專利名稱：N-取代的非芳基-雜環(huán)nmda/nr2b拮抗劑的制作方法
本申請(qǐng)要求于2001年2月23日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)順序號(hào)60/271,100的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及N-取代的非芳基雜環(huán)化合物。特別是，本發(fā)明涉及作為用于緩解疼痛的NMDANR2B拮抗劑有效的、N-取代的非芳基雜環(huán)化合物。
離子(例如谷氨酸根)在主要通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受體起作用的、涉及慢性疼痛和與疼痛有關(guān)的神經(jīng)毒性過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。因此，通過(guò)使用離子通道拮抗劑(特別是NMDA拮抗劑)抑制所述作用，在治療和控制疼痛中應(yīng)該是有益的。
已知的NMDA拮抗劑包括氯胺酮、右旋嗎吩烷和3-(2-羧基哌嗪-4-基)-丙基-1-膦酸(“CPP”)。盡管已經(jīng)報(bào)道這些化合物(見J.D.Kristensen等，Pain，51249-253(1992)；P.K.Eide等，Pain，61221-228(1995)；D.J.Knox等，Anaesth.Intensive Care23620-622(1995)；和M.B.Max等，Clin.Neuropharmacol.18360-368(1995))可以使包括帶狀皰疹后神經(jīng)疼痛、由于脊髓損傷的中樞性疼痛以及幻肢痛的許多神經(jīng)病的癥狀減輕，但是這些化合物的不希望具有的副作用妨礙了它們的廣泛使用。在止痛劑量下的這類副作用包括擬精神病效應(yīng)如頭暈、頭痛、幻覺、煩躁不安以及識(shí)別和運(yùn)動(dòng)功能障礙。另外，僅稍高于止痛劑量的劑量便可引起更嚴(yán)重的幻覺、鎮(zhèn)靜作用和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。因此，希望提供新的NMDA拮抗劑，所述拮抗劑沒有不希望有的副作用或引起較少的和/或輕微的副作用。
NMDA受體是亞單位的異數(shù)集合體，其中稱為NR1和NR2的兩個(gè)主要亞單位家族已被克隆。不受限于理論，通常認(rèn)為在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)中的各種功能的NMDA受體僅由NR1和NR2亞單位的組合形成，NR1和NR2亞單位分別表達(dá)甘氨酸和谷氨酸識(shí)別位點(diǎn)。所述NR2亞單位家族依次分裂為四個(gè)單一的亞型NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii等，J.Biol，Chem.，2682836-2843(1993)和DJ.Laurie等，Mol.Brain Res.，5123-32(1997)公開了不同的組合結(jié)果如何產(chǎn)生各種各樣的在生理和藥理特性(例如離子門控通道特性、鎂敏感性、藥理學(xué)方面以及解剖學(xué)分布)上不同的NMDA受體。
例如，盡管發(fā)現(xiàn)NR1分布在大腦中，但NR2亞單位的分布卻不同。特別是，現(xiàn)相信對(duì)于NR2B的分布圖可以降低副作用的可能性，同時(shí)能緩解疼痛。例如S.Boyce等，Neuropharmacology，38611-623(1999)公開了選擇性NMDA NR2B拮抗劑在對(duì)疼痛作用的同時(shí)具有降低的付作用。因此，希望提供其靶目標(biāo)是NR2B受體的新的NMDA拮抗劑。
美國(guó)專利號(hào)6,020,347和國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO99/25685公開了4-取代的-4-哌啶甲酰胺衍生物，它們是VLA-4(“非常遲的抗原-4”)的拮抗劑。國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO01/00207公開了取代的嘧啶化合物，它們是酪氨酸激酶抑制劑。國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO00/61551公開了氧代嘧啶鏈烷酸酯化合物，它們是整聯(lián)蛋白受體配體。國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)EP 604800公開了羧基烷基-苯基氨基羰基-苯基-哌啶化合物，它們是血小板聚集抑制劑。國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)EP 611660公開了作為組織性聚集抑制劑的苯并咪唑類、黃嘌呤類和類似物化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)EP 771799和美國(guó)專利號(hào)5,861,396公開了用于治療心血管和泌尿生殖疾病的嘌呤-6-酮衍生物。國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO94/21615公開了用作為多巴胺D4拮抗劑的苯并咪唑-哌啶化合物類。德國(guó)專利號(hào)DE 4241632公開了取代的苯基或環(huán)己基-羧酸衍生物，它們可以抑制細(xì)胞性聚集。
在美國(guó)專利號(hào)5,306,723和5,436,255以及在國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO91/17156、WO92/19502、WO93/02052、WO96/37226和EP 441506中公開了作為NMDA拮抗劑的苯酚化合物。在Z.L.Zhou等，J.Medicinal Chemistry，422993-3000(1 999)；T.F.Gregory等，Poster#94，218屆美國(guó)化學(xué)會(huì)全國(guó)會(huì)議，New Orleans，Louisiana，1999年8月22-26日，中公開了由苯酚類或咪唑類取代的芐基哌啶。在歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)EP 787493和J.N.C.Kew等，British J.Pharmacol.，123463(1998)中公開了其它NMDANR2B選擇性化合物。但是，仍然需要新的、以NR2B受體為目標(biāo)的新NMDA拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及由式(I)代表的N-取代的非芳基雜環(huán)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及利用所述化合物的藥用組合物。另外，本發(fā)明包括利用所述化合物治療疼痛的新的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)表示
其中NonAr是含有1個(gè)或2個(gè)氮環(huán)原子的非芳族性5-7元環(huán)或氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-、雜芳基(CH2)1-3-O-C(O)-、2，3-二氫化茚基(CH2)0-3-O-C(O)-、芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基-環(huán)丙基-C(O)-、雜芳基-環(huán)丙基-C(O)-、雜芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基(CH2)1-3-、雜芳基(CH2)1-3-、芳基(CH2)1-3-NH-C(O)-、芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-、芳基(CH2)1-3-SO2-、雜芳基(CH2)1-3-SO2-，其中任何芳基或雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第一方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；
HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的異噁唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；、HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的噻二唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的5元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的喹啉基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的嘌呤基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的噻唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的蝶啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的吡咯并嘧啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的咪唑并吡啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的苯并咪唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第二方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中
NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的喹唑啉基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的嘌呤基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的咪唑并吡啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第三方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、氨基、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第三方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、氨基、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第三方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的蝶啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第三方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的嘌呤基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第三方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的苯并咪唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第四方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第四方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第四方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；
HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的嘌呤基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第四方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第五方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第五方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第六方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是雜芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第六方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是雜芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第七方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第七方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；
HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第八方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的嘧啶基環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的吡嗪基環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的噠嗪基環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的吡啶基環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第九個(gè)方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2- (C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是雜芳基-(CH2)1-3-O-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第九個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是雜芳基-(CH2)1-3-O-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第十個(gè)方面，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第十個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
本文所使用的“烷基”以及其它具有前綴“alk”例如烷氧基、烷?；?、鏈烯基、炔基等基團(tuán)指可以是直鏈或支鏈或其結(jié)合型的碳鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基等?！版溝┗?、“炔基”和其它類似術(shù)語(yǔ)包括含有至少一個(gè)非飽和C-C鍵的碳鏈。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指含有非雜原子的碳環(huán)，包括單、雙和三環(huán)飽和的碳環(huán)，以及稠合環(huán)系統(tǒng)。所述稠合環(huán)系統(tǒng)可包括一個(gè)部分或完全非飽和的環(huán)，例如苯環(huán)形成的稠合環(huán)系統(tǒng)，如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括如螺旋稠合的環(huán)系統(tǒng)的這些稠合環(huán)系。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘烷、金剛烷、2，3-二氫化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫化萘等。類似地，“環(huán)鏈烯基”指含有非雜原子以及至少一個(gè)非芳族C-C雙鍵的碳環(huán)，包括單-、雙-和三環(huán)的部分飽和的碳環(huán)以及苯并稠合的環(huán)烯。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)己烯基、茚基等。
除特別說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”包括環(huán)連接到氧基相連的原子上的環(huán)烷基。
除特別說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括連接到氧基相連原子上的烷基。
除特別說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括多元環(huán)系統(tǒng)以及單環(huán)系統(tǒng)，如苯基或萘基。
除特別說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“芳氧基”包括多元環(huán)系統(tǒng)以及單環(huán)系統(tǒng)如苯基或萘基，其通過(guò)氧基相連的原子與所連接的部位相連。
術(shù)語(yǔ)“C0”指所述碳不存在。因此，“C0-C5”指有從無(wú)到五個(gè)碳原子存在-即5、4、3、2、1或0個(gè)碳存在。當(dāng)無(wú)碳存在于連接烷基中時(shí)，所述連接是直接鍵。當(dāng)無(wú)碳存在于末端烷基時(shí)，所述末端是氫。
除特別說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“雜”包括一個(gè)或更多個(gè)O、S或N原子。例如，雜環(huán)烷基和雜芳基包括在所述環(huán)中含有一個(gè)或更多個(gè)O、S或N原子(包括這些原子的混合物)的環(huán)系統(tǒng)。所述雜原子代替環(huán)碳原子。因此，例如，雜環(huán)C5烷基是含有從5-0個(gè)碳原子的5元環(huán)。
雜芳基的實(shí)例包括如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。
除特別說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基”指通過(guò)氧基連接的原子連接到相連部位的雜芳基。
雜芳基(C1-6)烷基的實(shí)例包括如呋喃甲基、呋喃乙基、噻吩甲基、噻吩乙基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
雜環(huán)C3-7烷基的實(shí)例包括如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代嗎啉基。
芳基(C1-6)烷基的實(shí)例包括如苯基(C1-6)烷基和萘基(C1-6)烷基。
雜環(huán)C3-7烷基羰基(C1-6)烷基的實(shí)例包括如氮雜環(huán)丁烷基、羰基(C1-6)烷基、吡咯烷基羰基(C1-6)烷基、哌啶基羰基(C1-6)烷基、哌嗪基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基羰基(C1-6)烷基和硫代嗎啉基羰基(C1-6)烷基。
除特別說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“胺”包括伯、仲和叔胺。
除另外說(shuō)明外，所使用的術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；卑?NHC(O)OC1-C4烷基和-OC(O)NHC1-C4烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指包括取代和未取代的。因此，任選取代的芳基可以代表五氟苯基或苯基環(huán)。另外，所述取代可以在任何基團(tuán)上形成。例如，取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文所述化合物含有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵，因此可以得到順式/反式異構(gòu)體以及其它構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物。
本文所述化合物可以含有一個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以得到非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物，它們的基本上純的被拆分的對(duì)映體，所有可能的幾何異構(gòu)體以及其藥學(xué)上可接受的鹽。以上式I在某些位置上沒有示出明確的立體化學(xué)。本發(fā)明包括所有式I的立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，也包括立體異構(gòu)體混合物以及分離的專一立體異構(gòu)體。在用于制備這些化合物的合成步驟過(guò)程中，或在使用本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)表異構(gòu)化步驟中，這些步驟的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的非毒性堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物是酸性時(shí)，它相應(yīng)的鹽可以方便地由藥學(xué)上可接受的非毒性堿(包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿)制備。由無(wú)機(jī)堿衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒性堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺鹽，以及環(huán)胺鹽和取代的胺鹽，如天然存在和合成的取代的胺鹽。其它可以形成鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒性堿包括離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N’-聯(lián)芐基亞乙基二胺、二乙胺、2-乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亞乙基二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、水化胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，其相應(yīng)的鹽可以方便地由藥學(xué)上可接受的非毒性酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)制備。所述酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本發(fā)明的藥用組合物由作為活性成分的式I代表的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)、藥學(xué)上可接受的載體和任選其它治療成分或輔助劑組成。所述組合物包括適合口服、直腸、局部和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，至于在任何給藥情況下最適合的途徑則根據(jù)特定的宿主、給予活性成分的性質(zhì)和疾病的嚴(yán)重程度而定。所述藥用組合物可以方便地以單位劑量形式存在，并可通過(guò)任何藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。
實(shí)際上，本發(fā)明由式I代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為活性成分以均質(zhì)摻合形式與常規(guī)藥學(xué)配制技術(shù)的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。所述載體可以根據(jù)所需要給藥的制劑形式(例如口服或胃腸外(包括靜脈內(nèi)))有很大的變化。因此，本發(fā)明的藥用組合物可以以適合用于口服給藥的獨(dú)立單位存在，例如膠囊、扁膠囊或片劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分。另外，所述組合物可以以散劑、顆粒劑、溶液劑、水性液體中的懸浮劑、非水性液體劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑形式存在。除了以上的列出的常規(guī)劑型形式外，由式I代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以通過(guò)控釋方式和/或分送裝置給藥。可以通過(guò)任何藥學(xué)方法制備所述組合物。通常，所述方法包括使活性成分與由一種或更多種必需成分組成的載體結(jié)合的步驟。通常，通過(guò)將活性成分與液體載體均勻和均質(zhì)混合或?qū)⒐腆w載體或兩者分散均勻制備所述組合物。然后可以將所述產(chǎn)物方便地成形為所要求的形式。
因此，本發(fā)明的藥用組合物可以包括藥學(xué)上可接受的載體和式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以包括在與一種或更多種其它治療活性化合物結(jié)合的藥用組合物中。
所使用的藥用載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、金合歡、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態(tài)載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 在制備用于口服制劑形式的組合物中，任何合適的藥用介質(zhì)都可以使用。例如，可以使用水、甘醇類、油類、醇類、矯味劑類、防腐劑類、著色劑類等來(lái)制備口服液體制劑，如懸浮劑、酏劑和溶液劑；同時(shí)載體如淀粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑類、成粒劑類、潤(rùn)滑劑類、粘合劑類、崩解劑類等可以用于制備口服固體制劑，如散劑、膠囊和片劑。由于它們?nèi)菀捉o藥，所以片劑和膠囊是優(yōu)選的口服劑量單位，因此可以使用固體載體?？梢酝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)任選將片劑包衣。
可以通過(guò)壓縮或模制、任選與一種或更多種輔助成分或輔助劑制備含有本發(fā)明化合物的片劑?？梢栽诤线m的機(jī)器中，將所述活性成分以自由流動(dòng)的形式如散劑或顆粒劑，任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合壓制成片，制成壓制片?？梢酝ㄟ^(guò)將用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物在合適的機(jī)器中模壓制備模制片劑。優(yōu)選每一片劑含有大約1-500mg活性成分，優(yōu)選每一個(gè)扁膠囊或膠囊含有大約1-500mg活性成分。
適合胃腸外給藥的本發(fā)明的藥用組合物可以制備成溶于水中的活性成分的溶液或懸浮液?？梢园?，合適的表面活性劑例如羥基丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散劑。另外，可以包括防腐劑以防止微生物的不利生長(zhǎng)。
適合注射使用的本發(fā)明的藥用組合物包括無(wú)菌水溶液或分散劑。而且，所述組合物可以是用于制備時(shí)制備所述無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌散劑形式。在所有情況下，最后的注射劑型必須是無(wú)菌的，并且必須是可以易于流動(dòng)的流體。所述藥用組合物在制備和貯存條件下必須是穩(wěn)定的；因此，應(yīng)優(yōu)選防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。所述載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體丙二醇)、植物油和它們合適的混合物的溶劑或分散介質(zhì)。
本發(fā)明的藥用組合物可以是適合用于局部使用的形式，如氣霧劑、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉散劑等。另外，所述組合物可以是適合透皮裝置使用的形式?？梢岳糜墒絀代表的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)常規(guī)加工方法制備這些劑型。例如，通過(guò)將親水物質(zhì)和水與大約5wt％-10wt％的所述化合物一起混合，制備具有所需稠度的乳膏或軟膏，制成乳膏劑或軟膏劑。
本發(fā)明的藥用組合物可以是適合用于直腸使用的形式，其中載體是固體。優(yōu)選所述混合物形成單位劑量的栓劑。合適的載體包括可可脂和其它本領(lǐng)域通常使用的物質(zhì)。所述栓劑可以通過(guò)首先將所述組合物與軟化的或熔化的載體混合，然后在模具中冷卻和成形方便地制備。
除了以上所提及的載體成分外，以上所述藥用制劑可包括，合適的一種或更多種其它載體成分，如稀釋劑類、緩沖劑類、矯味劑類、粘合劑類、表面活性劑類、增稠劑類、潤(rùn)滑劑類、防腐劑類(包括抗氧化劑類)等。另外，可以包括使所述制劑與指定的受者血液等滲的其它輔助劑。還可以將含有由式I所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物制備成散劑或液體濃縮形式。
實(shí)驗(yàn)方案所選化合物抑制NR1A/2B NMDA受體激動(dòng)劑的活性評(píng)估(FLIPR測(cè)定)通過(guò)以下方法評(píng)估以NR1A/2B受體-介導(dǎo)的Ca2+流入量測(cè)定的所選擇的化合物抑制NR1A/2B NMDA受體激動(dòng)劑的活性。
將NR1A/2B受體轉(zhuǎn)染的L(tk)細(xì)胞以每板3×106細(xì)胞的濃度放入96-孔板中，并使其在正常生長(zhǎng)媒介(含有丙酮酸鈉、4500mg葡萄糖、青霉素/鏈霉素、谷氨酰胺、10％FCS和0.5mg/mL遺傳霉素的Dulbeccos MEM)中生長(zhǎng)1-2天。通過(guò)在500μM氯胺酮存在下，加入4nM地塞米松誘導(dǎo)在這些細(xì)胞中NR1A/2B-表達(dá)16-24小時(shí)。然后使用測(cè)定緩沖液(Hanks平衡鹽溶液(HBSS-Mg++游離)，含有20mMHEPES、0.1％BSA、2mM CaCl2和250μM丙磺舒)，用Lab system細(xì)胞洗滌器洗滌受體誘導(dǎo)的細(xì)胞2次。在37℃避光下，用1小時(shí)以4μM在含有0.5％FBS和0.04％泊洛沙姆F-127(Molecular Probes，Inc.)的測(cè)定緩沖液中的濃度，將Ca++敏感染料Fluo-3(Molecular Probes，Inc.)裝載在每個(gè)96-孔細(xì)胞板中的細(xì)胞上。然后將該細(xì)胞用所述細(xì)胞洗滌器洗滌四次，同時(shí)用測(cè)定緩沖液使它們留在100μL緩沖液中。通過(guò)FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)將試驗(yàn)化合物溶液移液到每一個(gè)試驗(yàn)孔中進(jìn)行2分鐘預(yù)處理。記錄此時(shí)間內(nèi)的熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長(zhǎng)488nm和發(fā)射波長(zhǎng)530nm)。然后通過(guò)FLIPR將谷氨酸/甘氨酸50μL激動(dòng)劑溶液(終濃度1μM/1μM)加入到每一個(gè)已經(jīng)含有150μL緩沖液(含有試驗(yàn)化合物或溶媒)的孔中，連續(xù)監(jiān)視熒光10分鐘。使用終點(diǎn)熒光值確定IC50值，比較激動(dòng)劑對(duì)只含溶媒的樣本刺激的信號(hào)和與不同濃度待測(cè)化合物培養(yǎng)的細(xì)胞的刺激的信號(hào)。
測(cè)定人NR1A/NR2B受體化合物的表觀解離常數(shù)(Ki)(結(jié)合測(cè)定)在室溫下，在裝有含有150mMNaCl的經(jīng)測(cè)定體積為1.0mL 20mM Hepes緩沖液(pH7.4)96-孔微量滴定板中進(jìn)行放射性配體結(jié)合測(cè)定。在DMSO中制備試驗(yàn)化合物的溶液，用DMSO系列稀釋得到各20μL的10種濃度溶液，差異濃度為3倍量。使用熱AMD-1(10μM終濃度)測(cè)定非-特異性結(jié)合(NSB)，并且通過(guò)使用DMSO(2％終濃度)測(cè)定總結(jié)合(TB)。將NR1A/NR2B受體(40 pM終濃度)和氚標(biāo)記的AMD-2(1nM終濃度)的溶液加入到所述試驗(yàn)化合物中。在室溫下溫育3小時(shí)后，將標(biāo)本通過(guò)Packard GF/B過(guò)濾器(預(yù)浸種在0.05％PEI、聚乙烯亞胺Sigma P-3143中)過(guò)濾，并每次用1mL冷的20mM Hepes緩沖液洗滌10次。將濾板在真空中干燥后，加入40μM PackardMicroscint-20并在Packard TopCount中測(cè)定結(jié)合的放射性。通過(guò)非線性最小二乘法擬合所述對(duì)于以下方程#1的結(jié)合的CPM數(shù)據(jù)，確定表觀解離常數(shù)(Ki)、最大抑制百分率(％Imax)、最小抑制百分率(％Imin)以及希氏斜率(nH)。
方程#1CPM Bound=-----------------------(1+([Drug]/(Ki[AMD-2]/KD))nH)(SB)(%Imax-%Imin)+NSB+(SB)(1-%Imax)]]>其中，KD是通過(guò)熱飽和作用確定的對(duì)于所述受體的放射性配體的表觀解離常數(shù)，SB是由TB和NSB的差別確定的特異性結(jié)合CPM。
AMD-1 AMD-2 根據(jù)以下通用反應(yīng)流程可以合成化合物AMD-1和AMD-2。
方案1 根據(jù)方案1，在室溫下，將氯化氫鼓泡通入適當(dāng)取代的芐腈1的甲醇溶液中。在減壓下除去揮發(fā)物，將得到的殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾得到所需的imidate2。在室溫下，將所述imidate2溶于甲醇中，在室溫下用胺3處理，并在氬氣氣氛下攪拌。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘余物經(jīng)制備HPLC純化或用乙醚研磨得到脒Ia。
方案2 根據(jù)方案2，在室溫、氬氣氣氛下，將胺3a溶于乙醚中，用1-M氯化氫的乙醚溶液(1當(dāng)量)以一次性處理。將得到的沉淀物劇烈攪拌10分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物懸浮在甲苯中，在氬氣氣氛下冷卻至0℃，用2.0 M三甲基鋁(1.05當(dāng)量)以滴加入方式處理，在室溫下攪拌45分鐘，得到中間體6(未分離)。將化合物6加入到腈1的甲苯溶液中。在密封管中，無(wú)攪拌下將該反應(yīng)物加溫至80℃18小時(shí)，冷卻至室溫，倒在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫，得到脒4。
AMD-1的制備 通過(guò)以下方法制備氚化的AMD-1將AMD-1鹽酸鹽(5mg，0.012mmol)的含有三乙胺(4μL)的二噁烷(0.2mL)混合物用六甲基二錫(5μL)、催化量的鈀催化劑處理，在100℃下加熱45分鐘。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，通過(guò)玻璃棉塞子過(guò)濾，用甲醇漂洗，在真空中濃縮，得到10.7mg棕色油狀物。將該油狀物溶于二氯甲烷中，通過(guò)小的硅膠柱分離，先用二氯甲烷、隨后用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集含有三甲基錫烷(Rf 0.26，10％甲醇/二氯甲烷)的部分，真空濃縮，得到4.5mg三甲基錫烷，為澄清無(wú)色油狀物。將該物質(zhì)進(jìn)一步經(jīng)HPLC(C18Econosil，10×250mm，20分鐘線性梯度，30％MeCN70％H2O(0.1％TFA)-90％MeCN，3mL/min，254nm，保留時(shí)間15分鐘)純化，得到3mg三甲基錫烷。
將攪拌捧、碘珠、50μL的甲醇裝入Na125I輸送小瓶(10mCi，Amersham)中，在室溫下攪拌5分鐘。加入所述三甲基錫烷(0.1mg)的50μL含有5μL三氟乙酸的甲醇溶液，將反應(yīng)物攪拌5分鐘。用50μL氫氧化銨猝滅反應(yīng)物，經(jīng)HPLC(C18 Vydac蛋白和肽柱，4.6×250mm，20分鐘線性梯度，30％MeCN70％H2O(0.1％TFAA)-90％MeCN，1mL/min，保留時(shí)間11分鐘)純化。收集含有放射性產(chǎn)物的部分，真空濃縮，得到具有特殊活性的898 Ci/mmol的[125I]AND-1的989μCi，其可通過(guò)在272nm處的UV吸收度測(cè)定。
氚標(biāo)記的AMD-2的合成通過(guò)以下方法制備氚標(biāo)記的AMD-2用1小時(shí)，將AMD-2的苯酚(2mg，0.008mm0l)溶于二甲基甲酰胺(0.6mL)和碳酸鉀(1.2mg)中。在室溫下加入高特異性活性氚標(biāo)記的甲基碘(50mCi，0.0006mmol，溶于甲苯1mL中，AmericanRadiolabeled Chemicals)，攪拌2小時(shí)。使用Whatman PTFE 0.45μm無(wú)注射器過(guò)濾裝置將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，除去任何不溶性碳酸鉀，用無(wú)水乙醇(2mL，Pharmco)洗滌，在室溫下使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器，將合并的濾液濃縮至干，此過(guò)程也除去任何未反應(yīng)的氚標(biāo)記的甲基碘。將殘余物經(jīng)HPLC層析，在Phenomenx Luna C8半制備柱(Luna 5 microC8(2)，250×10.0mm)上純化，使用帶有0.1％三氟乙酸的20/80乙腈/水到帶有0.1％三氟乙酸的100％乙腈梯度系統(tǒng)20分鐘。產(chǎn)物的總活度是8mCi。通過(guò)吸收在Waters C-18 Sep-pak柱(Waters Sep-Pak PLUSC18)上并用水、隨后用無(wú)水乙醇洗脫，進(jìn)行再提純。用無(wú)水乙醇(10mL)稀釋產(chǎn)物，然后進(jìn)行成品分析。
在FLIPR和結(jié)合測(cè)定中，本發(fā)明的化合物顯示IC50小于50μM。在FLIPR和結(jié)合測(cè)定中IC50小于5μM是有益的。在FLIPR和結(jié)合測(cè)定中，IC50值小于1μM更為有利。在FLIPR和結(jié)合測(cè)定中IC50小于0.1μM，則更為有益。因此，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物和藥用組合物顯示出作為NMDA NR2B拮抗劑的生物活性。據(jù)此，本發(fā)明的另一方面是通過(guò)給予有效量的本發(fā)明的化合物治療疼痛、偏頭痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森氏病或中風(fēng)(適合于通過(guò)抑制NMDA NR2B受體而改善的疾病)。
因此，可通過(guò)每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來(lái)治療疼痛。
可通過(guò)每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來(lái)治療偏頭痛。
可通過(guò)每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來(lái)治療抑郁癥。
可通過(guò)每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來(lái)治療焦慮癥。
可通過(guò)每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來(lái)治療精神分裂癥。
可通過(guò)每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來(lái)治療帕金森氏病。
可通過(guò)每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來(lái)治療中風(fēng)。
除特別說(shuō)明外，本文使用以下縮寫


以下實(shí)施例提供了對(duì)本發(fā)明更完全的說(shuō)明，但不以任何方式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例通過(guò)以下所示方式可以制備本發(fā)明的化合物。中間體中間體1a碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-芐基酯

將二琥珀酰亞胺基碳酸酯(5.03g，19.65mmol)的30mL MeCN和30mL DCM的溶液用4-甲基芐醇(2.4g，19.6mmol)處理，隨后用DMAP(1.20g，9.82mmol)處理。將得到的絮狀反應(yīng)混合物澄清2分鐘，在室溫下攪拌過(guò)夜，然后倒入100mL水中，分層。以無(wú)水硫酸鈉干燥的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。將由此得到的固體與大約25mL乙醚一起攪拌，過(guò)濾，用少量乙醚洗滌，干燥，得到碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-芐基酯，.為白色固體。RefChem.Pharm.Bull.，38(1)110-115(1990)。
以與以上中間體1a所述相似的方法制備以下化合物中間體1b碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-氯代-芐基酯中間體1c碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-氟代-芐基酯中間體1d碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-乙基-芐基酯中間體1e碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-異丙基-芐基酯利用以上所述的中間體1a-1e的碳酸衍生物，并按照以下在中間體13、步驟1中所述的方法，得到以下中間體2a-2e。
中間體2a4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯中間體2b4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氯代芐基酯中間體2c4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氟代芐基酯中間體2d4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-乙基芐基酯中間體2e4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-異丙基芐基酯實(shí)施例14-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯步驟14-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸芐基酯 在DMF(5mL)中，將1-[(芐氧基)羰基]-4-哌啶甲酸(P.E.Maligres等.，Tetrahedron，5310983(1997))(1.00g，3.80mmol)、4-氨基吡啶(572mg，6.08mmol)、EDC(801mg，4.18mmol)和HOAt(569mg，4.18mmol)混合，在N2下老化4小時(shí)。將反應(yīng)物分配在飽和NaHCO3和乙酸乙酯之間。分離各層，將含水層用乙酸乙酯(2x)萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到1.16g 4-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸芐基酯，為黃色油狀物，其沒有進(jìn)一步純化。
步驟24-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 將以上所述步驟1中所制備的酰胺(17.82g，52.50mmol)溶于THF(50mL)中，用BH3-THF(200mmol，200mL，溶于1M THF中)處理10分鐘，在室溫下老化3小時(shí)。經(jīng)緩慢加入2 N HCl將該反應(yīng)物猝滅，劇烈攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)物用1M NaOH堿化，用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到白色泡沫狀物，將其經(jīng)硅膠層析(99∶1∶0.1-90∶10∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)純化，得到11.53g 4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯，為粘性淺黃色油狀物。
1H NMR(HCl salt 400MHz，CD3OD)δ8.09(brs，1H，Pyr-H)，7.97(brs，1H，Pyr-H)，7.35-7.28(m，5H，Ar-H)，6.88(brs，2H，Pyr-H)，5.11(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brd，J＝11.70Hz，2H，CHH)，3.25(d，J＝6.77Hz，2H，CH2-N)，2.86(brs，2H，CHH)，1.90-1.77(m，3H，CHH，CH)，1.29-1.16(dq，J＝12.36Hz，4.16Hz，2H，CHH).
M.S.(M+1)326.47.
實(shí)施例24-[(3-甲基吡啶-4-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸芐基酯 按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由4-氨基-3-甲基吡啶(Malinowski等，J.Prakt.Chem，330154-158(1988))代替4-氨基吡啶。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(d，J＝5.85Hz，1H，Pyr-H)，7.66(brs，1H，Pyr-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.77(brs，1H，Pyr-H)，5.11(s，2H，CH2-Ar，4.19 (brd，J＝13.81Hz，3H)，3.31-3.20(m，2H，CH2-N+CH3OH)，2.84(brs，2H，CHH)，2.22(brs，2H，CHH)，1.98-1.85(m，1H，CH)，1.82(brd，J＝12.89Hz，2H，CHH)，1.22-1.14(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)340.27.
實(shí)施例34-{[(2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯
按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由2-氨基吡啶代替4-氨基吡啶。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.00(brs，1H，NH)，7.82-7.75(m，2H，Pyr-H，Pyr-H)，7.38-7.30(m，5H，Ar-H)，6.76-6.70(m，2H，Pyr-H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.24(brs，2H，CHH)，3.16(brs，2H，CH2-N)，2.84(brs，2H，CHH)，2.01-1.80(m，3H，CH，CHH+H2O)，1.26-1.18(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)326.28.
實(shí)施例44-{[(3-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由3-氨基吡啶代替4-氨基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝2.93Hz，1H，Pyr-H)，7.95(dd，J＝4.63Hz，1.46Hz，1H，Pyr-H)，7.37-7.30(m，5H，Ar-H)，7.08(dd，J＝8.30Hz，4.59Hz，1H，Pyr-H)，6.86-6.84(m，1H，Pyr-H)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.25(brs，2H，CHH)，3.80 (brt，J＝5.86Hz，1H，NH)，3.04(t，J＝6.33Hz，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.78(brs，3H，CH，CHH+H2O)，1.27-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)326.31.
實(shí)施例54-{[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯
按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由2-氨基-4-甲基吡啶(FlukaCo.)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)340.40。
實(shí)施例64-{[(4-乙基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由2-氨基-4-乙基吡啶(Maybridge Chemicals)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)354.41。
實(shí)施例74-[(3-異噁唑基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由3-氨基異噁唑(Sigma-Aldrich Co.)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)316.29。
實(shí)施例84-[(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由2-氨基-1，3，4-噻二唑代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)333.35。
實(shí)施例94-{[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由2-氨基-5-甲基哌啶代替4-氨基吡啶。M.S.M+1)340.40。
實(shí)施例104-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例1、步驟1中所述制備標(biāo)題化合物，但由2-氨基-咪唑半硫酸鹽代替4-氨基吡啶，得到EDC偶合產(chǎn)物。將該產(chǎn)物在DMF-DMA中回流90分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，然后在減壓下濃縮。將得到的紅色油狀物經(jīng)硅膠層析純化。將50mg(mmol)純化的產(chǎn)物與如在實(shí)施例1、步驟2中所述的硼烷反應(yīng)，得到26mg 4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，5H，Ar-H)，6.65(d，J＝1.55Hz，1H，咪唑-H)，6.49(d，J＝1.56Hz，1H，咪唑-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.58(brs，1H，NH)，3.34(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2-N)，2.79(brs，2H，CHH)，1.85-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)329.27.
實(shí)施例114-(喹啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 按實(shí)施例1中所述制備標(biāo)題化合物，但由4-氨基喹啉代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)376.39。
實(shí)施例124-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯步驟14-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯 將4-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸芐基酯(實(shí)施例1，步驟1)(615mg，1.81mmol)溶于CH2Cl2中，用mCPBA(3.12g，18.10mmol)處理，老化18小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。將得到的油狀物經(jīng)硅膠層析純化，得到4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.72(s，1H，NH)，8.03(d，J＝7.50Hz，2H，Pyr-H)，7.80(d，J＝7.50Hz，2H，Pyr-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brd，J＝13.25Hz，2H，CHH)，2.81(brs，2H，CHH)，2.57-2.45(m，1H，CH)，1.86-1.68(m，4H，CHH，CHH).
M.S.(M+1)356.28.
步驟24-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 用如在實(shí)施例1、步驟2中所述的硼烷將4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯(62mg，0.17mmol)還原，得到4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝7.31Hz，2H，Pyr-H)，7.88(brs，1H，NH)，7.38-7.30(m，5H，Ar-H)，6.66(brs，2H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，2H，CHH)，3.09(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CH)，)，1.87-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.11(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)342.33.
實(shí)施例134-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯步驟14-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯 在Dean Stark條件下，將4-氨基甲基哌啶(40g，350mmol)和苯甲醛(37.3mL，368mmol)的甲苯(600mL)溶液加熱至回流2小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入500mL二氯甲烷。將得到的溶液冷卻至5℃，用N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(91.7g，368mmol)處理，10分鐘后，除去冷浴，并將得到的反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物與400mL THF和400mL 2M HCl一起攪拌1小時(shí)。濃縮混合物以除去有機(jī)物，用乙醚(3×300mL)萃取。將含水相用50％NaOH調(diào)節(jié)至pH 14，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯，為油狀物。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.4-7.2(m，5H)；5.12(s，2H)；4.20(brs，2H)；2.77(brs，2H)；2.58(d，J＝６.6Hz，2H)1.9-1.7(m，2H)；1.0-1.5(m，5H).
步驟24-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 在DMF(5mL)中，將4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(1.20g，4.83mmol)和6-氯代嘌呤(448mg，2.49mmol)混合，用TEA一次性處理，在N2、100℃下老化18小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3稀釋，用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到棕色油狀物，將其經(jīng)硅膠層析(20g，32-60μm硅膠，99∶1∶0.1-90∶10∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)純化，得到4-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯，為棕色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H，嘌呤-H)，7.97(s，1H，嘌呤-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.21(brs，1H)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，2H，CHH)，3.43(brs，2H，CH2-N)，2.80(brs，2H，CHH)，1.95-1.79(m，3H，CHH，CH)，1.34-1.21(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)367.31.
實(shí)施例144-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯步驟14-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 按實(shí)施例13、步驟2中所述，制備4-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯，但以4-氯代-2-甲硫基嘧啶代替6-氯代嘌呤并以4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯。M.S.(M+1)387。
步驟24-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 將4-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯(550mg，1.42mmol)溶于EtOH(15mL)中并在室溫下用Raney鎳(834mg，14.20mmol)處理3小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，經(jīng)硅膠層析純化，得到實(shí)施例14，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H，Pyr-H)，8.13(brd，J＝4.48Hz，1H，Pyr-H)，7.24(d，J＝7.86Hz，2H，Ar-H)，7.16(d，J＝7.68Hz，2H，Ar-H)，6.31(dd，J＝6.00Hz，1.20Hz，1H，Pyr-H)，5.57(s，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，2H，CHH)，3.23(brs，2H，CH2-N)，2.75(brs，2H，CHH)，2.34(s，3H，CH3)，1.82-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.09(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)341.35.
實(shí)施例154-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例14中所述制備標(biāo)題化合物，但以代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H，Pyr-H)，8.13(brd，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，6.32(d，J＝6.03Hz，1H，Pyr-H)，5.51(brs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.21(brs，2H，CHH)，3.24(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.85-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)327.29.
實(shí)施例164-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例13中所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(6.50g，26.19mmol)和2-氯代嘧啶(990mg，8.64mmol)作為起始物，沒有溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.52(t，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.21(brs，2H，CHH)，3.30(t，J＝6.26Hz，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.76-1.62(m，3H，CHH，CH)，1.28-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)327.33.
實(shí)施例174-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 按實(shí)施例13中所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯(300mg，1.14mmol)和2-氯代嘧啶(131mg，1.14mmol)作為起始物，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝4.76，2H，Pyr-H)，7，26(d，J＝8.96Hz，2H，Ar-H)，7.17(d，J＝8.96Hz，2H，Ar-H)，6.31(dd，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，5.28(s，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.32(d，J＝6.36Hz，2H，CH2-N)，2.76(brs，2H，CHH)，2.35(s，3H，CH3)，1.82-1.60(m，3H，CHH，CH)，1.25-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)341.37.
實(shí)施例184-{[(5-甲基-2-嘧啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例13中所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(298mg，1.20mmol)和2-氯代-5-甲基嘧啶(實(shí)施例144，步驟1)(51mg，0.40mmol)作為起始物，沒有使用溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，2H，Pyr-H)，7.36-7.28(m，5H，Ar-H)，5.47(bt，J＝4.98Hz，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.32(d，J＝6.22Hz，2H，CH2-N)，2.76(brs，2H，CHH)，2.10(s，3H，CH3)，1.82-1.63(m，3H，CHH，CH)，1.25-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)341.40.
實(shí)施例194-({[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 按實(shí)施例13中所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯(600mg，2.29mmol)和4-氯代-2-甲硫基嘧啶(386mg，2.40mmol)作為起始物，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H MR(400Mhz，CDCl3)δ7.99(bs，1H，Pyr-H)，7.25(d，J＝8.69Hz，2H，Ar-H)，7.17(d，J＝8.95Hz，2H，Ar-H)，6.00(d，J＝5.94Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.97(bs，1H，NH)，4.21(brs，2H，CHH)，3.24(brs，2H，CH2-N)，2.75(brs，2H，CHH)，2.48(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，1.82-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)387.34.
實(shí)施例204-([(6-氯代-4-嘧啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例13中所述制備標(biāo)題化合物，但使用4，6-二氯代嘧啶(1.26g，8.45mmol)代替6-氯代嘌呤作為起始物，并加入TEA(2.80mL，20.13mmol)的10mLDMF溶液。該方法得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H，Pyr-H)，7，37-7.28(m，5H，Ar-H)，6.35(s，1H，Pyr-H)，5.72(s，1H，NH)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.22 (brs，2H，CHH)，3.23(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.85-1.66(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)361.32.
實(shí)施例214-{[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例13中所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(300mg，1.21mmol)和4-氨基-6-氯代嘌呤(68mg，0.40mmol)作為起始物。該方法得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H，嘌呤-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，6.01(vbs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.86(vbs，2H，NH2)，4.19(brs，2H，CHH)，3.48 (brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.88-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.30-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)382.31.
實(shí)施例224-{[(6-氯代-3-噠嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實(shí)施例13中所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(1.08g，4.34mmol)和3，6-二氯代噠嗪(636mg，4.34mmol)作為起始物，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，6H，Pyr-H，Ar-H)，7.15(d，J＝9.24Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.89(bs，1H，NH)，4.22(brs，2H，CHH)，3.32(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.96-1.82(m，1H，CH)，1.77(brd，J＝12.34Hz，2H，CHH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)361.27.
實(shí)施例234-[(3-噠嗪基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 將4-{[(6-氯代-3-噠嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯(實(shí)施例22)(400mg，1.11mmol)溶于無(wú)水乙醇中。然后加入Raney鎳(65mg，1.11mmol)，將得到的反應(yīng)物在1atm氫氣、室溫下攪拌18小時(shí)。濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。將得到的澄清的油狀物經(jīng)硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(dd，J＝4.48Hz，1.28Hz，1H，Pyr-H)，7.3 8-7.29(m，5H，Ar-H)，7.14(dd，J＝9.05Hz，4.48Hz，1H，Pyr-H)，6.61(dd，J＝8.96Hz，1.28Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.83(bs，1H，NH)，4.22(brs，2H，CHH)，3.33(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.96-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)327.25.
實(shí)施例244-{[(6-羥基-3-噠嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 將4-{[(6-氯代-3-噠嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯(實(shí)施例22)(37mg，0.10mmol)溶于含有乙酸鈉(82mg，1.00mmol)的乙酸(5mL)中，加熱至100℃18小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)性物，將殘余物分配在飽和NaHCO3和乙酸乙酯之間。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾，然后在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.78(brs，1H，OH)，7.38-7.29(m，5H，Ar-H)，6.83(d，J＝10.01Hz，1H，Pyr-H)，6.78(d，J＝9.77Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，3H，CHH，NH)，3.11(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.87-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)343.34.
實(shí)施例254-(吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 在N2氣氛下，將4-甲?；?1-哌啶甲酸芐基酯(P.E.Maligres，Tetrahedron，53(32)10983-10992(1997))(100mg，0.40mmol)和氨基吡嗪(46mg，0.48mmol)溶于甲苯中，然后在Dean Stark條件下加熱至回流18小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙醇中，用固體NaBH4(76mg，2.00mmol)小批量處理。將反應(yīng)物在20℃下老化1小時(shí)，然后用2N HCl猝滅。用1M NaOH將反應(yīng)物堿化，用乙酸乙酯(2x)萃取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。將得到的產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(d，J＝1.01Hz，1H，Pyr-H)，7.95(dd，J＝3.29Hz，1.37Hz，1H，Pyr-H)，7.71(d，J＝3.29Hz，1H，Pyr-H)，7.35-7.28(m，5H，Ar-H)，5.10(s，2H，CH2-Ar)，4.18-4.14(m，2H，CHH)，3.27(d，J＝2.14Hz，2H，CH2-N)，2.83(brs，2H，CHH)，1.88-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.09(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)327.26.
實(shí)施例264-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯
除了使用4-甲?；?1-哌啶甲酸芐基酯(300mg，1.21mmol)和2-氨基-1，3-噻唑(133mg，1.33mmol)作為起始物外，按在實(shí)施例25中所述制備標(biāo)題化合物，得到的標(biāo)題化合物為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，7.07(d，J＝3.66Hz，1H，噻唑-H)，6.45(d，J＝3.66Hz，1H，噻唑-H)，6.39(brs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，2H，CHH)，3.15(d，J＝6.58Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.89-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)332.34.
實(shí)施例274-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 步驟14-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯 除了使用1-[(芐氧基)羰基]-4-哌啶甲酸(5.00g，18.99mmol)、2-氨基-3-甲基吡啶(2.16g，19.94mmol)、EDC(4.37g，22.79mmol)、HOAt(2.71g，19.94mmol)和DMF(3mL)作為起始物外，按在實(shí)施例1中所述制備4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯。將4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯分離，為灰白色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
步驟2哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺 將從以上步驟1中得到的4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯(5.45g，15.42mmol)懸浮在無(wú)水乙醇(250mL)中，然后用10％披鈀碳(1.50g)處理，在1個(gè)大氣壓的氫氣下劇烈攪拌18小時(shí)。濾出催化劑，將濾液在減壓下濃縮，得到哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺，為黃色油狀物。
步驟34-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 在室溫下，將從以上步驟2中得到的哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(100mg，0.46mmol)和N-[4-(甲基芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺(127mg，0.48mmol)在DMF中混合，并劇烈攪拌15分鐘。然后將得到的反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備的HPLC純化，得到4-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯，為澄清的油狀物。
步驟44-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 將從以上步驟3中得到的4-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯(65mg，0.18mmol)用1M BH3-THF(1.80mmol，1.80mL，1M溶于THF中)處理10分鐘，在室溫下老化4小時(shí)。經(jīng)緩慢加入2N HCl將反應(yīng)物猝滅，劇烈攪拌30分鐘。將該反應(yīng)物用飽和NaHCO3堿化，用乙酸乙酯(2x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到白色泡沫狀物，將該泡沫狀物經(jīng)硅膠層析(99∶10∶1-95∶5∶0.5 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)純化，得到實(shí)施例27，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝2.47Hz，1H，Pyr-H)，7.26-7.15(m，6H，Pyr-H，Ar-H)，6.88(dd，J＝7.03Hz，5.12Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brs，2H，CHH)，3.39(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，2.35(s，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，1.90-1.60(m，3H，CHH，CH)，1.30-1.10(m，4.16Hz，2H，CHH).
M.S.(M+1)354.41.
實(shí)施例284-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氟代芐基酯 除了在步驟3中以N-[4-(氟代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺(805mg，3.01mmol)代替N-[4-(甲基芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺外，將來(lái)自實(shí)施例27步驟2的哌啶化合物(600mg，2.74mmol)根據(jù)實(shí)施例27步驟3和4處理，得到4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氟代芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝4.29Hz，1H，Pyr-H)，7.34-7.31(m，2H，Ar-H)，7.20-7.18(m，1H，Pyr-H)，7.05-7.00(m，1H，Pyr-H)，6.50(dd，J＝7.13Hz，5.12Hz，2H，Ar-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，3H，CHH，NH)，3.38(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，2.06(s，3H，CH3)，1.84-1.77(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
M.S.(M+1)358.35.
實(shí)施例294-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氯代芐基酯 除了在步驟3中以N-[4-(氯代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺(855mg，3.01mmol)代替N-[4-(甲基芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺外，將來(lái)自實(shí)施例27步驟2的哌啶化合物(600mg，2.74mmol)根據(jù)步驟3和4處理，得到4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基)-1-哌啶甲酸4-氯代芐基酯，為澄清的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J＝4.90Hz，1.23Hz，1H，Pyr-H)，7.32-7.27(m，4H，Ar-H)，7.20-7.18(m，1H，Pyr-H)，6.50(dd，J＝7.18Hz，5.08Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，3H，CHH，NH)，3.38(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，2.06(s，3H，CH3)，1.90-1.72(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
M.S.(M+1)374.31.
實(shí)施例304-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-氟代芐基酯步驟1N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺 使4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯(實(shí)施例1)(7g，21mmol)溶解于帶有10％披鈀碳(700mg)無(wú)水乙醇(150mL)中，在1個(gè)大氣壓的氫氣下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑，將濾液在減壓下濃縮，得到N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺，為澄清油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
步驟24-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-氟代芐基酯 將3-氟代芐基醇(30mg，0.24mmol)用三光氣(24mg，0.08mmol)和N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺(50mg，0.26mmol)處理，在40℃下老化45分鐘。將得到的反應(yīng)溶液分配在0.5 MNaOH和乙酸乙酯之間。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。將得到油狀物經(jīng)制備HPLC純化，得到實(shí)施例30的TFA鹽，為黃色油狀物。M.S.(M+1)344.36。
按實(shí)施例30中所述制備以下實(shí)施例32-36，但是用適合的醇代替3-氟代芐基醇。
實(shí)施例314-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸2-甲基芐基酯 M.S.(M+1)340.38。
實(shí)施例324-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-甲基芐基酯 M.S.(M+1)340.39。
實(shí)施例334-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 M.S.(M+1)340.29。
實(shí)施例344-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸2-甲氧基芐基酯 M.S.(M+1)356.37。
實(shí)施例354-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-甲氧基芐基酯 M.S.(M+1)356.37。
實(shí)施例364-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲氧基芐基酯 M.S.(M+1)356.36。
實(shí)施例374-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氟代芐基酯 按實(shí)施例30、步驟1中所述，將4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯(實(shí)施例16)氫化。按實(shí)施例27、步驟3中所述，處理N-[4-(氟代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺，得到4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氟代芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝4.89Hz，2H，Pyr-H)，7.35-7.27(m，2H，Ar-H)，7.05-7.01(m，2H，Ar-H)，6.53(t，J＝4.76Hz，1H，Pyr-H)，5.45(brt，J＝5.73Hz，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brd，J＝27.6Hz，2H，CHH)，3.32(t，J＝6.22Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.83-1.75(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.15(m，2H CHH).
M.S.(M+1)345.35.
實(shí)施例384-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氯代芐基酯 除了以N-[4-(氟代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺代替N-[4-(氯代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺外，按實(shí)施例37中所述制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝4.75Hz，2H，Pyr-H)，7.33-7.27(m，4H，Ar-H，6.51(t，J＝4.84Hz，1H，Pyr-H)，5.77(bs，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brs，2H，CHH)，3.32(brt，J＝6.12Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.84-1.75(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
MS.(M+1)361.32.
實(shí)施例39(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟11-芐基-4-羥基甲基-哌啶-3-醇 用2小時(shí)，將硼氫化鈉(40g)分批加入到攪拌著的N-芐基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(23.6g，90mmol)的甲醇(500mL)溶液中。緩慢加入水(300mL)，將該混合物攪拌15分鐘，然后蒸發(fā)有機(jī)物。將殘余物分配在DCM和水(x3)之間，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到1-芐基-4-羥基甲基-哌啶-3-醇產(chǎn)物，為順式/反式混合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。M.S(M+1)222。
步驟23-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯 在50psi壓力下，將來(lái)自以上步驟1的1-芐基-4-羥基甲基-哌啶-3-醇(13.5g)的甲醇(450mL)溶液分三批次經(jīng)20％氫氧化鈀-活性碳(10g)氫化48小時(shí)。將合并的反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)濾液得到油狀物。將該油狀物溶于水(100mL)和二噁烷(100mL)中，冷卻至5℃，緩慢加入氯甲酸芐基酯(7.8mL)，同時(shí)加入1M NaOH以保持pH為10-11。30分鐘后，除去冷浴，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。濃縮該反應(yīng)混合物以除去二噁烷，將殘余物用EtOAc(x3)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到3-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯產(chǎn)物的順式和反式混合物。經(jīng)快速柱層析(80％EtOAc己烷到5％MeOH EtOAc)純化，得到高Rf的順式異構(gòu)體(巨產(chǎn)物)和低Rf反式異構(gòu)體(較少)。M.S(M+1)266。
步驟3(順式)-3-羥基-4-(甲苯-4-磺?；趸谆?-哌啶-1-甲酸芐基酯 將來(lái)自以上步驟2的(順式)-3-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯(7.65g)的氯仿(200mL)溶液用吡啶(2.6mL)和4-甲苯磺酰氯(6.05g)處理，將該反應(yīng)混合物加熱至60℃18小時(shí)。將附加量的吡啶(0.85mL)和4-甲苯磺酰氯(2.0g)加入到所述冷卻的溶液中，再繼續(xù)加熱24小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10％檸檬酸水溶液和水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速柱層析后得到(順式)-3-羥基-4-(甲苯-4-磺?；趸谆?-哌啶-1-甲酸芐基酯。
步驟4(順式)-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯 將來(lái)自以上步驟3的甲苯磺酸酯化合物(6.80g)的溶液溶于DMF(50mL)中，用疊氮化鈉(3.16g)處理。然后將該反應(yīng)混合物加熱至50℃48小時(shí)，冷卻至室溫，然后分配在稀碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到疊氮化物(5.23g)，將該疊氮化物溶于THF(50mL)中，用三苯膦(14.07g)和水(3.25mL)處理。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物經(jīng)快速柱層析(DCM-80/20/2 DCM MeOH NH4OH)純化，得到(順式)-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯，為油狀物。M.S(M+1)265。
步驟5(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 將來(lái)自以上步驟4的順式-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯(245mg)、4-氯代吡啶(105mg)和異丙醇(0.4mL)的混合物在密閉的管形瓶中加熱至120℃24小時(shí)，冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。將得到的粗制混合物經(jīng)快速柱層析(DCM-80/20/2 DCM MeOH NH4OH)純化，得到不純的順式-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯。將該物經(jīng)質(zhì)制備反相HPLC(95％H2O 5％MeCN-100％MeCN，兩種成分都含有0.1％TFA)純化。蒸發(fā)得到油狀物，將該油狀物分配在DCM和碳酸氫鈉水溶液之間。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。M.S(M+1)342。
實(shí)施例40(-)-(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯和(+)-(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯將(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯通過(guò)制備的HPLC在ChiralpakAD柱上分離，用70％(0.1％二乙胺的己烷溶液)、30％異丙醇洗脫，先得到洗脫的(-)-對(duì)映體，然后得到(+)-對(duì)映體。
實(shí)施例41(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯步驟13-羥基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在室溫下，將2，3，5，6-四氯代-4-硝基吡啶(S.M.Roberts等，J.Chem.Soc.C，2844-2848(1968))(1.7g，6.5mmol)加入到(順式)-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯(1.71g，6.49mmol)和N-甲基嗎啉(0.785mL，7.15mmol)的THF(50mL)溶液中。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后分配在EtOAc和水之間。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物，經(jīng)快速柱層析(20-80％EtOAc的己烷溶液)純化，得到3-羥基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯化合物。M.S(M+1)478。
步驟24-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇 將以上步驟1的3-羥基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯化合物(1.64g)和碳酸鉀(6g)的乙醇(200mL)懸浮液在60psi壓力下，經(jīng)1g 10％鈹鈀碳?xì)浠?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，并將固體用乙醇充分洗滌。蒸發(fā)濾液，溶解于40％MeOH DCM中，再過(guò)濾。蒸發(fā)濾液得到粗制的4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇產(chǎn)物，其沒有進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。
步驟3(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 將以上步驟2的4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇(0.076g，0.367mmol)的DMF(1.5mL)懸浮液用碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-芐基酯(0.097g，0.37mmol)(中間體1A)處理，將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后將該混合物分配在稀碳酸鈉溶液和EtOAc之間。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)快速柱層析(DCM-80/20/2 DCMMeOH NH4OH)純化，得到順式3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯化合物。M.S(M+1)356。
實(shí)施例42(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-乙基芐基酯 按實(shí)施例41、步驟3中所述制備標(biāo)題化合物，但是以碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基芐基酯代替碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-乙基-芐基酯(中間體1D)。M.S(M+1)370。
實(shí)施例43(順式)-3-羥基-4-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 將(順式)-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯(0.1g，378mmol)和2-氟代吡啶(0.25mL)的混合物加熱至120℃24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在EtOAc和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到(順式)-3-羥基-4-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯粗制產(chǎn)物，將該產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(50％EtOAc己烷到5％MeOH EtOAc)純化。M.S(M+1)342。
實(shí)施例444-[(3-氰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)(1g，4.03mmol)和3-氰基吡啶(0.25g)的混合物加熱至100℃30分鐘。將該反應(yīng)混合物分配在EtOAc和pH5.2檸檬酸鹽緩沖液之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到固體，將該固體與5mL乙醚和0.5mL EtOAc一起攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為固體。M.S(M+1)351。
實(shí)施例454-[(3-氯代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)(1g，4.03mmol)和2，3-二氯代吡啶(0.25g)的混合物加熱至100℃12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，然后分配在EtOAc和pH5.2檸檬酸鹽緩沖液之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)快速柱層析(5-50％EtOAc己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。M.S(M+1)360。
實(shí)施例464-[(3-三氟代甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)(1g，4.03mmol)和2-氯代-3-三氟甲基吡啶(0.25g)的混合物加熱至100℃12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，然后分配在EtOAc和pH5.2檸檬酸鹽緩沖液之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)快速柱層析(5-50％EtOAc己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。M.S(M+1)394。
實(shí)施例474-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)(1.25g，5.04mmol)和2，3-二氯代吡嗪(0.25g)的混合物加熱至100℃1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，然后分配在EtOAc和pH5.2檸檬酸鹽緩沖液之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)快速柱層析(5-50％EtOAc己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。M.S(M+1)361。
實(shí)施例484-[(3-羥基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟13-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-醇 將4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例47)(2.21g，6.12mmol)和3M HCl(200mL)加熱至回流18小時(shí)，冷卻至室溫，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物與乙醇(3×100mL)共沸，然后與50mL乙醚攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，將固體干燥，得到乳色固體。
步驟24-[(3-羥基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯
向以上步驟1的3-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-醇(0.287g，1.021mmol)的DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.356mL，2.55mmol)，隨后加入N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(0.305g，1.23mmol)。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后分配在EtOAc和水之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，將粗制產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(50％EtOAc己烷-5％MeOH EtOAc)純化，得到油狀物，其放置時(shí)固化。M.S(M+1)343.24。
實(shí)施例494-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(2，5，6-三氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在-78℃下，向4-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)和N，N-二-異丙基乙胺(2.6g，20mmol)的THF(40mL)溶液中加入四氯代嘧啶(4.4g，20mmol)溶液。除去冷浴，然后將溶液攪拌45分鐘。濃縮溶液，經(jīng)通過(guò)用乙醚洗脫的硅膠墊過(guò)濾純化。
步驟24-[(5-氯代-2，6-二-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向4-[(2，5，6-三氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(1g，2.33mmol)的DMF溶液中加入硫代甲醇鈉(0.4g，5.8mmol)。將得到的反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后用氯化銨水溶液猝滅。將該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)硅膠層析(乙醚/己烷)純化。
步驟34-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-[(5-氯代-2，6-二-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(1.0g，2.2mmol)懸浮在乙醇(15mL)中，加入乙酸乙酯，得到均相溶液，然后加入過(guò)量的阮內(nèi)鎳。將得到的反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入更多量的阮內(nèi)鎳，將反應(yīng)混合物加熱至80℃3小時(shí)。將混合物過(guò)濾，用熱乙醇/乙酸乙酯洗滌固體數(shù)次。濃縮有機(jī)液將得到的殘余物經(jīng)硅膠層析(異丙醇/二氯甲烷)純化。將產(chǎn)物溶于乙醚中，用乙醚的HCl(2.2mmol)處理，形成HCl鹽，經(jīng)過(guò)濾收集該鹽。經(jīng)過(guò)濾收集得到的4-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯鹽酸鹽，為無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.67(s，1h，嘧啶)，8.45(s，1h，嘧啶)，7.32(m，5h，Ar)，5.10(s，2h，CHH)，4.15(d，J＝13.0Hz，2h，CHH)，3.58(d，J＝7.2Hz，2h，CHH)，2.83(m，2h，CHH)，1.97(m，1h，CH)，1.74(d，J＝12.0Hz，2h，CHH).
M.S(M+1)361.3實(shí)施例504-[(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 在迪安-斯達(dá)克條件下，將4-氨基甲基哌啶(40g，350mmol)和苯甲醛(37.3mL，368mmol)的甲苯(600mL)溶液加熱至回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入500mL二氯甲烷。將該溶液冷卻至5℃，用N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(91.7g，368mmol)處理。10分鐘后，除去冷浴，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物與400mL THF和400mL 2M HCl一起攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮以除去有機(jī)物，用乙醚(3×300mL)萃取。用50％NaOH將水相pH調(diào)節(jié)至14，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到4-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯化合物。
步驟24-[(1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸 向4-氯代吡啶甲酸(0.8g，0.0051mol)的DMSO(4mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(2.5mg，0.010mol)，將該混合物加溫至140℃18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，用10％碳酸氫鈉(100mL)稀釋，用乙醚(2×25mL)洗滌。用二氯甲烷(3×50mL)洗滌萃取水溶液，將二氯甲烷萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮成油狀物(2.4g)。將該油狀物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水-90/10/1/1層析，得到4-[(1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸。
1H NMR 400MHz(δ，DMSO)δ8.98(s，1H)；8.2-8.0(m，1H)；7.6-7.2(m，5H)；7.01(brs，1H)；5.08(s，2H)；4.02 (brd，2H)；2.80(brs，2H)；1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(m，2H).
M.S.(M+1)370.
步驟34-[(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在氮?dú)鈿夥障拢?-[(1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸(0.59g，0.0016mol)的THF(2mL)的0℃溶液中，加入1.0M硼烷-四氫呋喃(6mL)溶液，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，用1N HCl(10mL)猝滅，濃縮，用10％碳酸氫鈉水溶液稀釋。用二氯甲烷(2×50mL)萃取，濃縮有機(jī)層，得到540mg粗制產(chǎn)物。用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨-90/10/2柱層析，然后從乙醚中重結(jié)晶，得到4-[(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。
1H NMR(400MHz CDCL3)δ8.13(d，1H，J＝6.8Hz)；7.5-7.1(m，5H)；6.35(m，2H)；5.12(s，2H)；4.61(s，2H)；4.20 (brm，3H)；3.08(m，2H)；2.78(m，2H)1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(M，2H).
M.S.(M+1)356.
實(shí)施例514-[(2-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向4-[(1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸(實(shí)施例50，步驟2)(50mg，0.000135mol)、1-羥基苯并三唑水合物(31mg，0.0002mol)、2.0M二甲胺/THF(0.100mL，0.0002mol)和三乙胺(0.048mL，0.0002mol)的DMF(2mL)混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(39mg，0.0002mol)，將該混合物在室溫下攪拌7天。將所述混合物猝滅進(jìn)水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用10％碳酸氫鈉水溶液(10mL)、鹽水(5mL)洗滌乙酸乙酯萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾。真空濃縮濾液，將殘余物層析(反相C-18，用乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液為流動(dòng)相)，得到4-[(2-二甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯，為其三氟乙酸鹽。
M.S.(M+1)397。
步驟24-[(2-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向4-[(2-二甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(28mg，0.05mmol)中加入1.0M硼烷-四氫呋喃(2mL)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時(shí)。用1N HCl(2mL)猝滅反應(yīng)物，真空濃縮成油狀物。反相層析(用乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液為流動(dòng)相C-18柱)，真空濃縮得到實(shí)施例51。
1H NMR(400MHz CD3OD)δ8.10(m，1H)；7.4-7.2(m，5H)；7.2-6.8(m，2H)；5.12(s，2H)；4.41(s，2H)；4.18(m，2H；3.30(m，2H)；2.78(m，2H)1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(m，2H).
M.S.(M+1)383.
實(shí)施例524-[(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 除了在步驟1中用甲基胺代替二甲胺外，以與實(shí)施例51類似的方法制備標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)369。
實(shí)施例534-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯 向2，3-二氯代吡嗪(0.160g，0.00107mol)中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氟代芐基酯(中間體2C)(0.86g，0.00322mol)，將得到的反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障隆?10℃下加熱30分鐘。將反應(yīng)物冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用10％檸檬酸/鈉水溶液pH＝5.2(3×30mL)和10％碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯萃取液，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，濃縮成油狀物。從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯。
1H NMR(400MHz DMSO d6)δ7.99(d，1H，J＝2.7Hz)；7.52(d，1H，J＝2.7Hz)；7.41(d，1H，J＝5.7Hz)；7.39(d，1H，J＝5.7Hz)；7.19(m，2H)；7.16(m，1H)；5.03(s，2H)；3.97(m，2H)；3.25(m，2H)；2.75(m，2H)；1.9(m，1H)；1.7(m，2H)；1.1-0.9(m，2H).
M.S.(M+1)379.
實(shí)施例544-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯*TFA鹽步驟14-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇 將1-芐基-4-羥基-哌啶-4-甲腈(5.00g，19.78mmol)和BH3.THF(59.35mmol，59.35mL，1M的THF溶液)的混合物在80℃下加熱1小時(shí)。冷卻至0℃，用濃HCl(20mL)猝滅，然后將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。用10N NaOH將該反應(yīng)溶液堿化至pH8，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(30mL)洗滌合并的萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)221.31。
步驟24-BOC-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇 在N2下，向冷卻的(0℃)、攪拌著的4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇(4.00g，18.16mmol)的干燥CH2Cl2(40mL)溶液中緩慢加入溶于干燥CH2Cl2(5mL)的BOC2O(4.36g，19.97mmol)溶液。除去冰浴，將反應(yīng)溶液用1小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?，然后在真空中濃縮。經(jīng)硅膠柱層析純化殘余物，1-10(10％NH4OH溶于MeOH中)/99-90CH2Cl2)，得到4-BOC-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)321.41。
步驟34-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇 將4-BOC-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇(0.50g，1.56mmol)、Pd(OH)2(20％負(fù)載在碳上，0.05g)的無(wú)水乙醇(15mL)混合物在60psiH2大氣壓下振動(dòng)3小時(shí)。過(guò)濾并濃縮，所述反應(yīng)得到4-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇。M.S.(M+1)231.28。
步驟44-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇 在N2下，向冷卻的(0℃)、攪拌著的4-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇(0.35g，1.52mmol)的干燥CH2Cl2(5mL)溶液中緩慢加入CBZ-Cl(0.24mL，1.67mmol)，隨后加入三乙胺(0.42mL，3.04mmol)。除去冰浴，將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(10CH2Cl2∶1-20IPA∶89-10己烷)純化殘余物，得到4-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)365.39。
步驟54-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇 向攪拌著的4-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇(0.50g，1.37mmol)的干燥CH2Cl2(3mL)溶液中緩慢加入三氟乙酸(3mL)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇。M.S.(M+1)265.32。
步驟64-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯*TFA鹽 將4-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇(0.10g，0.38mmol)、4-溴代-吡啶(0.06g，0.38mmol)的IPA(2mL)溶液在100℃下、在密封反應(yīng)管中加熱7小時(shí)。冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物經(jīng)反相層析純化，得到4-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯，為TFA鹽。M.S.(M+1)342.35。
實(shí)施例554-[(3-溴代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1，0.20g，0.81mmol)、3，4-二溴代吡啶(Chem.Abstracts，585627)(0.19g，0.81mmol)的IPA(0.5mL)混合物在100℃下、在密封反應(yīng)管中加熱7小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(DCM IPA己烷)純化，得到4-[(3-溴代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)405.27。
實(shí)施例564-[(3-氟代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯TFA鹽 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1，0.20g，0.81mmol)、3-氟代-4-碘代-吡啶(Tetrahedron，4949-64(1993)(0.18g，0.81mmol)的IPA(0.1mL)混合物在100℃下、在密封反應(yīng)管中加熱100小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)反相層析純化，得到4-[(3-氟代-吡啶-4-基氨基-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯，為TFA鹽。M.S.(M+1)344.36。
實(shí)施例574-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的2，4-二氯代-6-甲基-嘧啶(3.61g，22.15mmol)、三乙胺(7.02mL，50.34mmol)的DMF(15mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1，5.00g，20.13mmol)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(20-80％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)375.36。
實(shí)施例584-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶 在1個(gè)大氣壓H2下，將4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例57，0.50g，1.33mmol)、Pd/C(10％，0.05g)的無(wú)水乙醇(15mL)混合物劇烈攪拌6小時(shí)。過(guò)濾并濃縮，該反應(yīng)得到4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶。M.S.(M+1)207.30。
步驟244(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.15g，0.73mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.18g，0.73mmol)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(90∶10∶1 DCM MeOH NH4OH)純化殘余物，得到4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)341.37。
實(shí)施例594-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的2，4-二氯代-5-甲基-嘧啶(3.61g，22.15mmol)、三乙胺(7.02mL，50.34mmol)的DMF(15mL)溶液中緩慢加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1，5.00g，20.13mmol)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(20-80％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到4-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)375.36。
實(shí)施例604-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶 在1個(gè)大氣壓H2下，將4-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例59，2.00g，5.34mmol)、Pd/C(10％，0.20g)的無(wú)水乙醇(15mL)混合物劇烈攪拌。過(guò)濾并濃縮，該反應(yīng)得到4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶。M.S.(M+1)207.29。
步驟24-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，0.97mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.24g，0.97mmol)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90CH2Cl2)純化殘余物，得到4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1h，Pyr)，7.97(s，1h，Pyr)，7.35(m，5h，Ar)，5.13(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.22(brs，2h，NCH2CHH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.79(brs，2h，NCH2CH2)，2.02(s，3h，CH3)，1.86(m，1h，CH)，1.76(d，J＝11.7Hz，2h，CHCH2CH2)，1.21(q，J＝9.7Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)341.39按以上在實(shí)施例60中所述制備實(shí)施例61-63，但是以合適的取代的類似物代替碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯
實(shí)施例614-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1h，Pyr)，7.97(s，1h，Pyr)，7.25(d，J＝8.5Hz，2h，Ar)，7.16(d，J＝7.9Hz，2h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.20(brs，2h，NCH2CH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.77(t，J＝11.0Hz，2h，NCH2CH2)，2.35(s，3h，PyrCH3)，2.02(s，3h，ArCH3)，1.84(m，h，CH)，1.74(d，J＝9.7Hz，2h，CHCH2CH2)，1.20(q，J＝10.6Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)355.39實(shí)施例624-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-芐基酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1b，Pyr)，7.97(s，1h，Pyr)，7.34-7.26(m，4h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.20(brs，2h，NCH2CH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.79(brs，2h，NCH2CH2)，2.02(s，3h，CH3)，1.85(m，1h，CH)，1.76(d，J＝12.6Hz，2h，CHCH2CH2)，1.20(q，J＝10.0Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)375.35
實(shí)施例634-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1h，Pyr)，7.96(s，1h，Pyr)，7.38(dd，J＝5.6 & 5.4Hz，2h，Ar)，7.08(t，J＝8.7Hz，2h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.14(d，J＝13.3Hz，2h，NCH2CH2)，6.94(d，J＝6.9Hz，2h，NHCH2CH)，2.81(brs，2h，NCH2CH2)，2.15(s，3h，CH3)，1.95(m，1h，CH)，1.74(d，J＝11.4Hz，2h，CHCH2CH2)，1.17(q，J＝9.2Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)359.36實(shí)施例644-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-{[2-(2，4-二甲氧基-芐基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例57，0.5g，1.33mmol)的2，4-二甲氧基芐胺(1.00mL，6.67mmol)溶液在100℃下加熱6小時(shí)，然后冷卻至室溫，經(jīng)硅膠柱層析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90 CH2Cl2)純化，得到4-{[2-(2，4-二甲氧基-芐基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)506.46。
步驟24-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向來(lái)自以上步驟1的攪拌著的4-{[2-(2，4-二甲氧基-芐基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸芐基酯(0.4g，0.79mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在真空中濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90 CH2Cl2)純化殘余物，得到4-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)356.36。
實(shí)施例654-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟13，4，5-三氯代噠嗪 將攪拌著的4，5-二氯代-2，3-二氫-3-噠嗪酮(15.00g，90.92mmol)的POCl3(100mL)溶液回流1.5小時(shí)，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(400mL)中，用水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到3，4，5-三氯代噠嗪。M.S.(M+1)185.00。
步驟24-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的3，4，5-三氯噠嗪(2.22g，12.08mmol)和DIPEA(4.21mL，24.16mmol)的IPA(25mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1，3.00g，12.08mmol)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(200mL)中，用水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93 CH2Cl2)純化，得到4-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)395.28。
實(shí)施例664-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶 在通過(guò)H2球提供的一個(gè)大氣壓的H2下，將4-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例65，2.00g，5.06mmol)、Pd/C(10％，0.20g)的無(wú)水乙醇(15mL)混合液劇烈攪拌7小時(shí)。過(guò)濾并濃縮，所述反應(yīng)得到4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶。M.S.(M+1)193.25。
步驟24-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，1.04mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.26g，1.04mmol)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93CH2Cl2)純化，得到4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝6.1Hz，1h，Pyr)，8.57(d，J＝3.1Hz，1h，Pyr)，7.36(m，5h，Ar)，6.46(dd，J＝6.1 & 2.9Hz，1h，Pyr，5.13(s，2h，ArCH2O)，4.40(s，1h，NH)，4.25(brs，2h，NCH2CH2)，3.10(t，J＝6.0Hz，2h，NHCH2CH)，2.78(brs，2h，NCH2CH2)，1.81(m，1h，CH)，1.77(d，J＝12.5Hz，2h，CHCH2CH2)，1.23(q，J＝10.3Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)327.28實(shí)施例674-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯 向攪拌著的4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，1.04mmol，來(lái)自實(shí)施例66，步驟1)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸-4-氟代-芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.28g，1.04mmol)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93 CH2Cl2)純化，得到4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯。M.S.(M+1)345.29。
實(shí)施例68A和實(shí)施例68B實(shí)施例68A4-[(6-氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 實(shí)施例68B4-[(5-氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例65，0.15g，0.38mmol)、洗滌的阮內(nèi)鎳(0.15g)、NH4OH(1mL)的無(wú)水乙醇(10mL)混合物在一個(gè)大氣壓H2下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮，將殘余物經(jīng)硅膠層析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93 CH2Cl2)純化，得到4-[(6-氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)361.25和4-[(5-氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)361.25。
實(shí)施例694-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟12，4-二氯代-5-氟代-嘧啶 將5-氟代-尿嘧啶(5.00g，38.44mmol)和N，N-二甲基苯胺(5mL)的POCl3(20mL)溶液回流1小時(shí)。然后將該溶液真空濃縮。將得到的殘余物在0℃下用水(20mL)猝滅，然后用乙醚(3×150mL)提取。將合并的乙醚層用水(2×50mL)、飽和的濃NaHCO3、水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶化合物。
步驟24-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶(0.67g，4.03mmol)和三乙胺(0.84mL，6.04mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)(1.00g，4.03mmol)。將得到的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IPA/己烷)純化，得到4-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)379.25。
實(shí)施例704-[(5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在一個(gè)大氣壓的H2下，將4-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例69，0.15g，0.40mmol)、洗滌的阮內(nèi)鎳(0.15g)、NH4OH(1mL)的無(wú)水乙醇(10mL)混合物劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮，將殘余物經(jīng)硅膠層析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90 CH2Cl2)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)345.28。
實(shí)施例714-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟12-氯代-5-氟代-嘧啶 向回流著的2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶(實(shí)施例69，步驟1，3.25g，19.47mmol)和鋅(8-30目，3.82g，58.39mmol)的THF(30mL)混合物中緩慢加入乙酸(1.11mL，19.47mmol)。將該反應(yīng)混合物回流7小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾并濃縮，得到2-氯代-5-氟代-嘧啶化合物。
步驟24-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1，0.10g，0.40mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.053g，0.40mmol)和三乙胺(0.11mL，0.81mmol)的DMF(0.5mL)溶液在100℃下加熱6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(10 CH2Cl2∶1-20IPA∶89-70己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)345.29。
實(shí)施例724-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 將(4-甲基-芐基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體2a)(0.20g，0.76mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(實(shí)施例71，步驟1)(0.10g，0.76mmol)和三乙胺(0.21mL，1.53mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加熱6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(10 CH2Cl2∶1-10 IPA∶89-80己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯。
M.S.(M+1)359.33。
實(shí)施例734-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-環(huán)丙基-芐基酯步驟14-環(huán)丙基-苯甲酸乙酯 在氮?dú)鈿夥障?，將三氯化?2.2g，10mmol)和THF(50mL)混合，然后冷卻至-70℃。滴加入環(huán)丙基溴化鎂溶液(33mL，30mmol，0.92M)，期間保持反應(yīng)溫度為≤-60℃。加入完成后，將反應(yīng)物攪拌0.5小時(shí)，然后冷卻0.5小時(shí)后除去冷浴。在氮?dú)鈿夥障?，將得到的溶液通過(guò)插管加入到回流的4-碘代苯甲酸乙酯(5.5g，20mmol)、反式-二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(421mg，0.60mmol)和THF(100mL)混合物中。24小時(shí)后，將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)容物冷卻，真空除去溶劑。加入水(100mL)和5％KHSO4，將該混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾。真空蒸發(fā)濾液，將保留的殘余物經(jīng)快速柱層析(己烷∶EtOAc 95∶5)純化，得到4-環(huán)丙基-苯甲酸乙酯，為橙色油狀物。
步驟2(4-環(huán)丙基-苯基)-甲醇 將4-環(huán)丙基-苯甲酸乙酯(2.46g，13mmol)和THF(250mL)在氮?dú)鈿夥障禄旌希缓笤贗PA/干冰浴中冷卻至-70℃。滴加入氫化鋁鋰(20mL，20mmol，1.0M)。2小時(shí)后經(jīng)滴加入EtOAc將過(guò)量的氫化鋁鋰猝滅。將反應(yīng)物加溫至25℃，然后真空除去溶劑。加入水(200mL)和幾滴HCl(水溶液，6N)。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾。真空除去濾液，將保留的殘余物經(jīng)快速柱層析(己烷∶EtOAc 40∶60)純化，得到(4-環(huán)丙基-苯基)-甲醇，為無(wú)色油狀物。
步驟3碳酸4-環(huán)丙基-芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯 按以前類似化合物(Chem.Pharm.Bull.，38(1)110-115(1990)和中間體1A)所述，由(4-環(huán)丙基-苯基)-甲醇制備標(biāo)題化合物。
步驟44-氨基甲基-哌啶-1-甲酸4-環(huán)丙基-芐基酯 按實(shí)施例13，步驟1中所述，由碳酸4-環(huán)丙基-芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯制備標(biāo)題化合物。
步驟54-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-環(huán)丙基-芐基酯 將(4-環(huán)丙基-芐基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.10g，0.35mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(實(shí)施例71，步驟1，0.046g，0.35mmol)和三乙胺(0.097mL，0.69mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加熱6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IPA/己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-環(huán)丙基-芐基酯。M.S.(M+1)385.31。
實(shí)施例744-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-芐基酯 將(4-氯代-芐基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體2B)(0.10g，0.35mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.047g，0.35mmol)和三乙胺(0.099mL，0.71mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加熱6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IP/己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-芐基酯。M.S.(M+1)379.26。
實(shí)施例754-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯 將(4-氟代-芐基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體2C)(0.10g，0.38mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.05g，0.38mmol)和三乙胺(0.11mL，0.75mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加熱6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IPA/己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯。M.S.(M+1)363.31。
實(shí)施例764-[(2-嘧啶基氨基)-甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 將4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯(中間體2A)(20.00g，76.23mmol)、2-氯代-嘧啶(8.73g，76.23mmol)和三乙胺(21.25mL，152.46mmol)的DMF(40mL)溶液在100℃下加熱6小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用飽和NaHCO3(100mL)、水(3×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IPA/己烷)純化，得到4-[(2-嘧啶基氨基)-甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯。M.S.(M+1)341.30。
實(shí)施例77[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺步驟14-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 用45分鐘，向冷卻至-78℃的4-氨基甲基哌啶(15g)的250mL無(wú)水四氫呋喃混合物中滴加入二-碳酸二-叔-丁基酯(24g)的100mL無(wú)水四氫呋喃溶液。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。將混合物濃縮至幾乎干燥，用200mL 10％檸檬酸水溶液稀釋。用3×100mL乙醚萃取混合物，然后用氫氧化鈉顆粒使成堿性，用3×200mL氯仿萃取。將合并的氯仿萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥。經(jīng)TLC(用由90∶10氨飽和的氯仿∶甲醇展開)使得到的油狀物均相。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.1(brs，2H)，2.7(brm，2H)，2.6(d，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.1(m，2H).
步驟24-(芐基氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 向冷卻至0℃的4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(21g)的100mL乙酸乙酯溶液中加入100mL飽和碳酸鈉和氯甲酸芐基酯(17g)。將該溶液攪拌3小時(shí)，然后分層。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。真空干燥得到產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.3(d，1H)，5.1(s，2H)，4.1(brs，2H)，3.0(brm，2H)，2.6(brm，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.1(m，2H).
步驟3哌啶-4-基甲基-氨基甲酸芐基酯 將4-(芐基氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(35g)和50mL 4N HCl的二噁烷混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用200mL乙醚稀釋，過(guò)濾。得到哌啶-4-基甲基氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽，為白色松散的固體。經(jīng)將該鹽分配在氯仿(50mL)和飽和Na2CO3(50mL)之間得到游離堿。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.9(brs，1H)，3.1(m，2H)，2.6(m，3H)，1.7(m，2H)，1.6(m，2H)，1.1(m，2H).
MS(m+1)＝249.
步驟4[1-(2-苯基-乙烯基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸芐基酯 將哌啶-4-基甲基-氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽(2g)、25mL二氯甲烷、反式-2-苯乙烯基磺酰氯(1.5g)和3mL的N，N-二異丙基乙胺的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用200mL氯仿稀釋，用100mL飽和碳酸鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥氯仿萃取液，然后濃縮。得到[1-(2-苯基-乙烯基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸芐基酯，為白色固體。
1H MR(400MHz，CDCl3))δ7.5-7.2(m，1oH)，6.65 (m，1H)，5.15(s，2H)，4.8(brs，1H)，3.8(d，2H)，3.1(dd，2H)，2.6(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(m，2H)，1.35(m，2H)MS(m+1)＝415.
步驟5C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺 將[1-(2-苯基-乙烯基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸芐基酯(2.5g)、20％負(fù)載在碳上的氫氧化鈀(1g)、200mL甲醇和50mL四氫呋喃混合物在50psi氫氣、室溫下振動(dòng)2天。濾出催化劑，用250mL甲醇洗滌。在減壓下濃縮，得到C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ7.4-7.2(m，5H)，5.1(s，2H)，3.8(d，2H)，3.1(m，4H)，2.7(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(m，5H)，1.3(m，2H)MS(m+1)＝283.
步驟6[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺 將0.5g[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺、0.56g2-溴代嘧啶、25mL 2-丙醇和0.5mL N，N-二異丙基乙胺的混合物加熱至回流過(guò)夜。減壓濃縮后，經(jīng)在硅膠上層析純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ8.15(d，2H)，7.3-7.18(m，5H)，6.5(dd，1H)，5.5(dd，1H)，3.8(d，2H)，3.35(d，2H)，3.15(dd，4H)，2.7(m，2H)，1.9(d，2H)，1.8(m，1H)，1.3(m，2H)MS(m+1)＝361.
實(shí)施例78{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基胺步驟11-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯 將7g 2-(4-氟代-苯基)-乙醇、25mL氯苯、42mL 37％HCl和0.9gAliquat336(氯化三辛基甲基銨)混合物加熱至回流3天，冷卻，萃取入3×100mL己烷中。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的萃取液，在減壓下濃縮。得到油狀物主要是1-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(dd，2H)，7.0(dd，2H)，3.7(t，2H)，3.05(t，2H).
步驟2硫代乙酸S-[2-(4-氟代-苯基)-乙基]酯 將2.4g 1-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯、30mL DMF和25mL硫代乙酸鉀的混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢?4小時(shí)。將該混合物用200mL水稀釋，然后用3×50mL二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，在減壓下濃縮。真空干燥得到油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(dd，2H)，6.98(dd，2H)，3.08(t，2H)，2.81(t，2H)，2.32(s，3H).
步驟32-(4-氟代-苯基)-乙磺酰氯
將氯氣流分散進(jìn)攪拌著的、冰冷卻的2.5g硫代乙酸S-[2-(4-氟代-苯基)-乙基]酯、30mL二氯甲烷和30mL水的混合物中1小時(shí)。將該混合物用200mL二氯甲烷稀釋，振動(dòng)并分層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，在減壓下濃縮。用己烷研磨得到白色固體1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.2(dd，2H)，7.0(dd，2H)，3.1(dd，2H)，3.3(dd，2H)，2.32(s，3H).
步驟44-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 用30分鐘，向冰冷卻的、攪拌著的21g 4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)的250mL二氯甲烷的溶液中加入18g二-叔-丁基二碳酸酯的100mL二氯甲烷溶液。攪拌過(guò)夜后，將該混合物濃縮至干燥。用己烷研磨得到白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(m，5H)，5.15(s，H)，4.6(brs，1H)，4.2(brs，2H)，3.0(brs，2H)，2.8(m，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.15(m，2H).
步驟5哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔-丁基酯 在氫氣氛下，將28g 4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯、1g 10％披鈀碳、100mL THF和200mL甲醇的混合物攪拌2天。將該混合物過(guò)濾，在減壓下濃縮。在減壓下干燥得到白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.8(brs，1H)，3.05(d，2H)，2.9(dd，2H)，2.6(m，3H)，1.6(d，2H)，1.5(m，1H)，1.4(s，9H)，1.05(m，2H).
步驟6{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯 向冰冷卻的、攪拌著的0.2g哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯和0.2mL N，N-二異丙基乙胺的20mL二氯甲烷溶液中加入0.3g 2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰氯。攪拌過(guò)夜后，將該混合物用50mL氯仿稀釋，用50mL飽和碳酸鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。用己烷研磨得到白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，4.6(brm，1H)，3.8(d，2H)，3.1(m，3H)，3.0(m，2H)，2.7(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(brm，2H)，1.42(s，9H)，1.3(m，2H).
步驟7C-{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基}-甲胺 將0.4g{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯和5mL 4N HCl的二噁烷混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用50mL氯仿稀釋，用50mL飽和碳酸鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥。產(chǎn)物為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，3.92(d，2H)，3.1(s，4H)，2.7(dd，2H)，2.6(d，2H)，1.8(d，2H)，1.5(brm，3H)，1.3(m，2H)MS(m+1)＝301.
步驟8{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺 將0.3g C-{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基}-甲基胺、0.3g 2-溴代嘧啶、25mL 2-丙醇和0.3mL N，N-二異丙基乙胺的混合物加熱至回流過(guò)夜。在減壓下濃縮后，經(jīng)制備性層析將殘余物純化，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體。
1H NMR(40MHz，CDCl3))δ8.25(d，2H)，7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，6.58(dd，1H)，5.25(brm，1H)，3.82(d，2H)，3.4(dd，2H)，3.15(s，4H)，2.75(dd，2H)，1.9(d，2H)，1.8(m，1H)，1.3(m，2H)MS(m+1)＝379.
實(shí)施例793-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯步驟11-芐基-吡咯烷-3-甲酰胺 向4.4g 1-芐基-吡咯烷-3-甲酸甲基酯(M.J.Kornet，P.A.Thio，S.E.Tan，J.Organic Chemistry，333637-3639(1968))和3g甲酰胺的10mL無(wú)水DMF的加熱至100℃的混合物中，用20分鐘滴加入0.33g溶于甲醇中鈉的甲醇鈉溶液。在100℃下攪拌1小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，加入100mL異丙醇。將混合物濃縮至干燥。用200mL氯仿研磨殘余物，過(guò)濾，在減壓下濃縮至干燥。得到由TLC(用90∶10氨飽和的氯仿∶甲醇展開)完全均化的油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.1(5H)，4.3(brs，2H)，3.5(d，2H)，3.4(m，1H)，2.6(m，2H)，2.5(m，1H)，2.25(m，1H)，1.9(m，1H).
步驟23-氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐基酯 在50psi氫氣下，將4.5g 1-芐基-吡咯烷-3-甲酰胺、200mL THF、20mL甲醇和1g 20％氫氧化鈀-碳振動(dòng)12小時(shí)。濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。真空干燥得到3g油狀物。向攪拌著的粗制殘余物的500mL氯仿溶液中加入5.5g N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺和2.2mL三乙胺。將混合物攪拌過(guò)夜，然后用50mL飽和碳酸鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮至干燥。經(jīng)硅膠層析純化，用90∶10乙酸乙酯∶甲醇洗脫，得到3-氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.6(brm，2H)，3.6(m，3H)，3.4(m，1H)，2.9(brm，1H)，2.1(m，2H).
步驟33-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 將1g 3-氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐基酯和24mL 1M硼烷-THF的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后小心地用50mL 3N HCl猝滅。將混合物在減壓下濃縮，然后分配在50mL氯仿和25mL飽和碳酸鈉水溶液之間。濃縮合并的萃取液后，經(jīng)硫酸鎂干燥，得到3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯1H NMR(400MHz，CDCl3))δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，3.7-4(復(fù)合，4H)，2.7(m，1H)，2.4-2.0(復(fù)合，2H)，1.6(m，4H).
步驟43-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 將3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯(0.15g)、2-溴代嘧啶(0.25g)、2-丙醇(10mL)和N，N-二異丙基乙胺(0.1mL)的混合物加熱至回流過(guò)夜。在減壓下濃縮后，經(jīng)制備性色譜純化得到的殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到3-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯，為固體1H NMR(400MHz，CDCl3))δ8.15(d，2H)，7.3(m，5H)，6.5(dd，1H)，5.8(m，1H)，5.1(s 2H)，3.s(m，2H)，3.4(m，3H)，3.2(m，1H)，2.55(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)MS(m+1)＝313.
實(shí)施例80(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-乙酰基-哌啶-1-甲酸芐基酯 用10分鐘，向冷卻至0℃的5g 4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸芐基酯(S.Nahm and S.W.Weinreb，Tetrahedron Letters，223815-3818(1981))的50mL無(wú)水THF溶液中滴加入6mL 3M甲基溴化鎂的乙醚溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將得到的混合物用50mL1N HCl猝滅，用3×50mL乙醚萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥。真空干燥得到4-乙?；?哌啶-1-甲酸芐基酯，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.2(brs，2H)，2.9(brt，2H)，2.5(m，1H)，2.2(s，3H)，1.9(m，2H)，1.6(m，2H).
步驟24-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4.0g 4-乙酰基-哌啶-1-甲酸芐基酯、25mL吡啶和6g鹽酸羥胺混合物加熱至100℃12小時(shí)。將該混合物在減壓下濃縮，然后分配在200mL乙酸乙酯和50mL 1N HCl之間。有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥。真空干燥得到4-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐基酯，為固體1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.3(brs，2H)，2.8(brt，2H)，2.3(m，1H)，2.05 and 1.85(2s，3H)，1.8(m，2H)，1.5(m，2H).
步驟34-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在氫氣氛下，將3.2g 4-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐基酯、0.4g二碳酸二-叔-丁酯、0.15g 10％披把碳和20mL THF混合物攪拌2小時(shí)。將該混合物過(guò)濾，在減壓下濃縮。在真空中干燥，得到4-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(brs，2H)，2.7(brt，2H)，2.25(m，1H)，1.8(s，3H)，1.7(m，2H)，1.42(m，2H)，1.4(s，9H).
步驟4(R，S)4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 將3g 4-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯、5g阮內(nèi)鎳和100mL5％氨的乙醇混合物在55psi氫氣下振動(dòng)12小時(shí)。將該混合物過(guò)濾，在減壓下濃縮。將得到的粗制產(chǎn)物吸收入250mL氯仿中，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。在真空中干燥，得到(R，S)4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(brs，2H)， 2.6(brm，3H)2.25(m，1H)，1.6(dd，2H)，1.4(s，9H)，1.2(m，2H)，1.1(m，2H)，1.0(d，3H).
步驟5(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 將3g 4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯、2.5g 4-溴代吡啶鹽酸鹽、3.6g叔-丁醇鈉、0.14g乙酸鈀、0.38g外消旋BINAP和50mLTHF的混合物加熱至回流12小時(shí)。將該混合物冷卻，用50mL水稀釋，在減壓下濃縮。將得到殘余物分配在500mL氯仿和200mL水之間。經(jīng)硫酸鎂干燥萃取液，在減壓下濃縮。經(jīng)層析純化，用90∶10用氨飽和的氯仿∶甲醇洗脫，得到(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯樹脂1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，2H)，6.4(d，2H)，4.3(d，1H)，4.15(brs，2H)，3.2(m，1H)，2.65(m，2H)，2.5(m，1H)，1.7(dd，2H)，1.6(m，1H)，1.42(s，9H)，1.25(m，2H)，1.15(m，2H)，1.1(d，3H).
步驟6(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將0.1g 4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯和10mL 4N HCl的二噁烷混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮至干燥。將殘余物用50mL氯仿和1mL飽和碳酸鈉稀釋，冷卻至0℃，用0.05mL氯甲酸芐基酯處理。將得到的溶液攪拌3小時(shí)，然后分層。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)制備性色譜純化，用90∶10用氨飽和的氯仿∶甲醇洗脫，得到(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，2H)，7.3(m，5H)，6.4(d，2H)，4.38(d，1H)，4.15(brs，2H)，3.4(m，1H)，2.9(m，1H)，2.75(m，2H)，1.65(dd，2H)，1.6(m，1H)，1.32(m，4H)，1.1(d，3H)MS(m+1)＝340.
除另有說(shuō)明外，使用與在實(shí)施例77、步驟6中所述相似的條件和方法，由本文所述的伯胺和氯-取代的雜環(huán)制備以下實(shí)施例81-103實(shí)施例81N2-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-喹唑啉-4-基胺(由2，4-二氯代喹唑啉和氨的THF溶液在室溫下制備2-氯代-喹唑啉-4-基胺；N.B.Chapman，G.M.Gibson，F(xiàn).G.Mann，J.Chem.Soc.，1947，890-899)制備實(shí)施例81MS(m+1)＝426。
實(shí)施例82[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-(9H-嘌呤-2-基)-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氰代-9H-嘌呤(根據(jù)S.R.Brashears，S.S.Wang，S.G.Bechtolt，B.E.Christensen，J.Am.Chem，Soc.，813789-3792(1959)制備2-氯代-9H-嘌呤)制備實(shí)施例82MS(m+1)＝401。
實(shí)施例832-{[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-氨基}-嘧啶-4-甲酰胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-嘧啶-4-甲酰胺(根據(jù)G.D.Davies，D.E.O’Brien，L.R.Lewis，C.C.Cheng，J.Heterocyclic Chem.，1130-131(1964)制備2-氯代-嘧啶-4-甲酰胺)制備實(shí)施例83MS(m+1)＝404。
實(shí)施例84(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-9-甲基-9H-嘌呤(根據(jù)G.B.Eilon，J.Org.Chem.，272478-2491(1962)制備6-氯代-9-甲基-9H-嘌呤)制備實(shí)施例84MS(m+1)＝415。
實(shí)施例85(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-7-甲基7H-嘌呤(根據(jù)G.B.Eilon，J.Org.Chem.，272478-2491(1962)制備6-氯代-7-甲基-7H-嘌呤)制備實(shí)施例85MS(m+1)＝415。
實(shí)施例864-(蝶啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯和4-甲硫基-蝶啶(根據(jù)A.A.Brown，D.J.Brown，h.C.S.Wood，J.Chem.Soc.，1954，3832-3839制備4-甲基-蝶啶)制備實(shí)施例86MS(m+1)＝379。
實(shí)施例874-[(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯和4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根據(jù)U.Lupke，F(xiàn).Seela，Chem.Ber.，1123832-3839(1979)制備4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)制備實(shí)施例87MS(m+1)＝366。
實(shí)施例884-[(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯和7-氯代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(根據(jù)Y.Mizuno，T.Itoh，K.Saito，Chem.Pharm.Bull.，12866-872(1964)制備7-氯代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶)制備實(shí)施例88MS(m+1)＝366。
實(shí)施例89(3-氯代-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2，3-二氯代吡嗪(回流2-丁醇)制備實(shí)施例89MS(m+1)＝396。
實(shí)施例90[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-吡嗪-2-基胺 通過(guò)在1個(gè)大氣壓的氫氣下，經(jīng)5％披鈀碳，在乙醇-三乙胺中氫化，用(3-氯代-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺制備實(shí)施例90MS(m+1)＝361。
實(shí)施例91(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2，4-二氯代-5-甲基-嘧啶制備實(shí)施例91MS(m+1)＝410。
實(shí)施例92(5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺
通過(guò)在1個(gè)大氣壓的氫氣下，經(jīng)5％披鈀碳，在乙醇-三乙胺中氫化，用(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺制備實(shí)施例92MS(m+1)＝375.5。
實(shí)施例93[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-4-基胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2，4-二氯代-嘧啶，隨后在1個(gè)大氣壓的氫氣下經(jīng)5％披鈀碳，在乙醇-三乙胺中氫化，制備實(shí)施例93MS(m+1)＝361.5。
實(shí)施例94(4-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-4-甲基-嘧啶制備實(shí)施例94MS(m+1)＝375.5。
實(shí)施例955-氟代-N2-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基胺制備實(shí)施例95MS(m+1)＝394.5。
實(shí)施例96N2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-嘧啶-4-基胺(在1個(gè)大氣壓的氫氣下，經(jīng)5％披鈀碳，在乙醇中氫化制備2，4-氯代-嘧啶-4-基胺)制備實(shí)施例96MS(m+1)＝376.5。
實(shí)施例97(3-甲基-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和3-溴代-吡嗪-2-甲酸甲酯，隨后在0℃下，在THF溶液中，經(jīng)三-仲-丁基硼氫化鋰還原制備實(shí)施例97MS(m+1)＝375.5。
實(shí)施例98{1-[2-(2-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺 按以上實(shí)施例78、步驟1-7中所述，由2-(2-氟代-苯基)-乙醇制備實(shí)施例98MS(m+1)＝378.5。
實(shí)施例99{1-[2-(4-氯代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺 按以上實(shí)施例78、步驟1-7中所述，由2-(4-氯代-苯基)-乙醇制備實(shí)施例99MS(m+1)＝396。
實(shí)施例100嘧啶-2-基-[1-(2-對(duì)-甲苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 按以上實(shí)施例78、步驟1-7中所述，由2-(4-甲基-苯基)-乙醇制備實(shí)施例100MS(m+1)＝375.5。
實(shí)施例1013-(蝶啶-4-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 由3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例79，步驟3)和4-甲硫基-蝶啶(A.A.Brown，D.J.Brown，h.C.S.Wood，J.Chem.Soc.，1954，3832-3839)制備實(shí)施例101MS(m+1)＝365.4。
實(shí)施例1023-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 由3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例79，步驟3)和6-氯代-9H-嘌呤制備實(shí)施例102MS(m+1)＝353.4。
實(shí)施例1033-硝基-N6-[1-(2-苯基-乙基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-哌啶-2，6-二胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-3-硝基-吡啶-2-基胺制備實(shí)施例103MS(m+1)＝420.5。
實(shí)施例104(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-[1-(2-苯基-乙基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 在1個(gè)大氣壓的氫氣下，將3-硝基-N6-[1-(2-苯基-乙基磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-哌啶-2，6-二胺(實(shí)施例103)(1mmol)經(jīng)0.5g阮內(nèi)鎳在15mL THF/甲醇中氫化1小時(shí)，隨后立即通過(guò)與5mL 96％甲酸和2mL37％鹽酸在回流下加熱過(guò)夜，將粗制產(chǎn)物、空氣敏感的三氨基吡啶轉(zhuǎn)化為咪唑并[4，5-b]吡啶，制備實(shí)施例104。使用氫氧化鈉釋放出游離堿，經(jīng)制備色譜純化，用90∶10氯仿∶甲醇洗脫∶MS(m+1)＝400.5。
實(shí)施例1054-[(1H-苯并咪唑-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 由1H-苯并咪唑-4-基胺(通過(guò)將1.5g 3-硝基-苯-1，2-二胺的50mL原甲酸三乙基酯與10mg對(duì)-甲苯磺酸一水合物加熱至回流過(guò)夜，在減壓下濃縮至干燥，與回流的3 N HCl水解1小時(shí)，用NaOH中和，制備1H-苯并咪唑-4-基胺。然后冷卻，經(jīng)過(guò)濾收集得到的4-硝基-苯并咪唑產(chǎn)物。在1個(gè)大氣壓氫氣下，使用阮內(nèi)鎳，在乙醇溶液中催化還原1小時(shí)，得到1H-苯并咪唑-4-基胺，為空氣敏感的固體)和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸芐基酯(由4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸芐基酯，使用由S.Nahm和S.W.Weinreb，Tetrahedron Letter，223815-3818(1981)所述的方法制備)在1mmol規(guī)模下，通過(guò)在5mL1，2-二氯甲烷中，在1個(gè)大氣壓氫氣下，經(jīng)0.5阮內(nèi)鎳使用三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行還原性胺化作用，隨后立即經(jīng)與5mL 96％甲酸和2mL37％鹽酸在回流下加熱過(guò)夜，將空氣敏感的粗制產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為咪唑并[4，5b]吡啶制備實(shí)施例105。使用氫氧化鈉釋放出游離堿，經(jīng)制備色譜純化，用90∶10氯仿∶甲醇洗脫MS(m+1)＝365.5。
實(shí)施例1064-[(3-羥基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 由4-(3-羥基-吡啶-4-基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸芐基酯(其通過(guò)4-氨基-吡啶-3-醇和N-芐基氧基羰基哌啶4-甲酸EDC偶合制備)在室溫下經(jīng)硼烷-THF還原過(guò)夜制備實(shí)施例106。將該反應(yīng)物經(jīng)緩慢加入1NHCl直至pH＝2猝滅，然后用10 N NaOH堿化至pH＝10。用氯仿萃取得到粗制產(chǎn)物，該粗制產(chǎn)物經(jīng)制備色譜純化，用90∶10∶氨飽和的氯仿∶甲醇洗脫，得到4-[(3-羥基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯∶MS(m+1)＝342.4。
實(shí)施例1073-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯鹽酸鹽步驟1(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺 在裝備有加料漏斗、氮?dú)獠蹇谝约跋鹉z隔膜的三個(gè)頸口燒瓶中放入1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(5.5mL，5.5mmol)的溶液。通過(guò)注射器向所述溶液中滴加入8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-外-甲腈(EP 31219AI 19810701)(1.13g，5.0mmol)的干燥四氫呋喃溶液。將得到的混合物在60℃下攪拌3小時(shí)。將混合物在冰浴中冷卻，然后滴加入3N氫氧化鈉溶液(25mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的萃取液，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺粗產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(2H，d，J7Hz)，7.34-7.23(3H，m)，3.54(2H，s)，3.21(2H，m)，2.55(2H，d，J6.5Hz)，2.01(2H，m)，1.67(1H，m)，1.60(2H，d，J8Hz)，1.56-1.34(6H，m).質(zhì)譜231.50(M+1)。
步驟2(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺 在氮?dú)鈿夥障?，?8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺(0.999g，4.3mmol)、4-溴代吡啶鹽酸鹽(0.719g，3.7mmol)、乙酸鈀(0.033g，0.15mmol)和(±)-BINAP(0.092g，0.15mmol)的四氫呋喃(34mL)混合物中加入叔丁醇鈉(0.86g，8.9mmol)。將該混合物在70℃、氮?dú)鈿夥障聰嚢?8小時(shí)。將混合物用乙醚(35mL)稀釋，用鹽水(2×35mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(1.42g)，為棕色樹膠狀物。將該粗制產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)快速層析，先用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脫除去雜質(zhì)，然后用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(10∶90∶1增加到20∶80∶2)洗脫，得到黃色泡沫狀物(1.08g)。將該泡沫狀物用乙醚研磨得到晶狀固體。濾出該固體，然后在真空中干燥，得到(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(2H，m)，7.39(2H，d，J1.5Hz)，7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，6.41(2H，m)，4.25(1H，brs)，3.55(2H，s)，3.25(2H，m)，3.02(2H，t，J6Hz)，2.05(2H，m)，1.97(1H，m)，1.55(6H，m).質(zhì)譜308.36(M+1)。
步驟3(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯
將(8-芐基8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺(0.707g，2.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.037g，0.30mmol，0.13當(dāng)量)和二碳酸二-叔-丁基酯(0.79g，3.6mmol)的乙腈混合物在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?8小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮，然后將殘余物吸收進(jìn)二氯甲烷(60mL)中。將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(0.96g)，為橙色樹膠狀物。將該粗制產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)快速層析，先用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脫，然后用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(10∶90∶1)洗脫，得到(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯，為黃色油狀物。
1H MR(CDCl3)δ8.52(2H，m)，7.40-7.23(5H，m)，7.19(2H，m)，3.60(2H，d，J7Hz)，3.51(2H，m)，3.18(2H，brs)，1.99(3H，m)，1.48(9H，s)，1.42(6H，m).
步驟4(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯 將(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(0.917g，2.25mmol)和10％披鈀碳(0.60g)的甲醇(25mL)混合物氫化(53psi氫氣)18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑。用甲醇(3×25mL)洗滌濾餅，然后在減壓下濃縮濾液，得到粗制產(chǎn)物(0.592g)，為樹膠狀物。將該粗制產(chǎn)物經(jīng)在硅膠上快速層析，用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(10∶90∶1增加至20∶80∶2)洗脫，得到產(chǎn)物，為固體狀白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(2H，m)，7.19(2H，m)，3.80(2H，s)，3.64(2H，d，J7Hz)，2.6-2.0(1H，brs)，2.10(1H，m)，2.07(2H，m)，1.63(6H，m)，1.48(9H，s).
步驟53-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯 向快速攪拌著的、在冰浴中冷卻的(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(95mg，0.30mmol)、碳酸氫鈉(76mg，0.90mmol)、二氯甲烷(0.8mL)和水(0.8mL)的混合物中加入氯甲酸芐基酯(57μL，68mg，0.40mmol)。將該混合物攪拌18小時(shí)，同時(shí)從冰浴溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用二氯甲?5mL)稀釋，分層。用水(2mL)和鹽水(2mL)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(112mg)，為淺黃色油狀物。將該粗制產(chǎn)物在2mm硅膠制備板上層析，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脫，得到3-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯，為無(wú)色樹膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(2H，d，J6Hz)，7.34(5H，m)，7.17(2H，d，J6Hz)，5.12(2H，s)，4.29(2H，brs)，3.56(2H，d，J7Hz)，2.17(1H，m)，1.92(2H，m)，1.55-1.31(15H，m).
步驟63-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯鹽酸鹽
用2分鐘，向在冰浴中冷卻的3-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯(54mg，0.12mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中起泡通入氯化氫。將該溶液冰浴冷卻下攪拌1小時(shí)，用氮?dú)饷摎?，然后在減壓下濃縮。將殘余的樹膠狀物溶于二氯甲烷(0.5mL)中，用乙醚(5mL)稀釋該溶液，沉積樹膠狀物。潷去上清液，將所述樹膠狀物用乙醚研磨，濾出得到的固體，在真空中干燥，得到3-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯鹽酸鹽，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.34(1H，brs)，8.68(1H，m)，8.19(1H，brs)，8.06(1H，brs)，7.36(5H，m)，6.90(2H，d，J7Hz)，5.08(2H，s)，4.20(2H，brs)，3.11(2H，t，J6Hz)，2.17(1H，m)，1.88(2H，m)，1.65(4H，m)，1.31(2H，m).質(zhì)譜352.41(M+1)。
實(shí)施例1083-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯步驟1(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯 向(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)甲胺(實(shí)施例107，步驟1)(0.65g，2.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二碳酸-二-叔-丁基酯(0.65mL，0.69g，3.0mmol)。將該溶液在氮?dú)鈿夥障聰嚢?8小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)稀釋該溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(0.993g)，為淺黃色固體。將粗制產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液(5mL)通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯產(chǎn)物，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ7.37(2H，d，J7Hz)，7.30(2H，t，J7Hz)，7.24(1H，m)，4.55(1H，brs)，3.53(2H，s)，3.19(2H，s)，2.99(2H，m)，2.00(2H，m)，1.80(1H，m)，1.55(4H，m)，1.44(11H，m).
步驟2(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯 將(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.892g，2.7mmol)和10％披鈀碳(0.55g)的甲醇(50mL)混合物在氫氣氣氛下氫化18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑。用甲醇(3×25mL)洗滌濾餅，在減壓下濃縮濾液，得到粗制的(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ4.57(1H，brs)，3.53(2H，s)，2.96(2H，m)，1.95-1.77(4H，m)，1.72-1.50(4H，m)，1.44(9H，m)，1.24(2H，m).質(zhì)譜241.32(M+1)。
步驟33-外-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯 向8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(0.84g，3.5mmol)的乙腈(35mL)混合物中加入1-{[(芐基氧基)羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮(0.87g，3.5mmol)。將該混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢?8小時(shí)。將得到的溶液在減壓下濃縮。將殘余物分配在乙酸乙酯(150mL)和水(75mL)之間，分層。用水(2×75mL)和鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(1.31g)，為白色固體。將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(30∶70增加到50∶50)洗脫，得到3-外-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(5H，m)，5.13(2H，s)，4.56(1H，brs)，4.32(2H，brs)，2.94(2H，m)，2.00(3H，m)，1.62(4H，m)，1.48-1.25(11H，m).質(zhì)譜375.39(M+1)。
步驟43-外-氨基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯 將3-外-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯(0.94 g，2.5mmol)放置在氮?dú)鈿夥障碌膱@底燒瓶中，然后在冰浴中冷卻。滴加入三氟乙酸(6mL)，將該混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。將混合物倒入冰冷卻的5N氫氧化鈉溶液(16mL)中，然后將該混合物水溶液用二氯甲烷(4×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌萃取液，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)色油狀物產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(5H，m)，5.14(2H，s)，4.33(2H，brs)，2.52(2H，d，J6Hz)，1.96(2H，m)，1.88(1H，m)，1.67(2H，d，J7Hz)，1.61(2H，m)，1.42-1.25(4H，m).
質(zhì)譜275.34(M+1)。
步驟53-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯
將3-外-氨基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯(27mg，0.10mmol)、6-氯代嘌呤(31mg，0.20mmol)和二異丙基乙胺(35μL，0.20mmol)的異丙醇(2mL)溶液在回流下加熱18小時(shí)。將得到的混合物減壓濃縮，然后將殘余物吸收進(jìn)乙酸乙酯(3mL)中。將得到的混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)、水(2×1mL)和鹽水(1mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(39mg)，為黃色固體。將該固體在熱乙酸乙酯(1mL)中研磨，將混合物冷卻至室溫，將固體沉淀物濾出，在真空中干燥，得到3-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br s)，8.16(1H，s)，8.07(1H，s)，7.61(1H，brs)，7.35(5H，m)，5.08(2H，d，J2Hz)，4.17(2H，brs)，3.32(2H，m)，2.26(1H，m)，1.86(2H，br s)，1.61(4H，m)，1.34(2H，m).
質(zhì)譜393.36(M+1)。
實(shí)施例1093-外-[(3-氯代吡嗪-2-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯 使用基本上如對(duì)于3-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯(實(shí)施例108)所述的方法，但是用2，3-二氯代吡嗪取代6-氯代嘌呤，得到粗制產(chǎn)物(51mg)，為油狀物。將該粗制產(chǎn)物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫，在減壓下濃縮濾液。將殘余的油狀物溶于乙醚中，在減壓下蒸發(fā)溶劑，在真空中干燥殘余物，得到3-外-[(3-氯代吡嗪-2-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯，為黃色樹脂狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(1H，d，J3Hz)，7.56(1H，d，J3Hz)，7.36(5H，m)，5.20(1H，m)，5.15(2H，s)，4.34(2H，brs)，3.32(2H，m)，2.21(1H，m)，1.97(2H，m)，1.66(4H，m)，1.60-1.40(2H，m).質(zhì)譜387.27(M+1)。
實(shí)施例110[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺步驟1[8-(2-反式-苯基乙磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯 在氮?dú)鈿夥障拢蛟诒≈欣鋮s的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例107，步驟1)(0.60g，2.5mmol)和二異丙基乙胺(0.52mL，0.39g，3.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，用10分鐘滴加入反式-2-苯基乙磺?；?0.57g，2.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將得到的混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢?8小時(shí)，同時(shí)從冰浴中溫?zé)嶂潦覝?。將該溶液用二氯甲?125mL)稀釋，用1N氫氧化鈉溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(0.95g)，為黃色樹膠狀物。將該粗制產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)快速柱層析，用乙酸乙酯∶己烷(33∶67增加至50∶50)洗脫，得到[8-(2-反式-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯產(chǎn)物，為無(wú)色樹膠。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.40(6H，m)，6.65(1H，d，J15Hz)，4.58(1H，brs)，4.24(2H，brs)，3.00(2H，m)，1.96(3H，m)，1.69(3H，m)，1.54(3H，m)，1.44(9H，m).
步驟2[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯 將[8-(2-反式-苯基乙磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯(0.61g，1.5mmol)和20％氫氧化披鈀碳(0.30g)的乙醇(50mL)混合物氫化(52psi氫氣)18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑。用乙醇(3×25mL)洗滌濾餅，然后在減壓下濃縮濾液，得到粗制的[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯產(chǎn)物，為樹膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.20(5H，m)，4.56(1H，brs)，4.24(2H，brs)，3.24(2H，m)，3.11(2H，m)，2.98(2H，t，J6Hz)，2.02(2H，m)，1.92(1H，m)，1.74-1.51(4H，m)，1.44(9H，s)，1.37(2H，m).
步驟3C-[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基]甲胺 將粗制的[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯(0.64g，1.5mmol)的二氧六環(huán)(2mL)和3N鹽酸(2mL)的溶液在回流下加熱3小時(shí)。在減壓下除去溶劑。將含水的殘余物在冰浴中冷卻，用3N氫氧化鈉溶液使其堿化。將所述含水混合物用二氯甲烷(4×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(0.404g)，為淺黃色油狀物。將粗制產(chǎn)物的二氯甲烷溶液通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(20∶80∶2)洗脫，得到C-[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基]甲胺，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，7.21(2H，d，J7Hz)，4.24(2H，m)，3.24(2H，m)，3.11(2H，m)，2.56(2H，d，J6Hz)，2.03(2H，m)，1.82-1.65(5H，m)，1.37(4H，m).
質(zhì)譜309.33(M+1)。
步驟4[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺 將C-[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外基]甲胺(31mg，0.10mmol)、2-溴代嘧啶(32mg，0.20mmol)和二異丙基乙胺(35μL，0.20mmol)的異丙醇(2mL)溶液在回流下加熱18小時(shí)。將該混合物在減壓下濃縮，然后將殘余物吸收進(jìn)乙酸乙酯(3mL)中。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1mL)、水(2×1mL)和鹽水(1mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(39mg)，為黃色固體。將粗制產(chǎn)物在1mm硅膠制備板上層析，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫，得到無(wú)色樹膠狀物(27mg)。將該樹膠狀物從乙酸乙酯中結(jié)晶，濾出沉淀物，在真空中干燥，得到[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(2H，d，J5Hz)，7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，7.21(2H，d，J7Hz)，6.53(1H，t，J5Hz)，5.11(1H，m)，4.25(2H，m)，3.31(2H，t，t，J6.5Hz)，3.24(2H，m)，3.12(2H，m)，2.03(3H，m)，1.74(4H，m)，1.46(2H，m).質(zhì)譜387.31(M+1)。
實(shí)施例1111-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-4-噻吩-2-基-丁-1-酮 按實(shí)施例30、步驟1中所述將4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯(實(shí)施例16)氫化。將得到的哌啶與EDC(1.3當(dāng)量)、HOBT(1.0當(dāng)量)和4-噻吩-2-基丁酸(1.0當(dāng)量)的DMF溶液混合并攪拌2小時(shí)。將得到的反應(yīng)溶液分配到乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機(jī)層，用pH4.5檸檬酸緩沖液(10％檸檬酸和氫氧化鈉)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮得到1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-4-噻吩-2-基-丁-1-酮。M.S.(M+1)345.25實(shí)施例1123-苯基-1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 除了以3-苯基丙酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按實(shí)施例111中所述制備標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)325.28實(shí)施例113(2-苯基-環(huán)丙基)-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮 除了以2-苯基-環(huán)丙基甲酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按實(shí)施例111中所述制備標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)337.27實(shí)施例1142-苯氧基-1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮 除了以苯氧基乙酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按實(shí)施例111中所述制備標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)341.27實(shí)施例1154-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸噻吩-3-基甲基酯 除了以噻吩-3-基-甲醇代替3-氟代芐基醇外，按實(shí)施例30中所述制備標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)332.31實(shí)施例116N-芐基-N’-氰基-N”-[4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶基]胍 -78℃下，向二苯基氰基碳酰胺(0.44mmol)的THF(3mL)溶液中滴加入芐基胺(0.44mmol，溶于2mL THF中)。除去冷浴，達(dá)到20℃后加入哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基胺(0.44mmol，溶于2mL DMF中，實(shí)施例30)。將得到的反應(yīng)混合物加熱至90℃14小時(shí)，真空除去揮發(fā)物，將得到的殘余物經(jīng)硅膠層析純化。
M.S.(M+1)349.38實(shí)施例1174-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-芐基酯 按實(shí)施例47中所述制備標(biāo)題化合物，使2，3-二氯代吡嗪與實(shí)施例2b反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)395實(shí)施例1184-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 如在實(shí)施例47中所述制備標(biāo)題化合物，使2，3-二氯代吡嗪與實(shí)施例2a反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)375
實(shí)施例1194-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸1，2-二氫化茚-2-基酯 步驟14-氨基甲基-哌啶-1-甲酸1，2-二氫化茚-2-基酯 按制備中間體2A-E中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。
步驟24-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸1，2-二氫化茚-2-基酯按實(shí)施例47中所述，使2，3-二氯代吡嗪與在步驟1中所述的胺反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)387實(shí)施例1204-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-芐基酰胺 步驟14-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酰胺 按制備中間體2A-E中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物，但用異氰酸芐基酯代替中間體1A-E。
步驟24-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酰胺按實(shí)施例47中所述制備標(biāo)題化合物，使2，3-二氯代吡嗪與在步驟1中所述的胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)360實(shí)施例1214-[(3-氰基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 按實(shí)施例47中所述類似的方法制備標(biāo)題化合物，使用2-氯代-3-氰基吡嗪(Maybridge Chemicals)代替2，3-二氯代吡嗪。M.S.(M+1)352實(shí)施例1224-[(3-氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯三氟乙酸鹽 在氮?dú)鈿夥障?，?-[(3-氰基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-芐基酯(130mg)(實(shí)施例121)的乙醇(10mL)溶液中加入阮內(nèi)鎳(20mg)，然后將該混合物在氫氣(1atm)下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)物過(guò)濾，真空濃縮，然后使用反相層析C-18(梯度洗脫0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。M.S.(M+1)356
實(shí)施例1234-[(6-氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯三氟乙酸鹽 由2-氯代-6-氰基吡嗪(L.Bemadi等Gazz.Chim.Ital.，91，1431(1961))和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)，按制備實(shí)施例122中所述類似的方法制備該標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)356實(shí)施例1244-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(2.72g，7.54mmol)和0.5M甲醇鈉的甲醇(40mL)溶液在氮?dú)鈿夥障隆?0℃下加熱2天，冷卻，蒸發(fā)，然后將殘余物分配在EtOAc和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗制物質(zhì)，經(jīng)硅膠快速層析(梯度25-100％EtOAc己烷)純化，得到所需化合物，為固體。將所述固體與大約(10mL)2∶1乙酸異丙酯∶己烷一起攪拌，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。M.S.(M+1)357
實(shí)施例1254-[(3-乙氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 按實(shí)施例124中所述，使用乙醇鈉的乙醇溶液代替甲醇鈉的甲醇溶液制備標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)371實(shí)施例1264-[(3-異丙氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 按實(shí)施例124中所述，使用異丙醇鈉的異丙醇溶液代替甲醇鈉的甲醇溶液制備標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)385實(shí)施例127{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-((1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮
步驟14-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在氮?dú)夥障拢瑢?，3-二氯吡嗪(1.0g，0.0067mol)、叔-丁基-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.6g，0.0075mol)(Astatech)和碳酸銫(2.4g，0.0075mol)的乙腈(10mL)溶液加熱至90℃18小時(shí)。將反應(yīng)物真空濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)萃取液，過(guò)濾，在硅膠上層析，用10-30％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。M.S.(M+1)327步驟24-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在氮?dú)鈿夥障隆?5℃下，將4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(3.0g，0.0092mol)和0.5M甲醇鈉的甲醇(40mL)溶液加熱18小時(shí)。將反應(yīng)物真空濃縮，用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水洗滌(pH＝9，用NaOH調(diào)節(jié))。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)提取液，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)323步驟34-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶 將4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-叔丁基酯(0.5g，0.0015mol)和三氟乙酸(5mL)溶液在氮?dú)夥障聰嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)物真空濃縮，使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90/10/2)在硅膠上層析，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)223步驟4{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]哌啶-1-基}-((1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 將4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(0.093g，0.00042mol)、1-羥基苯并三唑(0.078g，0.0005mol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.097g，0.0005mol)和(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸(T.Riley等，J.Med，Chem.，15，1187，1972)(0.072g，0.00044mol)的DMF(2mL)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用10％碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，隨后用鹽水(10mL)洗滌，真空濃縮，然后在硅膠上層析，使用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脫。從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)367實(shí)施例128[2-((1R，2R)-(2-氟代-苯基))-環(huán)丙基]-{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮 經(jīng)用于制備實(shí)施例127、步驟4相似的方法制備標(biāo)題化合物，使用(1R，2R)-2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基甲酸如下制備M.S.(M+1)385
步驟1(R，R)-2-(2-氟代-苯基)-環(huán)丙基甲酸叔-丁基酯 在氮?dú)鈿夥障拢蛉谆撬嵬?2∶1苯復(fù)合物)(21mg，0.041mmol)的氯仿(20mL)溶液中加入2，2’-異亞丙基雙(4S)-4-叔-丁基-2-噁唑啉(12.5mg，0.042mmol)，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物在氮?dú)鈿夥障逻^(guò)濾進(jìn)燒瓶中，加入2-氟苯乙烯(1.0g，8.19mmole)。用1.5小時(shí)滴加入叔-丁基重氮基乙酸酯(0.63mL，4.09mmole)的氯仿(10mL)溶液，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物真空濃縮，在硅膠上層析，用3-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到高-Rf(0.6)-反式的標(biāo)題化合物，為油狀物。
1H NMR400MHz(δ，CDCl3)δ1.22(m，1H)，1.48(s，9H)，1.54(m，1H)，1.84(m，1H)，2.58(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.17(m，1H).
步驟22-(2-氟代-苯基)-環(huán)丙基甲酸 在0℃下，向來(lái)自步驟1的叔-丁基酯(0.52g，0.0022mole)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。經(jīng)手性HPLC(Chirapak AD，250×4.6mm)，使用95/5(A/B)0.2％三氟乙酸的己烷(A)和乙醇(B)，1mL/min對(duì)該酸的分析，顯示所述物質(zhì)的純度為≥94％EE。M.S.(M+1)181。
實(shí)施例129[2-((1R，2R)-(2，6-二氟代-苯基))-環(huán)丙基]-{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮 經(jīng)用于制備實(shí)施例127、步驟4中所述相似的方法，使用(1R，2R)-2-(2，6-二氟代苯基)環(huán)丙基甲酸(以用于制備2-(2-氟代苯基)-環(huán)丙基甲酸相似的方法制備(實(shí)施例128))制備標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)403。
實(shí)施例1304-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 將4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(實(shí)施例1 27，步驟3)(0.093g，0.00042mol)和N-(4-甲基芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(中間體1A)(118mg)的DMF(2mL)的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用10％碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，隨后用鹽水(10mL)洗滌，真空濃縮，然后在硅膠上層析，經(jīng)5-15％丙酮/二氯甲烷梯度洗脫。真空濃縮，隨后從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)371。
實(shí)施例1314-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟14-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在氮?dú)鈿夥障?，?-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-叔-丁基酯(實(shí)施例127，步驟2)(2.0g，0.0062mol)的氯仿(160mL)溶液中加入吡啶(0.528mL，0.0064mol)，隨后緩慢加入(約1小時(shí))溴(1.044g，0.0064mol)的氯仿(16mL)溶液。將反應(yīng)物用水(100mL)稀釋，移出有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到油狀物。將該油狀物在硅膠上層析，使用0-4％丙酮/二氯甲烷梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。M.S.(M+1)401。
步驟24-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在氮?dú)鈿夥障拢?-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.5g，0.00125mol)的DMSO(10mL)溶液中加入氰化銅(0.565g，0.00625mol)，將混合物加熱至150℃1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用20％氫氧化銨的水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀釋，攪拌1小時(shí)。移出有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到油狀物。將該油狀物在硅膠上層析，使用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。M.S.(M+1)348。
步驟34-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶 以與實(shí)施例127、步驟3中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制備以上化合物。
M.S.(M+1)248。
步驟44-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯以與實(shí)施例130中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶，使用N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(Sigma-Aldrich)制備以上化合物。M.S.(M+1)382。
實(shí)施例1326-甲氧基-5-{[1-(2-(1R，2R)-苯基-環(huán)丙基羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-吡嗪-2-甲腈 以與實(shí)施例127、步驟4中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(實(shí)施例131，步驟3)制備以上化合物。M.S.(M+1)392。
實(shí)施例1334-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟14-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在氮?dú)鈿夥障拢?-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例131，步驟1)(0.20g，0.0005mol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入1，3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳(II)(0.034g，0.0625mol)，隨后滴加入2.0M二甲鋅的甲苯(0.313mL，0.000625mol)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，用水(5mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋。移出有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮至油狀物。將該油狀物在硅膠上層析，使用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。M.S.(M+1)337。
步驟24-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶 以與實(shí)施例127、步驟3中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制備以上化合物。
M.S.(M+1)237。
步驟34-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 以與實(shí)施例130中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶，使用N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(Sigma-Aldrich)制備以上化合物。M.S.(M+1)371。
實(shí)施例1344-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 以與實(shí)施例130中所述相似的方法，從4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(實(shí)施例130，步驟2)，使用N-(4-甲基芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(中間體1A)制備以上化合物。M.S.(M+1)385。
實(shí)施例135{4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-((1R，2R)-苯基)-環(huán)丙基)-甲酮 以與實(shí)施例127、步驟4中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(實(shí)施例133，步驟2)制備以上化合物。M.S.(M+1)381。
實(shí)施例136反式N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 步驟1(2E)-3-(2-氟代苯基)-丙-2-烯酸甲酯 將HCl氣體鼓泡通入攪拌的2-氟代肉桂酸的無(wú)水甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)181。
步驟22-(2-氟代苯基)-環(huán)丙基甲酸甲酯 如下制備重氮甲烷在0℃下，向攪拌著的乙醚(290mL)和40％KOH(水溶液，90mL)中分批加入1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(24.42g，166.53mmol)。攪拌1小時(shí)后，將混合物冷卻至-78℃，再攪拌10分鐘。然后在0℃下，將該乙醚層和乙酸鈀(大約200mg)以大約10部分分次加入到攪拌著的(2E)-3-(2-氟代苯基)-丙-2-烯酸甲酯(3.0g，16.65mmol)的乙醚(20mL)中。在室溫下攪拌大約30分鐘后，然后將反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，濃縮。M.S.(M+1)195。
步驟32-(2-氟代苯基)環(huán)丙基甲酸的制備 向攪拌著的2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基甲酸甲酯(4.8g，24.72mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中加入10M氫氧化鈉溶液(大約2mL)，少量水和充足的甲醇，得到均相反應(yīng)混合物。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌大約2小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物濃縮后，加入1N HCl直至該混合物酸化。用乙酸乙酯萃取有機(jī)層兩次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)181。
步驟4N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 將4-[(5-氟代嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例71，步驟2)的乙醇溶液在1atm氫氣下，經(jīng)10％Pd/C氫化，直至完成脫芐基作用。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用乙醇洗滌催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到脫保護(hù)的胺，使用在實(shí)施列127、步驟4中所述的方法，將所述胺與2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基甲酸偶合，在硅膠上層析后得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz)δ8.15(m，2H)；7.17(brs，1H)；7.04(m，2H)；5.47(brs，1H)；4.65 (brs，1H)；4.15(d，1H)；3.31(m，2H)；3.08(t，1H)；2.56(m，2H)；2.02(brs，1H)；1.90(m，3H)；1.67(m，1H)；1.22(m，4H).
M.S.(M+1)373.
實(shí)施例137(S，S)和(R，R)N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 將N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的兩個(gè)對(duì)映體在Chiralpak AD柱上進(jìn)行分離，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脫。
實(shí)施例138N-[(1-{[2-(2，6-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 以2，6-二氟代肉桂酸為起始物，以與實(shí)施例136所述相似的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，2H)；7.13 (brs，1H)；6.82(dd，2H)；5.20(s，1H)；4.67(m，1H)；4.23(m，1H)；3.32(dd，2H)；3.11(m，1H)；2.64(m，1H)；2.38(m，1H)；2.30(m，1H)；1.94-1.80(m，2H)；1.66(m，2H)；1.40-1.39(m，1H)；1.27-1.22(m，2H).
M.S.(M+1)391.
實(shí)施例139(S，S)和(R，R)N-[(1-{[2-(2，6-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
將N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的兩個(gè)對(duì)映體在Chiralpak AD柱上進(jìn)行分離，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脫。
實(shí)施例140N-[(1-{[2-(2，3-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 使用2，3-二氟代肉桂酸，以與實(shí)施例136所述相似的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz)δ8.15(s，2H)；7.00(M，2H)；6.77(brs，1H)；5.44(brs，1H)；4.65(brs，1H)；4.14(d，1H)；3.09(t，1H)；2.59(m，2H)；2.05 (brs，1H)；1.89(m，3H)；1.69(brs，1H)；1.26(m，3H).
M.S.(M+1)391.
實(shí)施例141(S，S)和(R，R)N-[(1-([2-(2，3-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 將N-[(1-{[2-(2，3-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的兩個(gè)對(duì)映體在Chiralpak AD柱上進(jìn)行分離，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脫。
實(shí)施例1424-{[(5-氟代-嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟12，4-二氯代-5-氟代嘧啶 將攪拌著的5-氟尿嘧啶(15.0g，0.115mol)、N，N-二甲基苯胺(7.31mL，0.058mol)的POCl3(107mL)溶液加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘余物在0℃下用冰(100g)猝滅。然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取該溶液。將合并的乙醚層用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H，Ar)。
步驟22-氯代-5-氟代嘧啶(7) 向攪拌著的回流的2，4-二氯代-5-氟代嘧啶(17.0g，0.102mol)和鋅(100目，20.0g，0.305mol)的THF(100mL)混合物中緩慢加入乙酸(5.8mL，0.102mol)。將得到的反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。經(jīng)過(guò)濾除去固體，真空濃縮濾液。將殘余物在硅膠60(200g)上層析，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，2H，Ar)。
步驟34-([(5-氟代-嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯 將攪拌著的4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)(10.0g，0.040mol)、2-氯代-5-氟代嘧啶(5.3g，0.040mol)和碳酸銫(26.2g，0.081mol)的DMF(100mL)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(5×100mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。將殘余物在硅膠60(0.5kg)上層析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)345.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H，Pyr)，7.35(m，5H，Ar)，5.12(s，2H，ArCH2)，4.21(brs，2H，NCH2)，3.29(t，J＝6.4Hz，2H，NHCH2)，2.78(brs，2H，NCH2)，1.80(m，2H，CH)，1.77(m，2H，CHCH2CH2)，1.20(m，2H，CHCH2CH2).
實(shí)施例1435-氟代-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基)羰基]-哌啶-4-基}甲基}氨基}嘧啶 步驟15-氟代-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺 將4-{[(5-氟代嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例142，步驟3)(9.0g，0.026mol)和Pd/C(10％，0.9g)的無(wú)水甲醇(250mL)混合物在由氫氣球提供的氫氣氣氛下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)211.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H，Pyr)，5.19(s，1H，NH)，3.27(t，J＝6.3Hz，2H，NHCH2CH)，3.11(d，J＝9.1Hz，2 H，NHCH2CH2)，2.61(t，J＝12.1Hz，2H，NHCH2CH2)，1.77(d，J＝12.7Hz，2H，CH2CH2CH)，1.73(m，1H，CH)，1.24(m，2H，CH2CH2CH).
步驟25-氟代-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶 將5-氟代-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(1.00g，4.76mmol)、(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，15，1187，1972)(0.77g，4.76mmol)、EDC(1.37g，7.13mmol)和HOBt(0.96g，7.13mmol)的DMF(10mL)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(5×50mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。將殘余物在硅膠60(90g)上層析，用10∶1-15∶89-75 CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)355.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝6.6Hz，1H，Ar)，7.10(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，5.15(s，1H，NH)，4.64(d，J＝13.5Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，3.30(s，2H，CH2NH)，3.06(q，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.1Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.98(m，1H，CHCO)，1.87(m，1H，CH2CHCH2)，1.82(m，2H，CH2CH2CH)，1.65(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.21(m，2H，CH2CH2CH).
實(shí)施例1444-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟12-氯代-5-甲基嘧啶 向攪拌著的、回流的2，4-二氯代-5-甲基嘧啶[1780-31-0](Sigma-Aldrich)(40.0g，0.245mol)和鋅(100目，48.1g，0.736mol)的THF(250mL)混合物中緩慢加入乙酸(14.0mL，0.245mol)。將得到的反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。經(jīng)過(guò)濾除去固體，真空濃縮濾液。將殘余物在硅膠60(0.5kg)上層析，用10-50％梯度的乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)129。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，2H，Ar)，2.32(s，3H，CH3)。
步驟24-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯 將攪拌著的4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)(20.0g，0.081mol)、2-氯代-5-氟代嘧啶(10.4g，0.081mol)和碳酸銫(52.5g，0.161mol)的DMF(200mL)混合物在150℃下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(700mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(200mL)、水(5×200mL)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(1kg)上層析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)341.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，2H，Pyr)，7.35(m，5H，Ar)，5.12(s，2H，ArCH2)，5.00(s，1H，NH)，4.20(brs，2H，NCH2)，3.31(t，J＝6.3Hz，2H，NHCH2)，2.77(brs，2H，NCH2)，2.12(s，3H，CH3)，1.78(m，1H，CH)，1.77(m，2H，CHCH2CH2)，1.20(m，2H，CHCH2CH2).
實(shí)施例1455-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶 步驟15-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺 將4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例144)(13.0g，0.038mol)和Pd/C(10％，1.3g)的無(wú)水甲醇(500mL)的混合物在由氫氣球提供的氫氣氣氛下劇烈攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮濾液，得到5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺。
M.S.(M+1)207.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，2H)，5.10(s，1H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(d，J＝12.3Hz，2H)，2.65(dt，J＝12.3 & 2.6Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.82(d，J＝13.5Hz，2H)，1.77(m，1H)，1.31(q d，J＝12.1 & 3.7Hz，2H).
步驟25-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶 將5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(5.00g，0.024mmol)、(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，(1972)，15，1187)(3.93g，0.024mmol)、EDC(6.97g，0.036mmol)和HOBt(4.91g，0.036mol)的DMF(50mL)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(5×100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(400g)上層析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶。
M.S.(M+1)351.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.63(d，J＝12.1Hz，1H)，4.13(d，J＝13.2Hz，1H)，3.31(s，2H)，3.05(q，J＝12.2Hz，1H)，2.62(t，J＝12.5Hz，1H)，2.46(brs，1H)，2.12(s，3H)，1.97(s，1H)，1.86(m，1H)，1.81(d，J＝13.3Hz，2H)，1.64(s，1H)，1.26(s，1H)，1.22(m，2H).
實(shí)施例145A氯化5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶鎓 將5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶(6.81g，19.4mmol)(實(shí)施例145)溶于EtOH(400mL)中，加入1M HCl的乙醚溶液(19.4mL，19.4mmol)。然后濃縮該溶液，將殘余物從30％2-丙醇的乙醚(100mL)中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)157.5℃。
M.S.(M+1)351.
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42(s，2H)，7.25(m，2H)，7.17(m，1H)，7.14(m，2H)，4.55(d，J＝12.9Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.38(m，2H)，3.14(q，J＝12.9Hz，1H)，2.69(t，J＝12.1Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19(brs，1H)，1.97(m，1H)，1.82(d，J＝12.9Hz，2H)，1.53(m，1H)，1.29(m，1H)，1.17(m，2H).
實(shí)施例1465-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 步驟1(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯 在-78℃下，向二乙基膦?；宜崾?丁基酯(1.12mL，4.76mmol)的THF(5mL)溶液中加入LHMDS(1.0M溶于THF中，4.76mL，4.76mmol)。在-78℃下5分鐘后，加入5-甲基-2-噻吩-甲醛(0.43mL，3.96mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘，然后倒入EtOAc/H2O中。分離各層，將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在硅膠上層析(梯度洗脫；己烷到4∶1己烷∶EtOAc)，得到(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯，為澄清油狀物。
步驟22-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸叔-丁基酯 根據(jù)實(shí)施例136、步驟2所述的方法，將(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯環(huán)丙烷化，層析后得到2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸叔-丁基酯。
步驟32-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸 在室溫下，向2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸叔-丁基酯(100mg，0.42mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后真空濃縮。所述粗制的2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸不進(jìn)一步純化而使用。
M.S.(M+1)182。
步驟45-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 根據(jù)實(shí)施例144、步驟4所述的方法，將2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸偶合成5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(實(shí)施例144，步驟3)，層析后得到5-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺。M.S.(M+1)371。
實(shí)施例147N-[(4-氟代-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺
步驟11-氧雜-6-氮雜螺旋[2.5]辛烷-6-甲酸叔-丁基酯 在60℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.50g，2.51mmol)的THF/DMF(2∶1，6mL)溶液中加入三甲基氧化锍碘化物(0.58g，2.63mmol)和叔-丁醇鈉(0.25g，2.63mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，濃縮。加入水，將該混合物用EtOAc萃取兩次。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾，濃縮。在硅膠(3∶1己烷∶EtOAc)上層析，得到1-氧雜-6-氮雜螺旋[2.5]辛烷-6-甲酸叔-丁基酯，為澄清的油狀物，其放置后固化。
步驟24-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯 在-10℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(7.0g，32.8mmol)的CH2Cl2(14mL)溶液中分批量加入HF-吡啶(11.6mL，82.1mmol)。將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌10分鐘，溫?zé)嶂潦覝?。攪?6小時(shí)后，用NaCO3水溶液猝滅，并用CH2Cl2萃取。將含水層濃縮成白色糊狀物，將該糊狀物懸浮在CH2Cl2(100mL)中。加入N-芐基氧基羰基氧基琥珀酰亞胺(8.2g，32.8mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和H2O之間，經(jīng)N2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。在硅膠(10∶1到1∶1己烷∶EtOAc)上純化，得到4-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)268。
步驟34-氟代-4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯
在室溫下，向4-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(1.0g，3.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.29mL，3.7mmol)和三乙胺(1.04mL，7.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘，分配在EtOAc和水之間。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，在硅膠(10∶1到1∶2己烷∶EtOAc)上純化，得到4-氟代-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)346。
步驟44-(疊氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯 在室溫下，向4-氟代-4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯(1.3g，3.7mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaN3(2.4g，37.0mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至110℃并攪拌60小時(shí)，冷卻，然后分配在EtOAc和H2O之間。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，在硅膠(10∶1到1∶2己烷∶EtOAc)上純化，得到4-(疊氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯(0.86g，80％收率)。M.S.(M+1)293。
步驟54-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯 在室溫下，向4-(疊氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯(1.5g，5.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入水(0.92mL，0.92mmol)和三苯膦(4.3g，15.4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌60小時(shí)，濃縮，溶解于HCl(1M)中，用Et2O萃取四次。將含水層堿化至pH11，用EtOAc萃取兩次。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。將粗制混合物在硅膠(CH2Cl2到80∶20∶2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上層析，得到4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)267。
步驟6N-[(4-氟代-1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺 根據(jù)實(shí)施例144、步驟2、3、4中所述的方法，將4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯偶合成2-氯代-5-甲基嘧啶，脫保護(hù)，然后偶合成(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸，層析后得到N-[(4-氟代-1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺。M.S.(M+1)369。
實(shí)施例1484-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟12-氯代-4，5-二甲基嘧啶 在-30℃、氮?dú)鈿夥障?，?-氯代-5-甲基嘧啶(實(shí)施例144，步驟1)(0.50g，0.00389mol)的乙醚(12mL)溶液中滴加入1.4M甲基鋰(2.90mL，0.00405mol)，將該反應(yīng)物在-30℃下攪拌30分鐘，在0℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用乙酸(0.242mL)、水(0.039mL)和THF(0.8mL)的溶液猝滅，然后加入DDQ(0.92g，0.00405mol)的THF溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌5分鐘，冷卻至0℃并加入3N氫氧化鈉溶液。將反應(yīng)物在0℃下攪拌30分鐘后，形成稠厚油狀沉淀物。將有機(jī)上清液潷去，將殘余物用乙醚(2×20mL)洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用乙醚洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。M.S.(M+1)143。
1H NMR 400MHz(δ，CDCl3)δ2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，8.27(s，1H).
步驟24-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 使用2-氯代-4，5-二甲基嘧啶代替2-氯代-5-甲基嘧啶，利用實(shí)施例144，步驟2相似的方法制備以上化合物，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)355。
實(shí)施例1494-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 以與實(shí)施例144，步驟2相似的方法，由2-氯代-4，5-二甲基嘧啶(實(shí)施例148，步驟1)和中間體2A制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)369。
按實(shí)施例145、步驟1中所述，將4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例148)經(jīng)CBZ氫化，隨后按實(shí)施例145、步驟2中所述，與合適的酸偶合，制備以下實(shí)施例150-152。
實(shí)施例150反式{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 M.S.(M+1)365。
實(shí)施例151{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-[2-(2-氟代-苯基)-環(huán)丙基]-甲酮 M.S.(M+1)383。
實(shí)施例152{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-[2-(2，6-二氟代-苯基)-環(huán)丙基]-甲酮 M.S.(M+1)401。
實(shí)施例1535-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 步驟1[1-(2-苯基環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔-丁基酯 將哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(Epsilon，0.80g，3.73mmol)、(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，15，1187，1972)(0.61g，3.73mmol)、EDC(1.07g，5.60mmol)和HOBt(0.76g，5.60mmol)的DMF(10mL)混合液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(5×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(90g)上層析，用10∶1-10∶89-80CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。(1.22g，91.0％)。M.S.(M+1)359。
步驟2(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺 將(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯(1.00g，2.79mmol)的TFA(3mL)和CH2Cl2(3mL)溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
步驟35-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 將(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺三氟乙酯鹽(1.00g，2.69mmol)、5-溴代-2-氯代-嘧啶([32779-36-5]，0.519g，2.69mmol)和碳酸銫(1.75g，5.37mmol)的DMF(7mL)混合物在100℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(5×20mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在硅膠60上層析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。(0.31g，28.1％)。
M.S.(M+1)416.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.3Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H，Ar)，5.21(s，1H，NH)，4.64(d，J＝11.9Hz，1H，NCH2)，4.13(d，J＝12.9Hz，1H，NCH2)，3.31(s，2H，NHCH2)，3.05(q，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.3Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.98(m，1H，CHCO)，1.87(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝13.1Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(s，1H，CHCH2CH)，1.25(s，1H，CHCH2CH)，1.21(m，2H，CHCH2CH2).
實(shí)施例154N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-[(三甲硅烷基)乙炔基]嘧啶-2-胺 在密封管中，將5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(實(shí)施例153)(0.300g，0.722mmol)、三甲硅烷基乙炔(0.177g，1.81mmol)、Pd(PPh3)4(0.083g，0.072mmol)和碘化銅(0.007g，0.036mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(35g)上層析，用10∶1-10∶89-80CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1555-乙炔基-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 將N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-[(三甲硅烷基)乙炔基]嘧啶-2-胺(實(shí)施例154)(0.200g，0.462mmol)和碳酸鉀(0.128g，0.924mmol)的甲醇(3mL)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(35g)上層析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)361.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.1Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，5.38(s，1H，NH)，4.65(d，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝14.1Hz，1H，NCH2)，3.36(m，2H，NHCH2)，3.17(s，1H，CCH)，3.05(q，J＝ 12.2Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.5Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.86(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝12.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.23(m，2H，CHCH2CH2).
實(shí)施例1562-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈 步驟14-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈 將攪拌著的4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(英國(guó)專利GB901749)(1.00g，5.98mmol)的POCl3(5mL)溶液加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物用冰(100g)猝滅。然后用飽和NaHCO3水溶液將溶液堿化至pH8，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的乙酸乙酯層用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.84(s，1H，Ar)，2.62(s，3H，CH3)。
步驟22-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈 向攪拌著的4-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(0.843g，4.54mmol)和鋅粉(1.48g，22.71mmol)的乙醇(7.5mL)和水(1.4mL)混合物中緩慢加入乙酸(0.29mL，5.13mmol)。將得到的反應(yīng)混合物劇烈攪拌3小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾除去固體，然后真空濃縮濾液。將殘余物在硅膠60(35g)上層析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。M.S.(M+1)152。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，2H，Ar)，2.61(s，3H，CH3)。
步驟32-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈 將(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺(實(shí)施例153，步驟2)(0.100g，0.387mmol)、2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(0.059g，0.387mmol)和碳酸銫(0.252g，0.774mmol)的DMF(1mL)混合物在70℃下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(5×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)反相柱層析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1 TFA的水溶液為流動(dòng)相，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽。
M.S.(M+1)362.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H，Pyr)，8.45(s，1H，Pyr)，7.28(t，J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝6.6Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H，Ar)，5.78(s，1H，NH)，4.66(d，J＝12.2Hz，1H，NCH2)，4.15(d，J＝13.1Hz，1H，NCH2)，3.41(m，2H，NHCH2)，3.06(q，J＝12.4Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，1.96(m，1H，CHCO)，1.91(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝13.2Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(s，1H，CHCH2CH)，1.27(s，1H，CHCH2CH)，1.25(m，2H，CHCH2CH2).
實(shí)施例1575-乙基-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 將攪拌著的(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺(實(shí)施例154，步驟2)(0.100g，0.387mmol)、2-氯代-5-乙基-嘧啶([111196-81-7]，0.055g，0.387mmol)和碳酸銫(0.252g，0.774mmol)的DMF(5mL)反應(yīng)混合物在150℃下加熱7小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(5×20mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在硅膠60上層析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)365.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，2H，Pyr，7.28(t，J＝6.6Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H，Ar)，5.05(s，1H，NH)，4.64(d，J＝12.9Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，3.32(s，2H，NHCH2)，3.05(q，J＝12.5Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，2.46(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，2.43(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.86(m，1H，CH2CHCH2)，1.82(d，J＝13.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.64(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.22(m，2H，CHCH2CH2)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H，CH3CH2)，實(shí)施例1585-(環(huán)丙基乙炔基)-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 在密封管中，將5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(實(shí)施例153)(0.050g，0.120mmol)、乙炔基環(huán)丙烷(0.020g，0.301mmol)、Pd(PPh3)4(0.014g，0.012mmol)、碘化銅(0.001g，0.006mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)反相柱層析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1 TFA的水溶液為流動(dòng)相，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽。
M.S.(M+1)401.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H，Pyr)，8.02(s，1H，Pyr)，7.28(t，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H，Ar)，4.64(d，J＝13.0Hz，1H，NCH2)，4.15(d，J＝11.7Hz，1H，NCH2)，3.50(s，1H，NHCH2)，3.41(s，1H，NHCH2)，3.07(q，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，2.64(t，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，138(m，1H，CHCO)，1.92(m，1H，CH2CHCH2)，1.79(d，J＝13.6Hz，2H，CHCH2CH2)，1.64(s，1H，CHCH2CH)，1.44(m，1H，CCCH)，1.28(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，2H，CHCH2CH2)，0.83(m，4H，CH2).
實(shí)施例159N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-胺 在密封管中，將5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(實(shí)施例153)(0.200g，0.482mmol)、乙炔基苯(0.123g，0.132mmol)、Pd(PPh3)4(0.056g，0.048mmol)和碘化銅(0.005g，0.024mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)反相柱層析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1 TFA的水溶液為流動(dòng)相，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽。
M.S.(M+1)437.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50 (brs，2H，Pyr)，7.50(m，2H，Ar)，7.38(m，3H，Ar)，7.28(t，J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H，Ar)，4.66(d，J＝11.7Hz，1H，NCH2)，4.16(d，J＝13.2Hz，1H，NCH2)，3.46(m，2H，NHCH2)，3.10(m，1H，NCH2)，2.64(t，J＝11.9Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.93(m，1H，CH2CHCH2)，1.81(d，J＝11.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(brs，1H，CHCH2CH)，1.28(m，1H，CHCH2CH)，1.25(m，2H，CHCH2CH2).
實(shí)施例160-實(shí)施例180通過(guò)用合適取代的反式苯基環(huán)丙基羧酸(以在實(shí)施例136中所述相似的方法制備)偶合合適的胺(實(shí)施例143步驟1、實(shí)施例145步驟1或哌啶-4-基甲基嘧啶-2-基胺(除用2-氯代-5-甲基嘧啶代替步驟1中的2-氯代丙烷羧酸外，以在實(shí)施例143步驟1中所述相似的方法制備)制備下列實(shí)施例。



實(shí)施例1814-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在氮?dú)鈿夥障?，?-氯代-3-氟代吡啶(根據(jù)W.J.Link，R.F.Borne和F.L.Setliff，J.Heterocyclic Chem.4，641-3，1967所述相似的方法制備)(131mg，1mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例13，步驟1)(248mg，1mol)和二異丙基乙基胺(129mg，1mmol)的溶液在2-甲氧基乙醇中加熱回流2日。將反應(yīng)混合物濃縮，分配在乙酸乙酯和水之間，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析純化。
M.S.(M+1)344.3實(shí)施例182{4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 以實(shí)施例145中所述相似的方法，由4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實(shí)施例181)制備標(biāo)題化合物。
M.S.(M+1)354.3
實(shí)施例1834-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟12-氯代-3-氟代吡啶 根據(jù)W.J.Link，R.F.Borne和F.L.Setliff，J.Heterocyclic Chem.4，641-3，(1967)所述相似的方法制備。
步驟2在氮?dú)鈿夥障拢瑢?mmol 4-氨基甲基-1-哌啶-1-甲酸芐基酯、1mmol 2-氯代-3-氟代吡啶和1mmol三丁基胺的混合物在2mL環(huán)己醇中加熱回流三天(或在2-甲氧基乙醇中加熱回流14天)。用75∶25乙醚∶己烷洗脫制備TLC，得到4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，7.1(1H，dd)，6.5(1H，m)，5.15(2H，s)，4.65(1H，brm)，4.2(2H，brs)，3.4(2H，brm)，2.8(2H，brm)，1.8(3H，m)，1.2(2H，m).Mass spec.344.32(M+1).
低譜帶得到4-[(2-氯代-吡啶-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ7.7(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，7.1(1H，dd)，6.82(1H，d)，5.15(2H，s)，4.4(1H，brm)，4.2(2H，brs)，3.05(2H，m)，2.8(2H，br m)，1.8(3H，m)，1.2(2H，m).Mass spec.360.29(M+1).
另外，在回流的2-丁醇中，使用2，3-二氟代吡啶[Finger，G.C.；Starr，L.D.；Roe，A.；Link，W.J.，Organic Chem，27，3965-68，1962]代替2-氯代-3-氟代吡啶，得到高收率的、沒有4-[(2-氯代-吡啶-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸芐基酯副產(chǎn)物的產(chǎn)物。
實(shí)施例184[R，R]{4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 使用如以上實(shí)施例143中所述通常的方法，通過(guò)芐基氧基羰基基團(tuán)的水解，隨后在DMF中，通過(guò)EDC、HOBt與[R，R]反式2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酸的偶合，用4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，)，7.35(2H，m)，7.2(1H，dd)，7.1(3H，m)，6.5(1H，m)，4.65(2H，brm)，4.18(1H，brd)，3.4(2H，brm)，3.1(1H，復(fù)合m)，2.6(1H，m)，2.45(1H，m)，2.0-1.8(4H，m)，1.62(1H，m)，1.2(3H，m).質(zhì)譜354.35(M+1).
實(shí)施例1854-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.6mmol 4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酸、2.4mmol 2-甲磺?；?4-甲基嘧啶和3mmol N，N-二乙基乙胺的混合物在5mL 2-丁醇的溶液中加熱回流24小時(shí)。用乙酸乙酯洗脫制備的TLC，得到460mg 4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ8.1(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，6.4(1H，d)，5.15(2H，s)，4.2(2H，brs)，3.35(2H，m)，2.8(2H，brm)，2.3(3H，s)，1.8(4H，m)，1.2(2H，m).質(zhì)譜341.4(M+1).
實(shí)施例186[R，R]{4-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 使用以上實(shí)施例143中所述的方法，通過(guò)芐基氧基羰基基團(tuán)的水解，隨后在DMF中，通過(guò)EDC、HOBt與[R，R]反式2-苯基-1-環(huán)丙烷羧酸的偶合，用4-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯制備。使用90∶10乙酸乙酯∶甲醇洗脫制備的TLC，得到產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ8.1(1H，d，)，7.35(2H，m)，7.2(1H，dd)，7.1(2H，m)，6.4(1H，d)，5.3(1H，brm)，4.6(1H，brd)，4.15(1H，brd)，3.35(2H，m)，3.05(1H，dd)，2.6(1H，t)，2.45(1H，m)，2.3(3H，s)，2.0(1H，m)，1.8(4H，m)，1.6(1H，s)，1.2(4H，m).質(zhì)譜351.4(M+1).
實(shí)施例187 以與以上所述相似的方法制備(+-)-N-({8-[(反式-2-苯基環(huán)丙基)羰基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基}甲基)嘧啶-2-胺。
1HNMR(CDCl3)δ8.25(2H，m)，7.28(2H，m)，7.19(1H，m)，7.11(2H，m)，6.52(1H，m)，5.13(1H，m)，4.71(1H，brs)，4.39(1H，brs)，3.32(2H，m)，2.51(1H，m)，2.23(1H，m)，2.05-1.88(3H，m)，1.80-1.32(7H，m)，1.25(1H，m).
質(zhì)譜363.4(M+1).
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中NonAr是含有1個(gè)或2個(gè)氮環(huán)原子的非芳族5-7元環(huán)或氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1-3個(gè)氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-、雜芳基(CH2)1-3-O-C(O)-、2，3-二氫化茚基(CH2)0-3-O-C(O)-、芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基-環(huán)丙基-C(O)-、雜芳基-環(huán)丙基-C(O)-、雜芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基(CH2)1-3-、雜芳基(CH2)1-3-、芳基(CH2)1-3-NH-C(O)-、芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-、芳基(CH2)1-3-SO2-、雜芳基(CH2)1-3-SO2-，其中任何芳基或雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；和B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的異噁唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的噻二唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的5元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的喹啉基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的嘌呤基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的噻唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的蝶啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的吡咯并嘧啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的咪唑并吡啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的苯并咪唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；和B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的喹唑啉基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的嘌呤基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的咪唑并吡啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；和HetAr由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的非芳族5元環(huán)；和B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；和HetAr由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的蝶啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的嘌呤基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是由1個(gè)或2個(gè)取代基任選取代的苯并咪唑基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；和B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；和HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的嘌呤基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；和HetAr任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；和B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；和B是雜芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；B是芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的吡啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的吡嗪基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
36.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的噠嗪基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個(gè)或2個(gè)取代基取代的嘧啶基，每個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；和B是雜芳基-(CH2)1-3-O-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個(gè)氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；B是芳基-(CH2)1-3-NH-C(NCN)-，其中所述芳基任選由1-5個(gè)取代基取代，每一個(gè)取代基獨(dú)立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
46.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
47.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
48.一種藥用組合物，它包含惰性載體和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
49.用于治療疼痛的根據(jù)權(quán)利要求48的藥用組合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求48的藥用組合物，它用于治療偏頭痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森氏病或中風(fēng)。
51.一種治療疼痛的方法，該方法包括給予需要此治療的患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的步驟。
52.一種治療偏頭痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森氏病或中風(fēng)的方法，該方法包括給予需要此治療的患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的步驟。
全文摘要
由式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其作為NMDANR2B拮抗劑用于減輕疼痛。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1503793SQ02808713
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月23日
發(fā)明者C·F·克萊博內(nèi), J·W·布特徹爾, D·A·克拉雷蒙, B·E·利比, N·J·里維頓, P·M·芒森, K·T·恩古延, B·菲利普斯, W·湯普森, J·A·麥考萊, C F 克萊博內(nèi), 丈, 克拉雷蒙, 利比, 布特徹爾, 恩古延, 芒森, 賬, 里維頓, 麥考萊 申請(qǐng)人:麥克公司