC18(50x4.6mm,2.5—.流速1.2ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:90%，B:10%)，0.5-3.5min(A:0%，B:100%),3.5-5,5min(A:0%，B:100%)，5.5-5.51min(A:90°/。，B:10%).T=35r;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法G):Pump1525u(Waters),2777SampleManager,MicromassZQ2000Singlequadrupole(Waters);PDA檢測器2996(Waters),;f主子2.h30mm不銹《岡，包裝有3.0jnmLunaC18;-充速0.25ml/min分裂比MS:廢液/1:4;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-1.5min(A:98°/。，B:2%)，I.0-8.0min(A:0%，B:100%),8.0-11.Omin(A:0%，B:畫)，II.l-13min(A:98%,B:2%);UV檢測波長254nm;注射體積5^1。方法H):UPLC系統(tǒng)WatersAcquity,MicromassZQ2000Singlequadrupole(Waters).柱子2.l*50mm不銹鋼，填裝有1.7拜AcquityUPLC-BEH;流速0.40ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-0.25min(A:98%,B:2%),0.25-4.Omin(A:0%,B:100%)，4.0-5.Omin(A:0%,B:100%)，5.1-6min(A:98%,B:2%);UV檢測波長254nm。方法I):HPLC系統(tǒng):WatersAcquity,MS檢測器:WatersZQ2000.柱子AcquityUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7pm;流速0.4ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-0.25min(A:98%,B:2%)，0.25-4.Omin(A:0%，B:100%),4.0-5.Omin(A:0%，B:100%),5.l-6min(A:98%，B:2%);UV檢測波長254nm。方法L):HPLC系統(tǒng)WatersAcquity，MS檢測器WatersZQ2000.柱子AcquityUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7jnm;流速0.3ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-0.5min(A:98%,B:2%),2,Omin(A:20%,B:80%),6.Omin(A:0%，B:100%)，6.0-9.5min(A:0%，B:100%),9.6min(A:98%,B:2%)，9.6-11.Omin(A:98%，B:2%);UV檢測波長254nm。方法M)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5—.流速1.5ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相-水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-2min(A:95%，B:5%),6min(A:0%，B:100%),6-8min(A:0%,B:100%),8-8.1min(A:95%，B:5%).T=35'C;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法N):UPLC系統(tǒng)WatersAcquity，MicromassZQ2000Singlequadrupole(Waters).柱子2.l*50mm不銹鋼，填裝有1.7|iunAcquityUPLC-BEH;流速0.50ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.05%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.05%TFA.0-0.lmin(A:95%，B:5%),1.6min(A:0%，B:100%),1.6-1.9min(A:0%，B:100%):2.4min(A:95%，B:5°/);UV檢測波長254nm。在電子噴射電離(ESI)方法下采集全部質(zhì)譜。借助薄層色譜監(jiān)測大多數(shù)反應(yīng)，在0，25mmMacherey-Nagel硅膠平板(60F-2254)上用UV光可視化。在硅膠(220-440mesh,Fluka)上進(jìn)行快速柱色譜。在BuchiB-54(H義器上進(jìn)行熔點(diǎn)測定。(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮實(shí)施例11(A)(S)-3-氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0X:、氮?dú)夥障?，將三乙?l.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(O.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-l-Boc-哌咬-3-曱酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在OC下攪拌10min后，向溶液通入麗3(氣體)達(dá)lh。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5%NaHC03(aq),分離各相。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.31min(方法A);MS(ES+)m/z:229.0。1(B)(S)-3-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯在O"C、氮?dú)夥障?，將三氯氧?812pL，8.7211111101)滴加到(3)-3-氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10%HC1洗滌(2次)。分離各相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):4.48min(方法A);MS(ES+)m/z:211.1。1(C)(S)-3-(N-羥基曱脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯使(S)-3-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)與羥胺(50%水溶液，2.lmL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):2.71min(方法A);MS(ES+)m/z:244.0。1(D)(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯使(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.05mmol)、4-氟苯甲酸(0.288g，2.05mmol)、HOBT(0.277g，2，05騰1)、EDCI.HC1(0.590g，3.08mmol)與干燥三乙胺(0.571mL，4.1mmol)在干燥二喁烷(5mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮?dú)夥障卤３謹(jǐn)嚢?0h。然后使反應(yīng)混合物回流2h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有才幾層先后用水(40mL，兩次)、Na2C03IN(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9:1)，得到純的標(biāo)題化合物(161mg)。收率23%;LCMS(RT):6.65min(方法A);MS(ES+)m/z:348.0。1(E)(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽在(TC下，向(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(O.160g，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL4NHCl(二喁烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.03min(方法A);MS(ES+)m/z:248.0。1(F)(4-氟-苯基)-US)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮在0X:下，向(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(114mg，0.46mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)懸浮液滴加三乙胺(128|nL,0.92mmol)和4-氟苯甲酰氯(65pL，0.55mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮?dú)夥障聰嚢?h。溶液然后用水(5mL)處理，分離各相。將有機(jī)層先后用1NHC1(10mL，2次)、5%NaHC03(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2S(^干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7:3)，得到純的標(biāo)題化合物(79mg)，為白色固體。收率47%;mp-157-160X:;[ot]。2。=+65.4。(c-O.4，MeOH);LCMS(RT):7.54min(方法E);MS(ES+)m/z:370.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)，5(ppm):8.13(dd，2H);7.50-7.39(m，4H);7.22(dd，2H);4.23(m，1H);3.81(m，1H);3.40(dd，1H);3.25(ddd，1H);3.14(m，1H);2.21(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.65(m，1H)。(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基)-曱酮2(A)(R)-3-氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0。C、氮?dú)夥障?，將三乙?304pL，2.18nmiol)然后氯甲酸乙酯(0.22mL，2.29mmol)滴加到(R)-1-80(;-旅咬-3-甲酸(0.5g,2.18mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在0"C下攪拌10min后，向溶液通入冊3(氣體)達(dá)lh。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5%NaHC03(aq)，分離各相。有機(jī)層經(jīng)疏酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.31.min(方法A);MS(ES+)m/z:229.0。2(B)(R)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0X:、氮?dú)夥障拢瑢⑷妊趿?203pL，2.18mmol)滴加到(R)-3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，2.18mraol)的吡啶(lOmL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10%HC1洗滌實(shí)施例2(2次)。分離各相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):4.48min(方法A);MS(ES+)m/z:211.1。2(C)(R)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯使(R)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(457g,2.18mmol)與羥基胺(50%水溶液，0.534mL，8.72mmol)的乙醇(10mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率80%;LCMS(RT):2.71min(方法A);MS(ES+)m/z:244.0。2(D)(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗯二唑-3-基]-哌咬-l-甲酸叔丁基酯使(R)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(423mg，1.74mmol)、4-氟苯甲酸(0.244g，1.74mmol)、H0BT(235mg，1.74mmo1)、EDCI.HC1(500mg，2.61mmol)與干燥三乙胺(0.485mL，3.48mmol)在干燥二鳴烷(5mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮?dú)夥障卤３謹(jǐn)嚢?0h。然后使反應(yīng)混合物回流2h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(40mL，兩次)、INNa2C03(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)疏酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9:1)，得到純的標(biāo)題化合物(263mg)。收率44%;LCMS(RT):6.65min(方法A);MS(ES+)m/z:348.0。2(E)(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽在0°C下，向(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1mL4NHC1(二嚅烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.03min(方法A);MS(ES+)m/z:248.0。2(F)(4-氟-苯基)-{00-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮在0X:下,向(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(71mg，0.29mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(0.121mL，0.87mmol)和4-氟苯甲酰氯(41^L，0.35mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮?dú)夥障聰嚢?h。溶液然后用水(5mL)處理，分離各相。將有機(jī)層先后用1NHC1(lOmL，2次)、5%NaHC03(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7:3)，得到純的標(biāo)題化合物(79mg),為白色固體。收率51%;mp=120-123°C;[a]D2。=-76.38。(c=0.7，MeOH);LCMS(RT):7.17min(方法E);MS(ES+)m/z:370.1H-NMR(DMS0-d6,)，5(ppm):8.13(dd，2H);7.50-7.39(m，4H);7.22(dd，2H);4.24(m，1H);3.81(m，1H);3.40(dd，1H);3.29-3.09(m，2H);2.21(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.64(m，IH)。(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮實(shí)施例33(A)3-氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0"C、氮?dú)夥障?，將三乙?O.96mL，6,89mmol)然后氯甲酸乙酯(O.69mL，7.23mmol)滴加到l-Boc-哌咬-3-甲酸(1.58g，6.89mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在OX:下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達(dá)lh。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5。/iNaHC03(aq)，分離各相。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.31min(方法A);MS(ES+)m/z:229.0。3(B)3-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯在OX:、氮?dú)夥障?，將三氯氧?O.64mL，6.89mmol)滴加到3-氨甲?；?哌啶-1-曱酸叔丁基酯(1.58g，6.89mmol)的吡啶(15mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10%HC1洗滌(2次)。分離各相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):4.48min(方法A);MS(ES+)m/z:211.1。3(C)3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯使3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，6.89mmol)與羥胺(50y。水溶液，1.7邁L，27.5mmol)的乙醇(15mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):2.71min(方法A);MS(ES+)m/z:244.0。3(D)3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喝二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯使3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(lg，4.1mmol)、2-氟苯曱酸(574mg，4.1mmol)、H0BT(554mg，4.1mmol)、EDCI.HC1(1.18g，6.15mmol)與干燥三乙胺(l.14mL，8.2mmol)在干燥二喁烷(15mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮?dú)夥障卤３謹(jǐn)嚢?011。然后使反應(yīng)混合物回流2h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(40mL，兩次)、Na2C03IN(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9:1)，得到純的標(biāo)題化合物(524mg)。收率35%;LCMS(RT):6.48min(方法A);MS(ES+)m/z:370.0。3(E)3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽在Or下，向3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(O.524g，1,5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL4NHC1(二嚙烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):2.84min(方法A);MS(ES+)m/z:248.0。3(F)(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[l，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮在01C下，向3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(51fflg，0.21mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(88yiL，0.63mmol)和3,4-二氟苯甲酰氯(65^L，0.55mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮?dú)夥障聰嚢?h。溶液然后用水(5mL)處理，分離各相。將有機(jī)層先后用INHC1(10mL，2次)、5%NaHC03(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2S0,干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7:3),得到純的標(biāo)題化合物(79mg)，為白色固體。收率47%;mp=80-83t:;LCMS(RT):7.64min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。'H-NMR(DMSO-d6)，5(ppm):8.07(dd，1H);7.75(m，1H);7.52-7.38(m，4H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.78(m，1H);3.43(dd，1H);3.33-3.17(m，2H);2.21(m，1H);2.00-1.76(m，2H);1.65(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例3(E)所述制備)和2，4-二氟苯曱酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt，己烷5:5)。收率定量(白色膠狀固體)；LCMS(RT):7.62min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。W-NMR(DMS0—d6)，5(ppm):8.08(m，1H);7.75(m，1H);7.52-7.41(m，3H);7.22(dd，1H);7.12(dd，1H);4.53(mbr，1H);3.89(mbr，1H);3.42(m，1H);3.27(m，1H);3.17(m，1H);2.22(m，1H);2.02-1.77(m，2H);1.62(m，1H)。(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮實(shí)施例4實(shí)施例5將3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-噥啶鹽酸鹽(51mg,0.21nifflo1，如實(shí)施例3(E)所述制備)、4-氟-2-甲基氨基-苯甲酸(43fflg，0.25mfflo1)、EDCI.HC1(60mg，0.32mmol)、H0BT(28mg，0.21mmol)與TEA(0,088mL，0.63mmol)在二鳴烷(10mL)中的混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(5mL)和乙酸乙酯(IOmL)稀釋，分離各相，有機(jī)層用2NNa2COr洗滌(5mLx2次)，經(jīng)Na2S04干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗的固體，經(jīng)過快速色語純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。得到(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮，為無色的油(64mg)。收率75%(無色的油);LCMS(RT):7.95min(方法E);MS(ES+)m/z:399.2力-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.07(ddd，1H);7.75(m，1H);7.52-7.41(m，2H);7.06(dd，1H);6.37(s，1H);6.33(m，1H);4.23(dd，1H);3.77(ddd，1H);3.40(dd，1H);3.21(m，2H);2.71(s，3H);2.19(m，1H);1.97-1.75(m，2H);1.62(m,1H)。實(shí)施例6{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟煙酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例3(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率定量(白色膠狀固體)；LCMS(RT):7,07min(方法E);MS(ES+)m/z:371.2。!H-NMR(DMS0-cU，5(ppm):8.31(m，1H);8.11-7.99(m，2H);7.75(邁，1H);7.51—7.41(m，2H);7.21(dd，1H);4.23(血，1H);3.80(m,1H);3.46(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.24(ddd，1H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1,82(m，1H);1.68(m，1H)。{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異噍唑-4-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用5-曱基-異噁唑-4-甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例3(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率95%(白色膠狀固體)；LCMS(RT):6.90min(方法E);MS(ES+)m/z:357.1。'H-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.58(s，1H);8.08(ddd，1H);7.76(m，1H);7.53-7.41(m，2H);4.25(m，1H);3.83(m，1H);3.45(dd，1H);3.31(ddd，1H);3,20(ddd，1H);2.47(s，3H);2.22(m，1H);2.01—1.78(m，2H);1.65(m，1H)。(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮8(A)3-(5-噢唑-4-基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯遵循實(shí)施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(如實(shí)施例3(C)所述制備)和噻唑-4-甲酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:1)。收率63%(無色的油);LCMS(RT):5.1min(方法A);MS(ES+)m/z:337.0。8(B)3-(5-噻唑-4-基-[1,2，4]喁二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽遵循實(shí)施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例8(A)所述制備)。收率定量(白色粉末)；LCMS(RT):1.24min(方法A);MS(ES+)m/z:237.0。8(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[l，2，4]嗜'二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-(5-噻唑-4-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例8(B)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt，己烷4:1)。收率63%(白色固體)；mp=128t:;LCMS(RT):6.18min(方法E);MS(ES+)m/z:359.1。1H-HMR(DMS0-d6,)，5(ppm):9.32(d，1H);8.71(d，1H);7.48(dd，2H);7.23(dd，2H);4.24(m，1H);3.82(m，1H);3.39(dd，1H);3.29-3.11(m，2H);2.22(m，1H);1.99-1.77(m，2H);1.64(m，1H)。{3-[5-(4-氟-苯基)_[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}—(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>9(A)3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實(shí)施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例3(C)所述制備)和4-氟苯曱酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率51%(黃色的油);LCMS(RT):4.8min(方法D);MS(ES+)m/z:348.1。9(B)3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實(shí)施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例9(A)所述制備)。收率79%(白色粉末);LCMS(RT):4.6min(方法C);MS(ES+)m/z:248.1。9(C){3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}一(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇和3-[5-(4-氟-苯基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例9(B)所述制備)。用二異丙醚研制進(jìn)行最終化合物的純化。收率71%(白色固體)；mp-131-134X:;LCMS(RT):6.77min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。!H-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.31(m，1H);8.13(dd，2H);8.03(ddd，1H);7.44(dd，2H);7.20(dd，1H);4.23(m，1H);3.80(m，1H);3.44(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.21(ddd，1H);2.21(m，1H);1.93(m，1H);1.83(m，1H);1.67(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(4-氟-苯基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例9(B)所述制備)和3,4-二氟苯甲酰氯。用二異丙醚研制進(jìn)行最終化合物的純化。收率81%(白色固體);mp-149-152匸；LCMS(RT):7.42min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。力-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.14(dd,2H);7.50-7.39(m，4H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.79(m，1H);3.41(dd，1H);3.27(ddd，1H);3.18(ddd，1H);2.21(m，1H);1.92(ni，1H);1.82(m，1H);1.65(m，1H)。(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮實(shí)施例10實(shí)施例1111(A)3-(5-吡咬-2-基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯遵循實(shí)施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例3(C)所述制備)和吡啶-2-甲酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷4:6)。收率51%(白色固體);LCMS(RT):4.79min(方法A);MS(ES+)m/z:331.0。11(B)2-(3-哌咬-3-基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽遵循實(shí)施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-(5-吡啶-2-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例11(A)所述制備)。收率定量(白色粉末);LCMS(RT):0.71min(方法A);MS(ES+)m/z:231.1。11(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-吡咬-2-基-[l，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用2-(3-哌啶-3-基-[l，2，4]噍二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實(shí)施例11(B)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑己烷AC0Et3:7)。收率64%(白色固體);mp=126-129。C;LCMS(RT):6.23min(方法E);MS(ES+)m/z:353.1。^-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.81(m，1H);8.17(m，1H);8.07(ddd，1H);7.68(ddd，1H);7.47(dd，2H);7.23(dd，2H);4.25(m，1H);3,83(m，1H);3.42(dd，1H);3.30-3.14(m，2H);2.23(m，1H);2.00-1.78(m，2H);1.65(m，1H)。實(shí)施例12(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇和2-(3-哌咬-3-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實(shí)施例11(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑己烷ACOEt3:7)。收率50%(白色固體)；mp-124-126匸；LCMS(RT):5.78min(方法E);MS(ES+)m/z:354.1。力-NMR(DMSO-(U，5(ppm):8.81(m，1H);8.32(m，1H);8.18(d，1H);8.05(m，2H);7.68(ddd，1H);7.21,,1H);4.24(m，1H);3.81(m，1H);3.47(dd，1H);3.37-3,20(m，2H);2.23(m，1H);1.95(m，1H)，1.84(m，1H);1.68(m，1H)。{3-[5-(2，4-二氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮13(A)3-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實(shí)施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基曱脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例3(C)所述制備)和2，4-二氟-苯曱酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt:己烷實(shí)施例131:4)。收率55%(無色的油);LCMS(RT):6.61min(方法A);MS(ES+)m/z:366.0。13(B)3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實(shí)施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例13(A)所述制備)。收率定量(白色粉末)；LCMS(RT):2.8min(方法A);MS(ES+)m/z:266.0。13(C){3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-苯基)-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例13(B)所述制備)和4-氟苯曱酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色i普純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:3)。收率71%(白色固體)；mp=LCMS(RT):7.21min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。丄H-薩(DMS0-(U，5(ppm):8.15(ddd，1H);7.54-7,42(m，3H);7.33(ddd，1H);7.22(dd，2H);4.23(m，1H);3.82(m，1H);3.40(dd，1H);3.30-3.12(m，2H);2.21(m，1H);1.98-1.77(m，2H);1.64(m，1H)。實(shí)施例14(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮14(A)3-(5-吡啶-4-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實(shí)施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例3(C)所述制備)和吡啶-4-甲酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷4:6)。收率44%(白色固體);LCMS(RT):5.27min(方法A);MS(ES+)m/z:331.1。14(B)4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽遵循實(shí)施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(如實(shí)施例14(A)所述制備)。收率定量(白色粉末);LCMS(RT):0.81min(方法A);MS(ES+)m/z:231.1。14(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用4-(3-哌啶-3-基-[1,2，4]喁二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實(shí)施例14(B)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色語純化(洗脫劑己烷AC0Et3:7)。收率65%(白色固體);mp-149-151。C;LCMS(RT):5.79min(方法E);MS(ES+)m/z:353.1。力一NMR(DMS0—d6)，5(ppm):8,87(d，2H);7.97(d，2H);7.46(dd，2H);7.22(dd，2H);4.25(m，1H);3.81(m，1H);3.43(dd，1H);3.31-3.14(m，2H);2.22(m，1H);2.00-1.78(m，2H);1.65(m，1H)。實(shí)施例15(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實(shí)施例14(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷AcOEt3:7)。收率45%(白色固體)；mp=132-134匸；LCMS(RT):5.96min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。'H-薩(懇O-d6)，5(ppm):8.87(d，2H);7.96(d，2H);7.45(m，2H);7.27(m，1H);4.22(m，1H);3.78(m，1H);3.43(dd，1H);3.33-3.17(m，2H);2.22(m，1H);2.00-畫l.76(m，2H);1.66(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用4-(3-哌啶-3-基-[l，2，4]噍二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽(如實(shí)施例14(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷AC0Et3:7)。實(shí)施例16收率71%(白色固體)；mp-137-139T;LCMS(RT):5.89min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。^-NMR(DMS0-d6),5(ppm):8.86(d，2H);7,95(dbr，2H);7.46(ddd，1H);7.23,，1H);7.13(ddd，1H);4.52(mbr，1H);4.01(mbr，1H);3.43(m，1H);3.27(m，1H);3.18(m，1H);2.22(m，1H);2.02-1.77(m，2H);1.62(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例13(B)所述制備)和3,4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:3)。收率70%(白色固體)；mp=91*C;LCMS(RT):7.37min(方法E);MS(ES+)m/z:406.1。力-NMR(DMSO—d6)，5(ppm):8.15(ddd，1H);7.54-7.40(m，3H);7.37-7.24(m，2H);4.21(m，1H);3.79(m，1H);3.42(dd，1H);3.33-3.14(m，2H);2.21(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.66(m，IH)。(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基〗-哌啶-l-基卜甲酮實(shí)施例17實(shí)施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>遵循實(shí)施例3(F)所迷步驟制備該化合物，使用3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例9(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。用二異丙醚研制進(jìn)行最終化合物的純化。收率81%(白色固體);mp-137-139X:;LCMS(RT):7.37min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。力-腿(DMS0-(U，5(ppm):8.13(m，2H);7.44(dd,2H);7.43(m，1H);7.23(ddd，1H);7.12(ddd，1H);4.50(mbr，1H);3.96(mbr，1H);3.41(m，1H);3.26(m，1H);3.12(m，1H);2.21(m，1H);2.01-1.77(m，2H);1.63(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噴，二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例13(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氟。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:3)。收率74%(白色固體)；mp=101n;LCMS(RT):7.32min(方法E);MS(ES+)m/z:406.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.15(m，1H);7.45-7.41(m，2H);7.33(ddd，1H);7.23(ddd，1H);7.12(ddd，1H);4.54(mbr，1H);3.97(mbr，1H);3.41(m，1H);3.26(m，1H);3.15(m，1H);2.21(ra，1H);2.01-1.77(m，2H);1.63(m,1H)。實(shí)施例20(5-曱基-異喁唑-4-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異喁唑-4-甲酸作為酸的選擇，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽(如實(shí)施例14(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑己烷AcOEt3:7)。收率55%(灰白色固體);LCMS(RT):5.32rain(方法E);MS(ES+)m/z:340.1。力-NMR(DMS0-d》，5(ppm):8.88(d，2H);8.58(s，1H);7.97(d，2H);4.26(m，1H);3.83(m，1H);3.46(dd，1H);3.31(編，1H);3.22(ddd，1H);2.47(s，3H);2.22(m，1H);1.96(m，1H);1.85(m，1H);1.65(m，1H)。(6-氟-吡咬-3-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實(shí)施例14(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑己烷AcOEt3:7)。收率47%(白色固體)；mp-132-134匸；LCMS(RT):5.38min(方法E);MS(ES+)m/z:354.1。實(shí)施例21力-NMR(DMS0-d6),5(ppm):8.87(d，2H);8,31(m，1H);8.03(ddd，1H);7.96(d，2H);7.21(dd，1H);4.25(m，1H);3.80(m，1H);3.47(dd，1H);3.37-3.21(m，2H);2.22(m，1H);1.95(m,1H);1.82(m，1H);1.68(m，1H)。(4-氟-2-曱基-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實(shí)施例14(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色i普純化(洗脫劑己烷AcOEt3:7)。收率37%(白色膠狀固體)；LCMS(RT):5.96min(方法E);MS(ES+)m/z:367.1。力-NMR(DMS0—d6)，5(ppm):8.87(d，2H);7.96(dbr，2H);7.22(m，1H);7.11-6.96(m，2H);4.51(mbr，1H);4.02(mbr，1H);3.41(dd，1H);3.29-3.10(m，2H);2.23(s，3H);2.19(m，1H);1.92(m,1H);1.79(m,1H);1.60(m，1H)。(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸實(shí)施例22實(shí)施例23作為酸的選擇，始于3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例3(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率77%(無色的油);LCMS(RT):7.8min(方法E);MS(ES+)m/z:384.1。'H-NMR(DMS0-d6,)，5(ppm):8.07(m，1H);7.75(m，1H);7.52—7.39(m，2H);7.22(m，1H);7.12-6.95(m，2H);4.36(mbr，1H);3.78(mbr，1H);3.40(dd，1H);3.27-3.08(m，2H);2.23(s，3H);2.20(m，1H);1.98-1.74(m，2H);1.60(m，1H)。實(shí)施例24{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異喁唑-4-基)-甲酮O一N遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異喁唑-4-甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:1)。收率46%(白色固體)；mp=79°C;LCMS(RT):6.67min(方法E);MS(ES+)m/z:375.2。'H-NMR(DMS0-d6)，5(ppm)8.58(s,1H);8.16(m，1H);7，50(ddd，1H);7.33(ddd，1H);4.25(m，1H);3.83(m，1H);3.44(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.19,，1H);2.47(s，3H);2.21(m，1H);2.01-1.76(m，2H);1.65(m，1H)。實(shí)施例25{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色i普純化(洗脫劑AcOEt:己烷l:l)。收率56%(白色固體)；mp=87匸；LCMS(RT):6.74min(方法E);MS(ES+)m/z:389.1。力-NMR(DMS0-d6,300MHz)，5(ppm):8.31(m,1H);8.15(m，1H);8.03(ddd，1H);7.50(ddd，1H);7.33(m，1H);7.21(ddd，1H);4.22(m，1H);3.79(m，1H);3.45(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.24(ddd，1H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1，83(m，1H);1.68(m，1H)。(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲26(A)3-[5-(苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基遵循實(shí)施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例3(C)所述制備)和苯甲酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色i普純化(洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率47%(白色固體)；LCMS(RT):4.1min(方法D);MS(ES+)m/z:330.1。實(shí)施例2626(B)3-[5-(苯基)-[1，2，4]嗜,二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實(shí)施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例26(A)所述制備)。收率定量(白色粉末)；LCMS(RT):4.4min(方法C);MS(ES+)m/z:230.1。26(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例26(B)所述制備)和4-氟苯曱酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率8%(白色固體);LCMS(RT):7.16min(方法E);MS(ES+)m/z:352.1。力-NMR(DMSO-d6)，5(ppm):8.07(d，2H);7.74-7.57(m，3H);7.47(dd，2H);7.22(dd，2H);4.24(m，1H);3.82(m，1H);3.41(dd，1H);3.31-3.11(m,2H);2.22(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.64(m，1H)。實(shí)施例27(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯曱酸作為酸的選擇和3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例9(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率23°/。(白色固體);mp-129-131X:;LCMS(RT):7.45min(方法E);MS(ES+)m/z:384.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.13(m，2H);7.44(dd，2H);7.22(m，1H);7.12-6.95(m，2H);4.53(mbr，1H);4.07(mbr，1H);3.39(dd，1H);3.27-3.05(m，2H);2.23(s，3H);2.20(m，1H);2.01-1.71(m，2H);1，60(m，1H)。{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜,二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用5-曱基-異喁唑-4-甲酸作為酸的選擇和3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例9(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑:DCM:MeOH99:1)。收率44%;mp-105-107X:;LCMS(RT):6.7min(方法E);MS(ES+)m/z:357.1。力-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.58(s，1H);8.14(dd，2H);7.44(dd，2H);4.25(m，1H);3.83(m，1H);3,44(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.17(ddd，1H);2.47(s，3H);2.21(m，1H);2.01-1.77(m，2H);1.64(m，1H)。(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-實(shí)施例28實(shí)施例29基]-曱酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇和3-[5-(苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例26(B)所述制備)。用二異丙醚研制進(jìn)行最終化合物的純化。收率79%(白色固體)；mp=109-lllX:;LCMS(RT):6.6min(方法E);MS(ES+)m/z:353.1。工H-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.31(m，1H);8.04(m，3H);7.74-7.58(m，3H);7.21(dd，1H);4.23(m，1H);3.80(m，1H);3.45(dd，1H);3.37-3.15(m，2H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1.83(m，1H);1.67(m，1H)。(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇和3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]喝二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例8(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt:己烷4:1)。收率65%(白色固體)；mp=LCMS(RT):5.75min(方法E);MS(ES+)m/z:360.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):9.32(d，1H);8.71(d，1H);8.32(d，1H);8.04(dt，1H);7.21(dd，1H);4.24(m，1H);3.81(m，1H);3.45(dd，1H);3.36-3.17(m，2H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1.83(m,1H);1.67(m，1H)。實(shí)施例30實(shí)施例31{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌咬鹽酸鹽(如實(shí)施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:3)。收率58%(白色固體)；mp=HOC;LCMS(RT):7,29min(方法E);MS(ES+)m/z:402.2。^一NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.14(mbr，1H);7.50(ddd，1H);7.33(ddd，1H);7.22(m，1H);7.04(m，2H);4.54(mbr，1H);4,09(mbr，1H);3.38(dd，1H);3.28-3.08(m，2H);2.22(s，3H);2.19(m，1H);1.98—1.73(m，2H);1.60(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1,2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例26(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色語純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率78%(白色固體)；mp=116-118°C;LCMS(RT):7.27min(方實(shí)施例32法E);MS(ES+)m/z:370.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.07(d，2H);7.70(dd，1H);7.62(dd，2H);7.51-7.39(m，2H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.78(m，1H);3.42(dd，1H);3.32-3.14(m，2H);2.20(m，1H);2.00-1.77(m，2H);1.65(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(苯基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例26(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率78%(白色固體);mp:116-117r;LCMS(RT):7.27min(方法E);MS(ES+)m/z:370.1。工H-NMR(DMSO-(U，5(ppm):8.07(m，2H);7.74-7.58(m，3H);7.46(m，1H);7.30-7.06(m，2H);4.58(mbr，1H);4.02(mbr，1H);3.55-3.07(m，3H);2.21(m，1H);2.01-1.77(m，2H);1.63(m，1H)。(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮實(shí)施例33基]-甲酮實(shí)施例34遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例26(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率78%(淡黃色油)；LCMS(RT):7.10min(方法E);MS(ES+)m/z:366.2?！紿-NMR(DMS0-dJ，5(ppm):8.07(d，2H);7.73—7.58(m，3H);7.22(dd，1H);7.08-6.94(m，2H);4.16(mbr，1H);3.71(mbr，1H);3.42(dd，1H);3,32-3.07(m，2H);2.25(s，3H);2.21(m，1H);1.96(m，1H);1.84(m，1H);1.62(m，1H)。實(shí)施例35(4-氟-苯基)-[3-(5-環(huán)戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]—甲酮35(A)3-(5-環(huán)戊基-[l，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯遵循實(shí)施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例3(C)所述制備)和環(huán)戊烷甲酸。使粗產(chǎn)物通過硅膠藥筒，進(jìn)行最終化合物的純化(洗脫劑DCM:MeOH99.5:0.5)。收率47%(黃色的油);LCMS(RT):4.47min(方法F);MS(ES+)m/z:322.2。35(B)3-(5-環(huán)戊基-[l，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽遵循實(shí)施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-(5-環(huán)戊基-[1，2,4]喁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例35(A)所述制備)。收率定量(淡黃色油)；LCMS(RT):3.03min(方法F);MS(ES+)m/z:222.3。35(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-環(huán)戊基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-(5-環(huán)戊基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例35(B)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。使粗產(chǎn)物通過硅膠藥筒(洗脫劑DCM:MeOH99:l)和相繼的用戊烷研制，進(jìn)行最終化合物的純化。收率34%(白色固體)；mp-74-76X:;LCMS(RT):11.6min(方法G);MS(ES+)m/z:362.2。'H-NMR(343K，D^S0—d6,)，5(ppm):7.51-7.40(m，2H);7.25(m，1H);4.13(m，1H);3.76(m，1H);3.45-3.15(m，3H);3.07(m，1H);2.18-2.00(m，3H);1.90-1.52(m，9H)。實(shí)施例36{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮將(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(103mg，0.36mmol，如實(shí)施例1(E)所述制備)、6-氟煙酸(61mg，0.44mmo1)、EDCI.HC1(104mg，0.55mmol)、HOBT(82mg，0.55mmol)與TEA(0.102mL，0.73mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(5mL)和乙酸乙酯(1QmL)稀釋，分離各相，有機(jī)層用5%NaHC03(aq)(5mLx2次)洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S0,干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗的固體，經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:1)。得到{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮，為白色固體(104mg)。收率77%(白色固體)；mp=103-104*C;[a]D2°=+95.80。(c=0.95，MeOH);LCMS(RT):7.07min(方法E);MS(ES+)m/z:371.2。力-腿(373K，DMS0-d6)，5(ppm):8.31(d，1H);8.12(dd，2H);8.OO(ddd，1H);7，41(dd，2H);7.18(dd，1H);4.25(dd，1H);3.84(ddd，1H);3.51(dd，1H);3.36,，1H);3.24(m，1H);2.23(m:1H);2.05-1.80(m，2H);1.69(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-((S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-曱酮遵循實(shí)施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌咬鹽酸鹽(如實(shí)施例1(E)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。從二乙醚中結(jié)晶，進(jìn)行最終化合物的純化。收率69%(白色固體)；mp=120X:;[a]D2°=+78.75°(c=0.995，MeOH);LCMS(RT):8.38min(方法G);MS(ES+)m/z:388.2。丄H-腿(343K，DMS0-d6)，5(ppm):8,14(dd，2H);7.45(m，2H);7.44(dd，2H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.78(m，1H);3.41(dd，實(shí)施例371H);3.26(ddd，1H);3.18(m，1H);2.20(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.64(m，1H)。實(shí)施例38(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)—{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4M二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>遵循實(shí)施例36所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例1(E)所述制備)和3，5-二曱基-異噁唑-4-甲酸。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率67%(白色固體)；mp=85°C;[ot]D2°=+73.65。(c=l.015，MeOH);LCMS(RT):9.28min(方法G);MS(ES+)m/z:371.2。力-NMR(373K，DMS0-d6)，5(ppm):8.14(dd，2H);7.41(dd，2H);4.18(dd，1H);3.75(ddd，1H);3.50(dd，1H);3.36(ddd，1H);3.14(ddd，1H);2.37(s，3H);2.21(m，1H);2.17(s，3H);1.97(m，1H);1.86(m，1H);1.62(m，1H)。實(shí)施例39{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}一(5-甲基-異喁唑-4-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>遵循實(shí)施例36所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例1(E)所述制備)和5-甲基異喁唑-4-甲酸。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率69%(白色固體)；mp-65"C;[oc]。2°=+83.11。(c-l.01，MeOH);LCMS(RT):6.98min(方法E);MS(ES+)m/z:357.2。丄H-NMR(373K，DMS0-d6)，5(ppm):8.50(s，1H);8.13(dd，2H);7.41(dd，2H);4.40(dd，1H);3.82(ddd，1H);3.47(dd，1H);3.32(ddd，1H);3.17(m，1H);2.48(s，3H);2.22(m，1H);2.01-1.80(m，2H);1,68(m，1H)。{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例1(E)所述制備)和2-氟異煙酸。在處理后得到純的標(biāo)題化合物。收率定量(白色固體)；mp=117-119r;[ct]D2°=+74.49°(c=0.52，MeOH);LCMS(RT):2.93min(方法H);MS(ES+)m/z:371.2。H-NMR(353K，DMS0-d6)，5(ppm):8.31(d，1H);8.13(dd，2H);7.40(dd，2H);7.30(dd，1H);7.11(d，1H);4.19(mbr，1H);3.76(mbr，1H);3.46(dd，1H);3.30(m，1H);3.21(m，1H);2.20(m，1H);實(shí)施例402.00-1.79(m，2H);1.69(m，1H)。實(shí)施例41{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}一(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例1(E)所述制備)和3-氟異煙酸。在處理后得到純的標(biāo)題化合物。收率定量(膠狀黃色固體)；[a]。2°=+66.67°(c=0.58，MeOH);LCMS(RT):2.76min(方法H);MS(ES+)m/z:371.2。^一NMR(373K，DMS0-d6)，5(ppm):8.59(s，IH);8.49(dd，IH);8.12(dd，2H);7.41(dd，2H);7.41(dd，IH);4.19(mbr，IH);3.76(mbr，IH);3.50(dd，IH);3.35(m，IH);3.20(m，IH);2.25(m,IH);2.06-1.82(m，2H);1.69(m，IH)。{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟-吡咬-2-基)-甲酮實(shí)施例42遵循實(shí)施例5所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例1(E)所述制備)和5-氟吡梵-2-甲酸。經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H/NH40H98/2/0.2)和連續(xù)用己烷/二乙醚1:1研制，得到純的標(biāo)題化合物。收率16%(白色粉末)；mp-93-95匸；LCMS(RT):2.92min(方法H);MS(ES+)m/z:371.1。丄H-NMR(353K，DMS0-d6)，5(ppm):8.54(s，1H);8.13(m，2H);7.78(m，1H);7.66(m，1H);7.44(dd，2H);3.97(mbr，1H);3.44(mbr，1H);3，28(m,1H);3.17(m，1H);3.05(m，1H);2.23(m，1H);2.02-1.77(m，2H);1.66(m，1H)。{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-基}一(5-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實(shí)施例36所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實(shí)施例1(E)所述制備)和5-氟吡啶-3-甲酸。經(jīng)過第一次快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:l)和第二次快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6:4),得到純的標(biāo)題化合物。收率43%(膠狀白色固體)；[oc]D2°=+79.3°(c=0.99，MeOH);LCMS(RT):2,81min(方法I);MS(ES+)m/z:371.2。力-NMR(DMSO-d6，353K),5(ppm):8.61(d，1H);8.48(dd，1H);實(shí)施例438.13(dd，2H);7.73(ddd，1H);7.43(dd，2H);4.21(m，1H);3.78(m，1H);3.47(dd，1H);3.33(ddd，1H);3'22(ddd，1H);2.22(m，1H);1.96(m，1H);1.84(m，1H);1.69(m，1H)。實(shí)施例44(S)-(4-氟苯基)-(3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮44(A)(S)-3-氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0"C、氮?dú)夥障?，將三乙?l.21niL,8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(O.8mL,8.30mmol)滴加到(S)-1-800-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0°C下攪拌10min后，向溶液通入仰3(氣體)達(dá)lh。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5%NaHC03(aq)，分離各相。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.31min(方法A);MS(ES+)m/z:229.0。44(B)(S)-3-氰基-哌啶-l-曱酸叔丁基酯在0'C、氮?dú)夥障?，將三氯氧?812—，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨曱?；?哌啶-1-曱酸叔丁基酯(2g,8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10%HC1洗滌(2次)。分離各相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):4.48min(方法A);MS(ES+)m/z:211.1。44(C)(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈將(S)-3-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(l.5g，7.14mmol)溶于二嚙烷(15mL)，在OX:下滴加IOmLHCl4N(二噁烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。在0X:下，向(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽(7.14mmol)的干燥二氯曱烷(IOOmL)懸浮液滴加三乙胺(3mL，21.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930^L，7.85mmo1)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮?dú)夥障聰嚢?h。然后將溶液用5%NaHC03(50mL，兩次)處理，分離各相。將有機(jī)層用INHC1(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2S0,干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色i普純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)，得到1.Olg標(biāo)題化合物。收率61%(黃色的油);LCMS(RT):3.7min(方法D);MS(ES+)m/z:233.1。44(D)(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-曱脒使(S)-l-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-曱腈(1.01g，4.35腿ol)與羥胺(50%水溶液，l.lmL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.15g)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.61(sbr，1H);7.44(dd，2H);7.22(dd，2H);5.12(sbr，2H);4.00(m，2H);3.17-2.82(m，3H);2.23(m，1H);1.98(m，1H);1.78-1.55(m,2H)。44(E)(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[l，2，4]噴,二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮使(S)-l-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(150mg,0.56mmol)、5-氟-吡啶-2-甲酸(79mg，0,56mmol)、HOAT(76mg，0.56mmol)、EDCI.HC1(163mg，0.85mmol)在干燥二噍烷(15mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮?dú)夥障卤３謹(jǐn)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物在80C下加熱5h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(40mL，兩次)、1NNaOH(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)疏酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色i普純化(珪膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯1:l)和相繼的制備型HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(50mg)。收率24%(白色粉末)；[a]D2°=+67.5。(c=l.0，MeOH);mp=108-110°C;LCMS(RT):2.70min(方法I);MS(ES+)m/z:371.1。力-NMR(DMSO-d"353K),5(ppm):8.80(d，1H);8.27(dd，1H);7.97(ddd，1H);7.48(dd，2H);7.23(dd，2H);4,25(m51H);3，83(m，1H);3.43(dd，1H);3.31-3.14(m，2H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1.83(m，1H);1.66(m，1H)。實(shí)施例45(S)-(3，4-二氟苯基)-U-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮45(A)(S)-3-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-[l，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯將3-氟-吡啶-6-曱酸(O.2g,1.43mmol)、HOAT(0.195g，1.43mmol)、EDCI.HC1(0.415g，2.14mmol)在干燥二噁烷(30mL)中的混合物在50。C、氮?dú)夥障录訜?h，然后加入如實(shí)施例1(C)所述制備的(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(350mg，1.43mmol)，將反應(yīng)混合物在80。C下加熱過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(40mL，兩次)、INNa2C03(40mL，兩次)和鹽水洗涂。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯8:2至己烷/乙酸乙酯6:4)，得到純的標(biāo)題化合物(70mg)。收率14%;LCMS(RT):4.3min(方法A);MS(ES+)m/z:349.0。45(B)5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽將(S)-3-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(70mg，0.2mmol)溶于DCM(lOmL)，在0"C下滴加2mL4NHC1(二噍烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽(68mg),為灰黃色油，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):0.81min(方法N);MS(ES+)m/z:249.0。45(C)(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-曱酮在OX:下，向5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽(0.20mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)懸浮液滴加三乙胺(45^L，0.30mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(35^L，0.26mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯l:l),然后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(IOmg)，為白色固體。收率13%(白色固體)；LCMS(RT):2.81min(方法I);MS(ES+)m/z:389.3。力-NMR(DMSO-d6，353K)，5(ppm):8.79(d，1H);8.27(dd，1H);7.97(ddd，1H);7.51—7.40(m，2H);7.28(m，1H);4.22(m，1H);3.79(m，1H);3.44(dd,1H);3.33-3,17(m，2H);2.23(m,1H);1.95(m，1H);1.84(m，1H);1.66(m，1H)。(S)-(4-氟苯基)—{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮46(A)(S)-3-(5-吡咬-2-基-[l,2，4]喝二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實(shí)施例45(A)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到(S)-3-(5-吡啶-2-基—[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯，始于吡啶-2-甲酸和(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯8:2至石油醚/乙酸乙酯7:3),得到純的標(biāo)題化合物。收率54%;LCMS(RT):5.31min(方法D);MS(ES+)m/z:331.1。46(B)2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽遵循實(shí)施例45(B)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2,4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽，始于(S)-3-(5-吡啶-2-基-[l，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量；LCMS(RT):0.75min(方法M);MS(ES+)m/z:231.0。46(C)(S)-(4-氟苯基)-(3-[5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實(shí)施例45(C)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(處實(shí)施例46啶-2-基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮，始于2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽和4-氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色譜純化(珪膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標(biāo)題化合物。收率67%(白色膠狀固體)；LCMS(RT):3.14min(方法I);MS(ES+)m/z:353.5。力-NMR(DMSO-d"343K)，5(ppm):8.82(m，1H);8.18(ddd，1H);8.08(ddd，1H);7.69(m，1H);7.48(dd，2H);7.24(dd，2H);4.26(m，1H);3.83(m，1H);3.42(dd，1H);3.30-3.15(m，2H);2.24(m，1H);2.00-1.78(m，2H);1.66(m，1H)。實(shí)施例47(S)-(3,4-二氟苯基)-(3-[5-(吡啶-2-基)-[l，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實(shí)施例45(C)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到(S)-(3，4-二氟苯基)一{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮,始于如實(shí)施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌淀-3-基-[l，2，4]嚙二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽和3，4-二氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯l:2)和相繼的制備型HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物。收率15%(無色膠狀固體)；LCMS(RT):2.61min(方法I);MS(ES+)m/z:371.3。丄H-腿(CDCU，5(ppm):8.86(m，1H);8.20(dbr，1H);7.94(ddd，1H);7.54(ddd，1H);7.31(m，1H);7.21(m，2H);5.18-3.00(mbr，2H)3.54(m,1H);3.23(m，2H);2.32(m，1H);2.13-1.89(m，2H);1.71(m，1H)。(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1-甲基-lH-咪唑-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮將1-甲基-咪唑-4-甲酸(O.15g，1.2mmol)、H0AT(0.136g，1mmol)、EDCI.HC1(0.192g，1mmol)與三乙胺(400uL)在干燥DCM(10mL)與DMF(5mL)中的混合物在室溫下攪拌15min，然后加入如實(shí)施例44(D)所述制備的(S)-l-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(265mg，1mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h。將混合物用DCM稀釋，用0.2NNaOH洗滌。除去溶劑，使粗殘余物通過硅膠藥筒純化(洗脫劑梯度從乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯1:9)。將所得白色固體溶于乙腈(2mL)，在微波爐中、在80。C下加熱lh，然后在95T下加熱lh，然后在120"C下加熱lh。除去溶劑，將殘余物裝載到硅膠藥筒上(洗脫劑梯度從乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯6:94)，得到(4-氟-苯基)-{(3)-3-[5-(1-曱基-lH-咪唑-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為無色玻璃狀物(120mg)。收率57%;[ot]D2。=+86。(c=0.55，MeOH);LCMS(RT):2.02min(方法I);MS(ES+)m/z:356.2。'H-NMR(DMSO-d6，353K)，5(ppm):8.01(dbr,1H);7.80(dbr，1H);7.47(dd，2H);7.23(dd，2H);4.22(m，1H);3.84(m,1H);3.77(s，3H);3.34(dd，1H);3.20(ddd，1H);3.09(m，1H);2.19實(shí)施例48(m，1H);1.95-1.77(m，2H);1.67(m，1H)。實(shí)施例49(4-氟-苯基)—{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>將3-氟-吡啶-4-曱酸(0.133g，0.94mmol)、如實(shí)施例44(D)所述制備的(S)-l-(4-氟-苯曱?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(250mg，0.94mmol)、H0BT(0.127g,0.94mmo1)、EDCI.HC1(0.270g，1.41mniol)與三乙胺(262pL)在干燥二噁烷(30mL)中的混合物在室溫下攪拌4h，然后將反應(yīng)混合物在80'C下加熱4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗殘余物經(jīng)過快速色語純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6:4),得到純的標(biāo)題化合物(146mg)。收率42%;[oc]。2。-+65.5。(c-O.61，MeOH);LCMS(RT):3.42min(方法I);MS(ES+)m/z:371.1。工H-NMR(DMS0-d6，353K)，5(ppm):8.88(d，1H);8.71(dd，1H);8.03(ddd，1H);7.48(dd，2H);7.23(dd，2H);4.26(m，1H);3.82(m，1H);3.43(dd，1H);3.26(m,2H);2.24(m，1H);1.98(m，1H);1.85(m，1H);1.66(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)—{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮實(shí)施例5050(A)(S)-l-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-3-曱腈遵循實(shí)施例44(C)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到(S)-1-(3，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-3-甲腈，使用3，4-二氟苯甲酰氯作為酰化劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率18%;LCMS(RT):4.0min(方法D);MS(ES+)m/z:251.0。50(B)(S)-l-(3，4-二氟-苯曱?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒遵循實(shí)施例44(D)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到(S)-l-(3，4-二氟-苯甲?；?-卜羥基-哌啶-3-甲脒，始于(S)-l-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈。LCMS(RT):1.19min(方法D);MS(ES+)m/z:284.2。50(C)(3，4-二氟-苯基)-((S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實(shí)施例49所述實(shí)驗(yàn)步驟得到標(biāo)題化合物，始于(S)-l-(3，4-二氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒和3-氟-吡啶一-曱酸。經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠；洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6:4)。收率44%;[ct]D2。=+60.4°(c=0.55，MeOH);LCMS(RT):2.78min(方法I);MS(ES+)m/z:389.1。力-NMR(DMSO-d"353K)，5(ppm):8.88(d，1H);8.70(dd，1H);8.02(dd，1H);7.51—7.40(m，2H);7.28(m，1H);4.23(m，1H);3.79(m，1H);3.45(dd，1H);3.35-3.21(m，2H);2.23(m，1H);1.95(m，1H);1.82(m，1H);1.68(m，1H)。實(shí)施例51[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮遵循實(shí)施例45(C)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]—(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮，始于如實(shí)施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]嚙二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽，和2，4，6-三氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色i普純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標(biāo)題化合物。收率42%(無色膠狀固體);[ot]D2。=+68.28。(c=0.63，MeOH);LCMS(RT):2.68min(方法I);MS(ES+)m/z:389.2。丄H-讓(DMS0-d6,373K)，5(ppm):8.81(m，1H);8.18(dbr，1H);8.06(ddd，1H);7.67(ddd，1H);7.56-7.41(m，2H);4.20(mbr，1H);3.72(mbr,1H);3.48(dd，1H);3.31(m，1H);3.20(ddd，1H);2.24(m，1H);1.99(m，1H);1.87(m，1H);1.66(m，1H)。實(shí)施例52[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]嚅二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮遵循實(shí)施例45(C)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]嗜,二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮，始于如實(shí)施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽，和2，3，4-三氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色i普純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯l:2)，得到純的標(biāo)題化合物。收率54%(白色膠狀固體);[oc]。2°-+62.9°(c-l.8，MeOH);LCMS(RT):2.70min(方法I);MS(ES+)m/z:389.2。工H-NMR(DMS0-d6，373K),5(ppm):8,81(ddd，1H);8.17(dbr，1H);8.07(ddd，1H);7.67(ddd，1H);7.37-7.23(m，2H);4.20(mbr，1H);3.75(mbr，1H);3.51(dd，1H);3.33(m，1H);3.20(ddd，1H);2.24(m，1H);1.99(m，1H);1.87(m，1H);1.66(m，1H)。實(shí)施例53(2，6-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]鳴二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實(shí)施例45(C)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到(2，6-二氟-苯基)一[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮，始于如實(shí)施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]噴,二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽，和2，6-二氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標(biāo)題化合物。收率42%(無色膠狀固體)；[ot]D2°=+70.76。(c=0.52，MeOH);LCMS(RT):2.53min(方法I);MS(ES+)m/z:371.3。^-NMR(DMS0-d6,300MHz,存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5(ppm):8.83(m，1H);8.27and8.12(ddd，1H);8,09(m，1H);7.71(m，1H);7.62-7.48(m，1H);7.29-7.19(m，1H);7.23and7.04(dd，1H);4.68(m，1H);4.02(m，1H);3.73and3.60(dd，1H);3.43(m，1H);3.13(m，1H);2.21(m，1H);2.09-1.77(m，2H);1.73-1.47(m，1H)。(2，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-遵循實(shí)施例45(C)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到(2，5-二氟-苯基)一[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮，始于如實(shí)施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡咬鹽酸鹽，和2，5-二氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標(biāo)題化合物。收率30%(無色膠狀固體)；LCMS(RT):3.27min(方法L);MS(ES+)m/z:371.3。^一NMR(DMS0-d6'373K)，5(ppm):8.81(ddd，1H);8.17(dbr，1H);8.06(ddd，1H);7.67(ddd，1H);7.26(m，3H);4.19(mbr，1H);3.77(mbr，1H);3.47(dd，1H);3.37-3.14(m，2H);2.25(m，1H);1.98(m,1H);1.87(m，1H);1.66(m，1H)。實(shí)施例54哌啶-l-基]-曱酮實(shí)施例55(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實(shí)施例45(C)所述實(shí)驗(yàn)步驟得到(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮，始于如實(shí)施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽和2，6-二氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標(biāo)題化合物。收率37%(無色膠狀固體);[oc]。2°=+64.76。(c=0.875，MeOH);LCMS(RT):2.58min(方法I);MS(ES+)m/z:371.3。力-靈(DMS0-d6,373K)，5(ppm):8.81(ddd，1H);8.17(dbr，1H);8.06(ddd，1H);7.67(ddd，1H);7.44(m，1H);7.32-7.18(m，2H);4.22(mbr，1H);3.76(mbr，1H);3.49(dd，1H);3.31(m，1H);3.19(m，1H);2.26(m，1H);2.00(m，1H);1.88(m，1H);1.67(m，1H)。藥理學(xué)由本發(fā)明所提供的化合物是mGluR5的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。因此，這些化合物似乎不與同構(gòu)谷氨酸識別位點(diǎn)結(jié)合，并且本身不活化mGluR5。相反，當(dāng)存在式I化合物時，增加mGluR5對于谷氨酸集中或mGluR5激動劑的應(yīng)答。預(yù)期式I化合物通過它們增強(qiáng)受體功能的能力來發(fā)揮它們對mGluR5的效應(yīng)。實(shí)施例A大鼠培養(yǎng)皮質(zhì)星形細(xì)胞的mGluR5測定在暴露于生長因子(堿性成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子)之下，大鼠培養(yǎng)星形細(xì)胞表達(dá)I-Gq組偶聯(lián)的mGluR轉(zhuǎn)錄，即mGluR5，但是沒有mGluRl的接合變體，結(jié)果是mGluR5受體的功能表達(dá)(Mi1leretal.(1995)J.Neurosci.15:6103-9)。用選擇性激動劑CHPG刺激mGluR5受體，并用特異性拮抗劑MPEP完全阻滯谷氨酸-誘導(dǎo)的磷酸肌醇(PI)水解和隨后的細(xì)胞內(nèi)鈣動員，都證實(shí)在這種制備物中獨(dú)特的mGluR5受體表達(dá)。建立和使用這種制備物的目的是評估本發(fā)明化合物在沒有谷氨酸的存在下施用時增加由谷氨酸誘導(dǎo)的Ca"動員而不顯示任何顯著活性的性質(zhì)。原代皮質(zhì)星形細(xì)胞培養(yǎng)物利用McCarthyanddeVellis(1980)J.CellBiol.85:890-902和Milleretal.(1995)J.Neurosci.15(9):6103-9所述方法的改進(jìn)，從Sprague-Dawley16至19日齡胚胎的皮質(zhì)制備原代神經(jīng)膠質(zhì)培養(yǎng)物。切開皮質(zhì)，然后在無菌緩沖液中研磨分開，緩沖液含有5.36mMKCl，0.44mMNaHC03,4.17mMKH2P04，137mMNaCl，0.34mMNaH2P04，1g/L葡萄糖。將所得細(xì)胞勻漿放置在聚-D-賴氨酸預(yù)涂層的T175燒瓶(BIOCOAT,BectonDickinsonBiosciences,Erembodegem,Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培養(yǎng)基(D-MBMGlutaMAXI，Invitrogen，Basel,Switzerland)中，培養(yǎng)基緩沖有25mMHEPES和22.7mMNaHC03，并補(bǔ)充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15%胎牛血清(FBS，Invitrogen,Basel,Switzerland),青霉素和鏈霉素，用5%C02溫育在37"C下。就隨后的播種而言，減少FBS補(bǔ)充至10。/。。12天后通過用胰蛋白酶消化傳代培養(yǎng)細(xì)胞至聚-D-賴氨酸預(yù)涂層的384-孔平板上，培養(yǎng)緩沖液中的密度為20.000細(xì)胞每孔。使用大鼠皮質(zhì)星形細(xì)胞進(jìn)行Ca"動員測定溫育一天后，將細(xì)胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mMNaCl，6mMKC1，1mMMg2S04，1mMCaCl2，20mMHEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺p比酮，pH7.4。用4j^MFluo-4(TefLabs，Austin,TX)加載60min后，將細(xì)胞用50p1PBS緩沖液洗滌三次，再懸浮在45Jul測定緩沖液中。然后將平板轉(zhuǎn)移至熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA),評估細(xì)胞內(nèi)4丐流量。監(jiān)視基線熒光達(dá)10秒后，在有或沒有300nM谷氨酸的存在下向細(xì)胞平板加入10pM代表性本發(fā)明化合物在測定緩沖液(15jul4X稀釋液)中的溶液。在這些實(shí)驗(yàn)條件下，這種濃度誘導(dǎo)小于20%的最大谷氨酸應(yīng)答，并且是用于檢測本發(fā)明化合物的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑性質(zhì)的濃度。測定中的最終DMSO濃度為0.3°/。。在每次實(shí)驗(yàn)中，監(jiān)視熒光達(dá)3分鐘作為時間的函數(shù)，利用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分;f斤數(shù)據(jù)。每個數(shù)據(jù)點(diǎn)也測量兩次。圖1結(jié)果代表在有或沒有300nM谷氨酸的存在下10iaM實(shí)施例#1對原代皮質(zhì)mGluR5-表達(dá)性細(xì)胞培養(yǎng)物的效應(yīng)。數(shù)據(jù)以用30pM谷氨酸施用于細(xì)胞所觀察到的最大應(yīng)答的百分比表示。每個棒形圖是一式兩份數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值和S.E.M，并且是三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。實(shí)施例A所示結(jié)果證明，本發(fā)明所述化合物本身不具有mGluR5效應(yīng)。相反，當(dāng)與mGluR5激動劑、例如谷氨酸一起加入化合物時，所測量的效應(yīng)與相同濃度單獨(dú)激動劑的效應(yīng)相比顯著加強(qiáng)了。這一數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物是天然制備物中mGluR5受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。實(shí)施例BHEK-表達(dá)性大鼠mGluR5的mGluR5測定細(xì)胞培養(yǎng)通過利用熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)測量細(xì)胞內(nèi)Ca'+的變化，確定穩(wěn)定表達(dá)大鼠mGluR5受體的HEK-293細(xì)胞的正性功能性表達(dá)響應(yīng)于谷氨酸或者選擇性已知mGluR5激動劑和拮抗劑。對HEK-293細(xì)胞中的大鼠mGluR5RT-PCR產(chǎn)物測序并發(fā)現(xiàn)100%等同于大鼠mGluR5Genbank參照序列(NM一017012)。在37。C/5。線下，在培養(yǎng)基中保持表達(dá)rmGluR5的HEK-293細(xì)胞，其中含有DMEM，透析胎牛血清(10W，Glutamax(2mM)，青霉素(100單位/ml)，鏈霉素(100jig/ml)，遺傳霉素(100^ig/ml)和潮霉素-B(40|iig/ml)。基于熒光細(xì)胞的Ca"動員測定溫育一天后，將細(xì)胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mMNaCl，6mMKCl，lmMMg2S04，1mMCaCl2，20mMHEPES，lg/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4。用4pMFluo-4(TefLabs，Austin,TX)加載60min后，將細(xì)胞用50m1PBS緩沖液洗涂三次，并再懸浮在45pl測定緩沖液中。然后將平板轉(zhuǎn)移至熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA),評估細(xì)胞內(nèi)鉤流量。監(jiān)視基線熒光達(dá)10秒后，向細(xì)胞加入遞增濃度的代表性本發(fā)明化合物(O.01至60pM)在測定緩沖液(15nl4X稀釋液)中的溶液。測定中的最終DMSO濃度為0.3%。在每次實(shí)驗(yàn)中，監(jiān)視熒光達(dá)3分鐘作為時間的函數(shù)，利用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分析數(shù)據(jù)。每個數(shù)據(jù)點(diǎn)也測量兩次。在這些實(shí)驗(yàn)條件下，這種HEK-大鼠mGluR5細(xì)胞系能夠直接檢測正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，無需共同加入谷氨酸或mGluR5激動劑。因而，在沒有谷氨酸加入的大鼠皮質(zhì)星形細(xì)胞培養(yǎng)物中無活性的、已公布的參照正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑DFB、CPPHA和CDPPB(Liuetal(2006)Eur.J.Pharmacol.536:262-268;Zhangetal(2005);J.Pharmacol.Exp.Ther.315:1212-1219)在這種系統(tǒng)中活化大鼠mGluR5受體。利用PrismGraphPad軟件(GraphPadInc，SanDiego,USA)生成代表性本發(fā)明化合物的濃度-應(yīng)答曲線。將曲線擬合為四參數(shù)邏輯方程(Y=底+(頂-底)/(1+10A((LogEC5Q-X)*Hill斜率)以便測定ECs。值。下表1代表從一式兩份進(jìn)行的所選擇分子的至少三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)得到的平均EC5。。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>'表格說明(+):EC5。>10pM(++):1pMol<EC5。<10(+++):EC5。<1實(shí)施例CmGluR5結(jié)合測定按照Gasparinietal，(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12:術(shù)-409和Andersonetal.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全腦和氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)作為配體，遵循放射性配體結(jié)合技術(shù)檢查本發(fā)明化合物的活性。膜制備物切開200-300gSprague-Dawley大鼠(CharlesRiverLaboratories,1/Arbresle,France)的皮質(zhì)。利用Polytron破壞器(KinematicaAG,Luzern，Switzerland)將組織在10倍體積(vol/wt)水冷的50mMHEPES-NaOH(pH7.4)中勻漿化，在40，OOOg(4'C)下離心30min。棄去上清液，將沉淀再懸浮于10倍體積50mMHEPES-NaOH中，洗滌兩次。然后離心收集膜，洗滌，最后再懸浮在10倍體積20mMHEPES-NaOH，pH7.4中。借助Bradford法測定蛋白質(zhì)濃度(Bio-Radproteinassay,Reinach,Switzerland),以牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)。PH]-MPEP結(jié)合實(shí)驗(yàn)使膜融化，再懸浮在結(jié)合緩沖液中，其中含有20mMHEPES-NaOH，3mMMgCl2，3mMCaCl2，100mMNaCl，pH7.4。在4"C下溫育lh進(jìn)行竟?fàn)幯芯?nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol，Tocris，CooksonLtd,Bristol,U.K.),50膜和濃度為0.003nM-30^M的化合物，總反應(yīng)體積為300jul。使用30jaMMPEP限定非特異性結(jié)合。反應(yīng)終止于經(jīng)玻璃纖維濾板(Unifilter96-孔GF/B過濾平板，Perkin-ElmerSchwerzenbach，Switzerland)的快速過濾，過濾使用4x400pi冰冷緩沖液，并使用細(xì)胞收獲器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板讀數(shù)器(TopCount，Perkin-Elmer,DownersGrove,USA)，借助液體閃爍分光術(shù)測定放射性。數(shù)據(jù)分析利用PrismGraphPad考呈序(GraphPadSoftwareInc，SanDiego，USA)生成抑制曲線。利用非線性回歸分析，從8點(diǎn)濃度應(yīng)答曲線的數(shù)據(jù)進(jìn)行ICs。確定。計算從一式兩份進(jìn)行的所選擇分子的至少三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)所得到的ICs。的平均值。本申請化合物具有小于100的ICs。值。實(shí)施例#1具有小于30pM的ICs。值。實(shí)施例A、B和C所示結(jié)果證明，本發(fā)明所述化合物是大鼠mGluR5受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些化合物在天然系統(tǒng)中是有活性的，能夠抑制原型mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[3H]-MPEP的結(jié)合，已知[311]-MPEP微弱地從谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合到mGluR5受體的跨膜結(jié)構(gòu)域中(Malherbeetal(2003)Mol.Pharmacol.64(4):823-32)。因而，預(yù)期由本發(fā)明所提供的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑增加谷氨酸或mGluR5激動劑對mGluR5受體的效果。因此，預(yù)期這些正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于治療各種與谷氨酸功能障礙有關(guān)的本文所述的神經(jīng)和精神障礙和其他能夠被這類正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑治療的障礙。實(shí)施例D精神分裂癥的苯丙胺模型苯丙胺誘發(fā)的運(yùn)動性行走增加是熟知的，并被普遍用作精神分裂癥的正性癥狀模型。這種模型基于苯丙胺在人類中增加運(yùn)動行為且能夠誘發(fā)精神病狀態(tài)的證據(jù)(Yuietal.(2000)Ann.N.Y.Acad.Sci.914:1-12)。進(jìn)而，熟知苯丙胺誘發(fā)的運(yùn)動活性增加受到對精神分裂癥治療有效的抗精神病藥的阻斷(Arnt(1995)Eur.J.Pharmacol.283:55-62)。這些結(jié)果證明，由苯丙胺誘發(fā)的運(yùn)動活動是可用于篩選可能用于治療精神分裂癥的化合物的模型。受試者按照AddexPharmaceuticals的動物護(hù)理與使用政策和瑞士主管動物護(hù)理與使用的法律與指令進(jìn)行本研究。將在交付時為7周齡的雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)分組喂養(yǎng)在控制溫度與濕度的設(shè)施中，以12小時光/暗循環(huán)至少7天備用。小鼠可自由接近食物和水，在運(yùn)動活性實(shí)驗(yàn)期間除外。運(yùn)動(行走)活性的評估測試化合物對苯丙胺誘發(fā)的小鼠運(yùn)動活化的效應(yīng)。在尺寸為35cmX35cm，四壁高40cm的白色塑料盒中測試小鼠的運(yùn)動活性。借助視頻跟蹤系統(tǒng)(VideoTrack，Viewpoint,ChampagneauMontd，0r，F(xiàn)rance)監(jiān)視運(yùn)動活性(行走)，它記錄小鼠的行走運(yùn)動。小鼠在測試之前未接觸過儀器。在試驗(yàn)當(dāng)天，在苯丙胺(3,0mg/kgs.c.)或鹽水注射之前120分鐘給予供試化合物(10，30，50或100mg/kgi.p.(腹膜內(nèi)))或載體。在苯丙胺或鹽水載體注射后立即將小鼠放置在運(yùn)動盒中，測量60分鐘的運(yùn)動活性，以行進(jìn)的距離表示，以厘米(cm)計。化合物給藥將受試化合物溶于5%DMSO/20V土溫80/75%鹽水載體中，并且給藥體積為10ml/kg。接受化合物-載體-處置的小鼠接受沒有加入化合物的等體積載體溶液i.p.。將硫酸D-苯丙胺(AMINOAG,Ne畫hof，Switzerland)溶于鹽水，給藥劑量為3.0mg/kgs.c.(以堿表示)，體積為10ml/kg。接受D-苯丙胺-栽體-處置的小鼠接受等體積的鹽水栽體s.c.注射。統(tǒng)計分析利用GraphPadPRISM統(tǒng)計軟件(GraphPad，SanDiego，CA，USA)進(jìn)行統(tǒng)計分析。利用未配對t-檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。顯著性水平設(shè)置在p<0.05。化合物對苯丙胺誘發(fā)的小鼠運(yùn)動活性的效應(yīng)使用代表性化合物獲自這項實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)如圖2所示。圖2顯示在60分鐘運(yùn)動活性試驗(yàn)的前30分鐘期間，本發(fā)明的代表性化合物在30mg/kgip的劑量下顯著削弱由苯丙胺誘發(fā)的運(yùn)動活性的增加(p<0.01，t-3.338，df=13，就栽體-苯丙胺組而言；n=7，就實(shí)施例l-苯丙胺組而言，n=8)。體內(nèi)數(shù)據(jù)總結(jié)上列數(shù)據(jù)顯示，代表性實(shí)施例#1顯著削弱苯丙胺的運(yùn)動過多效應(yīng)，后者是獲得普遍接受的精神分裂癥動物模型。這些結(jié)果支持了式I化合物在精神分裂癥和相關(guān)障礙治療中的潛力。本發(fā)明化合物是mGluR5受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，它們可用于生產(chǎn)藥物，尤其用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及其他受這種受體調(diào)節(jié)的障礙。本發(fā)明化合物可以被單獨(dú)給藥，或者與其他對上述病癥治療有效的藥物成分聯(lián)合給藥。制劑實(shí)施例本發(fā)明制劑處方的典型實(shí)例如下1)片劑實(shí)施例1化合物磷酸二銬乳糖5至50mg20mg30mg滑石10mg硬脂酸鎂5mg馬鈴薯淀粉加至200mg在本實(shí)施例中，實(shí)施例1化合物可以用等量的任意所述實(shí)施例1至55化合物代替。2)懸浮液制備口服給藥的水懸液，以便每1毫升含有1至5mg所述實(shí)施例之一、50mg羧甲基纖維素鈉、lmg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇和水力口至1ml。3)注射劑在10體積％丙二醇和水中攪拌1.5重量°/。本發(fā)明活性成分，制備腸胃外組合物。4)軟骨實(shí)施例1化合物5至1000mg硬脂醇3g羊毛脂5g白凡士林(whitepetroleum)15g水力口至100g在本實(shí)施例中，化合物1可以用等量的任意所述實(shí)施例1至55化合物代替。合理的變化不被視為背離本發(fā)明范圍。顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以很多方式改變所述發(fā)明。權(quán)利要求1.符合通式I的化合物其中W代表(C5-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烯基環(huán)；R1和R2獨(dú)立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；P和Q各自獨(dú)立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；R8、R9、R11各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨(dú)立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；R8和R9獨(dú)立地是如上所定義的；任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式I-A的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Ri和R2獨(dú)立地代表氫、""(C「C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C廣CJ炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(d-Cs)烷氧基，或者^和R2—起可以構(gòu)成(Cf。環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C-0或碳雙鍵；P和Q各自獨(dú)立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、Re和R獨(dú)立地是氫、卣素、-N02、-((:「。)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、—(C2-C6)烯基、一(C2-C6)炔基、卣代-(C「C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-NR8R9、-C(=NR1Q)NR8R9、-NRsC0R9，NR8C02R9，NR8S02R9、-NR1()CONR8R9、-SR8、-S(=0)Rs、-S(=0)2R8、-S(=0)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(=0)-0-R8、-C(=0)NRsR9、-或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代囟素、-CN、-(C廣CJ烷基、-0-(C。-C6)烷基、-o-(c廠c,)環(huán)烷基烷基、-o(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-d-C3)烷基芳基、-0-(d-C3)烷基雜芳基、-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C廣)烷基雜芳基)；Rs、R9、R!。各自獨(dú)立地是氫、(C廣Cs)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C廣C6)烯基、(C2-C6)炔基、卣代-(C「C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代卣素、-CN、CJ烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C「烷基)2、-N((C。-C》烷基)((C3-C廣)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨(dú)立地代表-C(R》-、-C(R3)=C(R4)-、-C(-O)-、-C(-S)-、-0-、-N=、-N(R3)-或-S-;b代表單鍵、-c(=o)-(cQ-cj烷基-、-c(=o)-(c2-a烯基-、-C(=0)-(C2-C6)炔基-、-C(=0)-0-、-C(=0)NR8-(C。-C2)烷基-、-C(=NR8)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2NR「(C。-C2)烷基-、C(=NR8)-(C。-C2)烷基-、-C(=NORs)一(C。-C2)烷基-或-C(=NOR8)NR9-(C。-C2)烷基-；Rs和R,獨(dú)立地是如上所定義的；J代表單鍵、-C(RJ(R12)、-O-、-N(FU-或-S-;Ru、U蟲立地是氬、CJ烷基、-(C「CJ環(huán)烷基、-(C「C7)環(huán)烷基烷基、-(C廣CJ烯基、-(C廣CJ炔基、鹵代(d-CJ烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下l-5個獨(dú)立的取代基取代卣素、-CN、-((^-(:6)烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-CJ烷基)((C。-C6)烷基)、-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-Cs)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式I-B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中P和Q各自獨(dú)立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R3、R4、R5、l和R獨(dú)立地是氫、卣素、-N02、-((^-(:6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C廣CJ烯基、-(C廣CJ炔基、鹵代-(d-C6〕烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-NR8R9、-C(=NRJNR8R9、-NR8COR9，NR8C02R9，NR8S02R9、-NRmCONR^、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-S(=0)2歸9、-C(=0)R8、-C(=0)-0-R8、-C(=0)NR8R9、-0(=冊8)119或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代卣素、-CN、-(d-C6)烷基、-O-(CfCe)烷基、-O-(C廣C》環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-C廣C》烷基芳基、-0-(d-C3)烷基雜芳基、-N((-C。-C6)垸基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-CJ烷基)((C。-C廠)烷基雜芳基)；R8、R9、K。各自獨(dú)立地是氫、-(d-C6)烷基、-(C「C6)環(huán)烷基、一(C「C7)環(huán)烷基烷基、-(c廠C6)烯基、-((:2-(:6)炔基、卣代-(c「cj烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代囟素、-CN、-(d-a烷基、-0-(C。-Ce)烷基、-0-(C「C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C-烷基)2、-N((C。-C6)烷基)((C廣C「)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨(dú)立地代表-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(-O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-或-S-；J代表單鍵、-C(R)(R12)、-0-、-N(R)-或-S-;Ru、Ru獨(dú)立地是氬、-(^-(:6)烷基、-(c廣C6)環(huán)烷基、-((:3-(:7)環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-Ce)炔基、卣代(d-C》烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨(dú)立的取代基取代卣素、-CN、-(C廣")烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-C6)烷基)((C。-。烷基)、-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的化合物，它可以以旋光異構(gòu)體存在，其中所述化合物是外消旋混合物或者單個的旋光異構(gòu)體。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的化合物，其中所述化合物選自(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]一哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)一{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基〗-哌啶-1-基}-曱酮(2，4-二氟-苯基)一{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{3-[5-(2-氟-苯基)—[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-曱基-異嚙唑-4-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{3-[5-(4-氟-苯基)—[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基)一(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)—[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌咬-l-基]-曱酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌咬-1-基}-甲酮(5-甲基-異噁唑-4-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2,4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}—(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異嚙唑-4-基)-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1,2,4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-2-曱基-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-環(huán)戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2,4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮(3，5-二甲基-異噍唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}一(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}一(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮KS)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-(4-氟苯基)-(3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮(S)-(3，4-二氟苯基)-(3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基〗-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[l，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)—{(S)-3-[5-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌咬-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喝二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮(2，6-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1,2，4]噍二唑-3-基)-哌咬-l-基]-甲酮(2，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1,2,4]噍二唑-3-基)-哌咬-l-基]-曱酮(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[l，2，4]噴'二唑-3-基)-哌咬-l-基]-甲酮。6.藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。7.在哺乳動物，包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，該病癥的治療或預(yù)防受到mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進(jìn)，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。8.在哺乳動物，包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，該病癥的治療或預(yù)防受到fflGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(增強(qiáng)劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進(jìn)，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。9.適用于治療或預(yù)防選自如下焦慮癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法廣場恐怖、泛化性焦慮癥(GAD)、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥(PTSD)、社交恐怖、其他恐怖、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。10.適用于治療或預(yù)防選自如下兒童障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法注意渙散/多動癥，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。11.適用于治療或預(yù)防選自如下進(jìn)食障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過盛，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。12.適用于治療或預(yù)防選自如下情感陣礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法雙相性精神障礙(I&11)、循環(huán)性精神障礙、抑郁、情緒惡劣性精神障礙、重癥抑郁癥、物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。13.適用于治療或預(yù)防選自如下精神病障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法精神分裂癥、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質(zhì)-誘發(fā)的精神病障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。14.適用于治療或預(yù)防選自如下認(rèn)知障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法精神錯亂、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性精神錯亂、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏病引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性癡呆、輕微認(rèn)知減退，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。15.適用于治療或預(yù)防選自如下人格障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法強(qiáng)迫性人格障礙、類精神分裂癥、精神分裂型精神障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。16.適用于治療或預(yù)防選自如下物質(zhì)相關(guān)性障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性精神錯亂、酒精誘發(fā)的精神病、苯丙胺依賴、苯丙胺戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、煙堿依賴、煙堿戒斷、阿片類物質(zhì)依賴、阿片類物質(zhì)戒斷，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。17.適用于治療或預(yù)防選自如下多發(fā)性硬化形式的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法例如良性多發(fā)性硬化、復(fù)發(fā)-緩解性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、進(jìn)行-復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物/組合物。18.根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于如任意權(quán)利要求9至17所定義的治療或預(yù)防。19.本發(fā)明化合物的用途，用于制備使代謝型谷氨酸受體成像的示蹤劑。全文摘要本發(fā)明涉及新的化合物，它們是式(I)的二唑衍生物，其中B、P、Q、W、R₁和R₂如說明書所定義。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及其他受mGluR受體調(diào)節(jié)的障礙。文檔編號C07D413/04GK101228155SQ200680025230公開日2008年7月23日申請日期2006年5月17日優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日發(fā)明者E·勒鮑爾,G·帕隆比,J-P·羅切,M·法里納,S·M·博利,S·加格利亞爾迪,V·穆特爾申請人:艾德斯藥物股份有限公司