專利名稱：氨基取代的二芳基[a,d]環(huán)庚烯類似物作為毒蕈堿激動劑的用途及神經(jīng)精神疾病的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開內(nèi)容的某些方面涉及使用化合物治療神經(jīng)精神疾病、疼痛及其它疾病的方 法，這些化合物調(diào)節(jié)毒蕈堿受體，特別是Ml亞型的活性，從而調(diào)節(jié)與神經(jīng)精神疾病發(fā)展相 關(guān)的神經(jīng)元活性。本發(fā)明的一些方面還涉及與該受體亞型選擇性相互作用的化合物以及鑒 別所述的化合物的方法。相關(guān)技術(shù)的描述毒蕈堿膽堿能受體介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、心 臟、內(nèi)分泌腺、肺及其它組織中的作用。毒蕈堿受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周副交感神經(jīng)系 統(tǒng)中為更高級的認(rèn)知功能發(fā)揮重要作用。已鑒別了五種不同的毒蕈堿受體亞型，ml-m5。ml 亞型為大腦皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的主要亞型，被認(rèn)為與認(rèn)知功能的控制有關(guān)；m2為心臟中發(fā)現(xiàn)的主 要亞型，被認(rèn)為與心率的控制有關(guān)；m3被認(rèn)為與胃腸、尿道刺激以及出汗和唾液分泌有關(guān)； m4存在于腦中，可能與運(yùn)動有關(guān)；以及m5存在于腦中，可能與多巴胺能系統(tǒng)相關(guān)的中樞神 經(jīng)系統(tǒng)的某些功能有關(guān)。諸如阿爾茨海默氏病的與認(rèn)知損傷相關(guān)的狀況，伴隨腦中乙酰膽堿的損失。這被 認(rèn)為是基底前腦和海馬中膽堿能神經(jīng)元退化的結(jié)果，其中基底前腦神經(jīng)支配皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)， 海馬與更高級過程有關(guān)。提高乙酰膽堿水平的努力集中在提高乙酰膽堿合成的前體膽堿的 水平以及阻斷乙酰膽堿代謝的酶乙酰膽堿酯酶(AChE)。給予膽堿或磷脂酰膽堿還不是非常 成功。AchE抑制劑已顯示出一些治療效果，但由于外周乙酰膽堿刺激而可能弓I起膽堿能副 作用，包括腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、體重減輕、肌病和抑郁。已在大約三分之 一的治療患者中觀察到胃腸副作用。此外，諸如他克林的一些AchE抑制劑，也已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 顯著的肝毒性，在約30%的患者中觀察到肝轉(zhuǎn)氨酶升高。AchE抑制劑的不良作用限制了其 臨床應(yīng)用。也已發(fā)現(xiàn)，諸如檳榔堿的已知ml毒蕈堿激動劑為m2和m3亞型的弱激動劑，且在 治療認(rèn)知損傷中不是非常有效，最可能是因為劑量限制性的副作用。需要一些在大腦中增加乙酰膽堿信號或作用的化合物。特別是，需要對中樞和外 周神經(jīng)系統(tǒng)中的各種毒蕈堿受體亞型均有活性的毒蕈堿激動劑。此外，需要具有更高選擇 性的毒蕈堿激動劑，如ml-或m4-選擇性試劑，既作為藥理學(xué)工具，又作為治療藥物。發(fā)明概述此處公開了式I、II或XV的化合物
權(quán)利要求
具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、酯、酰胺或前藥，其中A具有結(jié)構(gòu)其中A中的虛線和實線表示的各鍵表示碳 碳單鍵；a、b、c和d均為碳；e、f、g和h均為碳；X為氮；X’為C；L不存在；n均為1；Y為氮；W為氮；R1為氫；R2、R3、R4均為氫；R6、R7、R9均為氫；R5選自鹵素、任意取代的C1 6烷基、任意取代的C1 6烷氧基、任意取代的C2 6烯基、任意取代的C2 6炔基、任意取代的C1 6 烷氧烷基、任意取代的C1 6烷硫基、全鹵代烷基、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、雜烷基、NO2和NHCOR10；R8選自鹵素、任意取代的C1 6烷基、任意取代的C1 6烷氧基、任意取代的C2 6烯基、任意取代的C2 6炔基、任意取代的C1 6 烷氧烷基、任意取代的C1 6烷硫基、全鹵代烷基、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、雜烷基、NO2和NHCOR10；Z選自NR11、氧、硫和CH2；R10選自氫、任意取代的C1 6烷基、任意取代的C3 8環(huán)烷基、任意取代的C2 6烯基、任意取代的C2 6炔基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基和全鹵代烷基；和R11選自氫、任意取代的C1 6烷基、任意取代的C3 8環(huán)烷基、任意取代的C2 6烯基、任意取代的C2 6炔基以及任意取代的芳基烷基；以及式I的虛線和實線所表示的各鍵表示碳 碳雙鍵。FSA00000208029200011.tif,FSA00000208029200012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自鹵素、任意取代的CV6烷基、任意取代的C2_6 烯基、任意取代的C2_6炔基、全鹵代烷基和CN。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自鹵素和任意取代的Cp6烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 仲丁基和叔丁基。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述的鹵素選自氟、氯及溴。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5為氯。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8選自鹵素、任意取代的CV6烷基、任意取代的C2_6 烯基、任意取代的c2_6炔基、全鹵代烷基及CN。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8選自鹵素、任意取代的Cp6烷基、全鹵代烷基及CN。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 仲丁基和叔丁基。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述的鹵素選自氟、氯及溴。
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述的全鹵代烷基為全氟代烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述的全氟代烷基為三氟甲基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8選自甲基、氯、三氟甲基及CN。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是7-氯-4-甲基-11-(哌 嗪-1-基)_ 二苯并[b，f][l，4]氧氮雜蕈或其可藥用鹽。
15.合成式V化合物的方法，
16.具有至少220種二苯并[b，e] [1,4] 二氮雜蕈[a, d]環(huán)庚烯化合物的組合庫，所述 化合物能夠通過式VII的化合物與式VIII的化合物及式X的化合物反應(yīng)形成，
17.藥物組合物，包括生理學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合物；以及權(quán) 利要求1的化合物。
18.藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物及神經(jīng)精神藥物。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述的神經(jīng)精神藥物選自選擇性5-羥色胺再吸 收抑制劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、多巴胺激動劑、毒蕈堿受體拮抗劑、抗精神病藥物、 5-羥色胺2A拮抗劑及反相5-羥色胺2A激動劑。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述抗精神病藥物選自吩噻嗪類、苯基丁基胡 椒二酮堿類、dibenzapine類、benzisoxidil類及鋰鹽。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的吩噻嗪類選自氯丙嗪(Thorazine )、美 索噠嗪(Serentil )、丙氯拉嗪(Compazine )及硫利噠嗪(Mellaril )。
22.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的苯基丁基胡椒二酮堿類選自氟哌啶醇 (Haldol )和匹莫齊特(Omp )。
23.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的dibenzapine類選自氯氮平 (Clozaril )、洛沙平(Loxitane )、奧氮平(Zyprexa )和喹硫平(Seroquel )。
24.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的benzisoxidil類選自利培酮 (Risperidal )和齊拉西酮(Geodon )。
25.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的鋰鹽為碳酸鋰。
26.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述的抗精神病藥物選自氯氮平、甲哌氯丙嗪、 依曲方(奮乃靜_阿米替林復(fù)合劑)jeodon、氟哌丁苯、氟哌利多、羅西特、鹽酸甲硫噠嗪、 鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、Orap、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非那嗪、非那根、滅吐靈、維思通、美索 達(dá)嗪苯碘酸鹽、思瑞康、三氟拉嗪、氯丙硫蒽、Thorazine、奮乃靜和再普樂。
27.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑選自氟西 汀、氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、右旋西酞普蘭、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛 及其可藥用鹽或前藥。
28.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自 thionisoxetine 禾口瑞波西汀。
29.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述的多巴胺激動劑選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、 那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅平 尼咯、普拉克索及溴麥角環(huán)肽。
30.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述的5-羥色胺2A拮抗劑為式XIV的化合物 或其相關(guān)類似物
31.用于治療神經(jīng)精神疾病的權(quán)利要求1所述的化合物。
32.用于治療神經(jīng)精神疾病的權(quán)利要求17所述的組合物。
33.用于治療神經(jīng)精神疾病的權(quán)利要求18所述的組合物。
34.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述的神經(jīng)精神疾病選自精神分裂癥和相關(guān)的 特發(fā)性精神病、焦慮癥、睡眠障礙、食欲不振、情感病癥、圖雷特綜合征、藥物造成的精神病、 以及神經(jīng)退行性疾病繼發(fā)的精神病。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中所述情感病癥選自嚴(yán)重抑郁癥、狂躁抑郁病和 具有精神病特征的抑郁癥。
36.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自阿爾茨海默病和亨延 頓病。
37.如權(quán)利要求32或33所述的組合物，其中所述的神經(jīng)精神疾病選自精神分裂癥和相 關(guān)的特發(fā)性精神病、焦慮癥、睡眠障礙、食欲不振、情感病癥、圖雷特綜合征、藥物造成的精 神病、以及神經(jīng)退行性疾病繼發(fā)的精神病。
38.如權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述情感病癥選自嚴(yán)重抑郁癥、狂躁抑郁病和 具有精神病特征的抑郁癥。
39.如權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自阿爾茨海默病和亨延 頓病。
40.權(quán)利要求1所述化合物、或者權(quán)利要求32或33所述的組合物在制備治療與Ml受 體相關(guān)的神經(jīng)精神疾病的藥物中的用途。
41.權(quán)利要求1所述化合物、或者權(quán)利要求32-39中任一項所述的組合物在制備治療精 神分裂癥和相關(guān)的特發(fā)性精神病、焦慮癥、睡眠障礙、食欲不振、情感病癥、圖雷特綜合征、 藥物造成的精神病、以及神經(jīng)退行性疾病繼發(fā)的精神病中的用途。
42.如權(quán)利要求41所述的用途，其中所述情感病癥選自嚴(yán)重抑郁癥、狂躁抑郁病和具 有精神病特征的抑郁癥。
43.如權(quán)利要求41所述的用途，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自阿爾茨海默病和亨延頓病。
全文摘要
氨基取代的二芳基[a,d]環(huán)庚烯類似物作為毒蕈堿激動劑的用途及神經(jīng)精神疾病的治療方法，本申請公開了氯氮平的類似物及其可藥用鹽、酯、酰胺，或其前藥；合成該類似物的方法；以及使用該類似物治療神經(jīng)精神疾病的方法。在一些實施方案中，該類似物為氨基取代的二芳基[a，d]環(huán)庚烯。
文檔編號C07D403/04GK101962369SQ20101023891
公開日2011年2月2日 申請日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者喬爾根·奧哈爾森, 弗艾迪瑞克·艾克, 羅杰·奧爾森 申請人:阿卡蒂亞藥品公司