專利名稱：反胺苯環(huán)醇及其鹽以及它們的制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的、穩(wěn)定且純的反胺苯環(huán)醇(tramadol)衍生物、制備該物質(zhì)的具體方法及其用途。本發(fā)明還涉及使用上述衍生物制備反胺苯環(huán)醇及其鹽、特別是鹽酸反胺苯環(huán)醇的方法。
反胺苯環(huán)醇是化合物cis(+/-)-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇，其鹽酸鹽的形式已被廣泛用作鎮(zhèn)痛藥。
鹽酸反胺苯環(huán)醇在中樞作用的鎮(zhèn)痛藥中具有特殊的地位，這是因?yàn)樵摶钚晕镔|(zhì)是非常強(qiáng)的疼痛抑制劑，但沒(méi)有類嗎啡物質(zhì)的已知副作用(T.Pharmacol.Exptl.Ther.267，331(1993))。
該化合物本身描述于US 3,652,589和UK 997,399中。反胺苯環(huán)醇是以cis-外消旋體形式作為主要合成產(chǎn)物而得到的。在已知的方法中，trans-外消旋體為反應(yīng)混合物的次要組成。US 3,652,589描述了分離純的cis-外消旋異構(gòu)體的方法，其中蒸餾復(fù)雜的Grignard反應(yīng)混合物，然后沉淀并過(guò)濾異構(gòu)體的粗混合物。但是，仍有相當(dāng)高濃度的trans-外消旋異構(gòu)體存在于最終產(chǎn)物中。
US 5,414,129描述了由包含cis-外消旋異構(gòu)體、trans-外消旋異構(gòu)體和Grignard反應(yīng)副產(chǎn)物的反應(yīng)混合物中純制和分離cis(+/-)-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇-鹽酸鹽的方法。在該方法中，反應(yīng)混合物在C2-C3醇中與鹽酸溶液混合或者在具體的溶劑存在時(shí)與氣態(tài)氯化氫混合。據(jù)稱該方法可有效地選擇性沉淀cis(+/-)-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇-鹽酸鹽。其給出了使用異丙醇的具體實(shí)施例，并稱還成功地使用了以下溶劑作為替代物乙酸丁酯、MIBK、1-丁醇、1-戊醇、PAA(伯戊醇混合物)、1-己醇、環(huán)己醇、1-辛醇、2-乙基己醇、茴香醚。
但是，cis(+/-)異構(gòu)體的產(chǎn)率仍相對(duì)較低，而且trans(+/-)異構(gòu)體的含量在大多數(shù)情況下仍相對(duì)較高。
因此，仍需要制備純的cis形式的反胺苯環(huán)醇的改進(jìn)方法，使其不需要進(jìn)一步的純制步驟。
反胺苯環(huán)醇以cis或trans異構(gòu)體的形式存在。在本發(fā)明的說(shuō)明書中，cis-反胺苯環(huán)醇是指如下化學(xué)結(jié)構(gòu)所表示的cis-反胺苯環(huán)醇的外消旋混合物
cis-反胺苯環(huán)醇發(fā)明簡(jiǎn)述根據(jù)本發(fā)明，其提供在此所定義的cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物。
本發(fā)明還提供所述cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物在制備鹽酸反胺苯環(huán)醇的方法中作為中間體的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供所述cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物作為藥物的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明提供包括所述cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物的藥物組合物。該組合物可為經(jīng)口、頰、局部和非胃腸道給藥的形式，特別是非胃腸道給藥的形式。
在另一方面，本發(fā)明提供制備純cis-反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟使Mannich堿與Grignard試劑反應(yīng)，形成cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物；然后由所述cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物形成cis-反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述Mannich堿是通過(guò)形成Mannich鹽酸鹽、然后游離出Mannich堿而形成的。
優(yōu)選的是，所述Mannich鹽酸鹽是通過(guò)環(huán)己酮與仲甲醛和鹽酸二乙胺形成二甲基氨基甲基-環(huán)己酮鹽酸鹽而形成的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Mannich堿是通過(guò)在溶劑系統(tǒng)中用堿如氫氧化鈉處理Mannich鹽酸鹽而被游離出來(lái)的，所述溶劑系統(tǒng)可包括甲苯、甲基叔丁基醚和水的混合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，cis-反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽是通過(guò)用鹽酸酸化cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物而形成的。
本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的方法制備的反胺苯環(huán)醇及其鹽。
我們發(fā)現(xiàn)，純的cis-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇可以選擇性非常強(qiáng)地與等摩爾量的水形成單水合物，該水合物可固化為晶體形狀。
相反地，室溫下無(wú)水形式的cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A是油狀物。令人驚奇的是，cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A單水合物是一種穩(wěn)定的衍生物，其可非常容易地結(jié)晶、純制，而且可用于制備純的cis-反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。
cis-反胺苯環(huán)醇的堿單水合物也可配制成不同的劑型。本發(fā)明因此包括可給藥于人或動(dòng)物的治療藥物。此等藥物可用常規(guī)的藥物成分來(lái)配制。
cis-反胺苯環(huán)醇的堿單水合物可配制成用于經(jīng)口、頰、局部、非胃腸道或直腸給藥的形式。例如，在經(jīng)口服給藥時(shí)，cis-反胺苯環(huán)醇的堿單水合物可配制成片劑、膠囊劑、粉末劑、溶液劑、糖漿劑或混懸劑，它們可用油性成分的乳液來(lái)穩(wěn)定和制造。
發(fā)明的詳細(xì)描述根據(jù)以下實(shí)施例的描述，本發(fā)明將更易于理解。
在本發(fā)明之經(jīng)改進(jìn)的方法中，第一步是環(huán)己酮與仲甲醛及鹽酸二甲胺的反應(yīng)，形成Mannich鹽酸鹽--二甲基氨基甲基環(huán)己酮鹽酸鹽，該產(chǎn)物可用丙酮來(lái)回收。
在步驟1中形成的Mannich鹽酸鹽在甲苯、甲基叔丁基醚和水的混合物中用氫氧化鈉處理，使Mannich堿游離出來(lái)。
然后用Grignard試劑處理Mannich堿，形成粗的cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物。
用乙酸乙酯重結(jié)晶來(lái)純制該cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物。
最后，用鹽酸酸化cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物，由此形成cis-反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。
通常情況下，反應(yīng)路線可如下所示。
在該路線中，僅說(shuō)明了反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物的(RR)-對(duì)映體?？梢岳斫獾氖?，(RR)和(SS)對(duì)映體都以相同的方式作為如上所定義的cis-反胺苯環(huán)醇存在。步驟1形成二甲基氨基甲基環(huán)己酮鹽酸鹽
二甲基氨基甲基環(huán)己酮鹽酸鹽步驟2形成反胺苯環(huán)醇Mannich堿
反胺苯環(huán)醇Mannich堿步驟3形成反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物
反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物(粗)步驟4純制反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物
反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物(純)步驟5形成鹽酸反胺苯環(huán)醇
鹽酸反胺苯環(huán)醇實(shí)施例1為制備反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物，在反應(yīng)容器中連續(xù)地加入69kg的鎂、400L的無(wú)水四氫呋喃(THF)和15L的3-溴茴香醚。
小心加熱，使反應(yīng)溫度升高至約30℃。此時(shí)啟動(dòng)Grignard試劑，并放熱升溫至約50℃。添加另外5L的溴代茴香醚，并保持回流。在剩余的溴代茴香醚之前添加400L的THF。緩慢地添加所述的剩余茴香醚，以維持溫和的回流。在添加3-溴茴香醚完成后回流反應(yīng)物。冷卻反應(yīng)容器，并添加Mannich堿。在添加完成時(shí)，重新將容器加熱至回流共30分鐘，以確保反應(yīng)完全。冷卻至約10℃后，添加2300L的水以使反應(yīng)驟停。完成時(shí)，真空蒸餾部分溶劑。在低溫下添加約260 L的濃鹽酸，直至pH值達(dá)到0-1。用甲苯萃取含水相。舍棄甲苯相，并在所述含水相中添加乙酸乙酯。然后加入30％的氨水溶液，直至pH為9-10，接著分離各相。再用乙酸乙酯萃取含水相，并最后合并所有的乙酸乙酯相，然后用水洗滌兩次。在大氣壓力下從反應(yīng)溶液中蒸餾乙酸乙酯。添加處理水，并將溶液冷卻至20℃，然后加入晶種。結(jié)晶后，將容器冷卻至-5至0℃，并攪拌1小時(shí)。
在該溫度下離心產(chǎn)物，并用冷乙酸乙酯5×50L洗滌。得到約310-360Kg的潮濕cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物。純制在反應(yīng)容器中連續(xù)地加入cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物(粗品)200kg和乙酸乙酯300L，然后將容器中的內(nèi)容物加熱至50℃直至所有固體溶解。將容器冷卻至-5至0℃，并結(jié)晶產(chǎn)物。持續(xù)攪拌2小時(shí)，然后離心產(chǎn)物，并用冷乙酸乙酯2×25L洗滌。由此得到約165-175kg(潮濕的)cis(+/-)反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物。
上述方法制得高產(chǎn)率的cis-反胺苯環(huán)醇，而trans異構(gòu)體的含量低于0.03％。cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物的分析數(shù)據(jù)熔點(diǎn)79-80℃(無(wú)水cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A相反是油狀物)水含量(KF)6.52％(＝一水合物)cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物的IR光譜(見(jiàn)

圖1)IR光譜(＝無(wú)水cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A，見(jiàn)圖2)本發(fā)明提供了一種獨(dú)特的方法，用該方法可選擇性地結(jié)晶無(wú)雜質(zhì)的cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物。處理該堿水合物可容易地制得cis-反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。本發(fā)明的方法較之于已知的方法更為簡(jiǎn)單，而且不需要使用強(qiáng)毒性溶劑。因此，所述方法對(duì)環(huán)境是友好的。
所制得的cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物還可用于各種制劑中。
可將cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物配制成具有緩釋性質(zhì)的固體。例如，用例如乙基纖維素/紫膠溶液(4∶1)及合適的藥物賦形劑的包衣包覆合適的芯材，由此可制備緩釋丸劑。該丸劑的典型平均直徑為0.6-1.6mm。可使用已知的技術(shù)容易地將所述丸劑轉(zhuǎn)變?yōu)槊髂z膠囊劑或者壓制成片劑。
另外，用酸性/口味改進(jìn)劑和合適的泡騰堿如碳酸氫鈉/無(wú)水碳酸鈉(12∶1)使cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物成型為顆粒狀的，由此也可將所述堿水合物配制成泡騰片。通常是將各成分在混合器/成粒器中混合，然后加熱至形成顆粒。最后，在冷卻下將所得到的顆粒壓制成片劑。
特別令人感興趣的是cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物可以非胃腸道/注射液的形式使用。通常將所述堿水合物以及合適的賦形劑(如果需要的話)溶解在水中。用膜過(guò)濾所形成的溶液，以除去固體纖維或顆粒。然后將經(jīng)過(guò)濾的溶液填裝在安瓿中，其典型地包含10.0mg的活性化合物。通常情況下，將所述制劑制成肌肉注射液。
本發(fā)明并不僅局限于上述實(shí)施方案中，其可有各種的變化。
權(quán)利要求
1.如本發(fā)明所定義的cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物。
2.cis-反胺苯環(huán)醇?jí)A水合物在制備鹽酸反胺苯環(huán)醇中作為中間體的應(yīng)用。
3.cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物作為藥物的應(yīng)用。
4.一種藥物組合物，其包括cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其為口服、頰、局部、非胃腸道或直腸給藥的形式。
6.如權(quán)利要求4或5所述的組合物，其為非胃腸道給藥的形式。
7.一種制備純cis-反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟使Mannich堿與Grignard試劑反應(yīng)，形成如本發(fā)明所定義的cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物；然后由所述cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物形成cis-反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述Mannich堿是如下形成的形成Mannich鹽酸鹽；然后游離出Mannich堿。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述Mannich鹽酸鹽是通過(guò)環(huán)己酮與仲甲醛和鹽酸二乙胺反應(yīng)形成二甲基氨基甲基-環(huán)己酮鹽酸鹽而形成的。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述Mannich堿是通過(guò)在溶劑系統(tǒng)中用堿如氫氧化鈉處理所述Mannich鹽酸鹽而被游離出來(lái)的，所述溶劑系統(tǒng)包括甲苯、甲基叔丁基醚和水的混合物。
11.如權(quán)利要求7-10之一所述的方法，其中，所述鹽酸反胺苯環(huán)醇是通過(guò)用鹽酸酸化所述cis-反胺苯環(huán)醇的堿水合物而形成的。
12.基本上如實(shí)施例所述的方法。
13.根據(jù)如權(quán)利要求7-12之一所述的方法制備的反胺苯環(huán)醇及其鹽、特別是鹽酸反胺苯環(huán)醇。
全文摘要
通過(guò)形成Mannich鹽酸鹽、游離出Mannich堿、然后使所述Mannich堿與Grignard試劑反應(yīng)形成cis－反胺苯環(huán)醇的堿水合物,由此制得cis－反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽,其可用于形成純的cis－反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。本發(fā)明還包括cis－反胺苯環(huán)醇的堿水合物本身及其作為藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1264363SQ98807279
公開(kāi)日2000年8月23日 申請(qǐng)日期1998年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月15日
發(fā)明者安杰洛·尼科洛普洛斯, 赫爾穆特·席卡內(nèi)德 申請(qǐng)人:拉辛斯基有限公司