專利名稱：延緩性可注射蓋侖醫(yī)學(xué)形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善調(diào)節(jié)可注射的藥學(xué)活性物質(zhì)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)的方法，所述的藥學(xué)活性物質(zhì)可由胃腸道外注射方法給哺乳動(dòng)物，或者可能給其他動(dòng)物用藥。本發(fā)明還涉及無微孔的固體微球體，其直徑為5-30μm，這種固體微球體包含有存在于至少由一種無藥理活性載體物質(zhì)構(gòu)成的球形結(jié)構(gòu)中的至少一種這類藥學(xué)活性物質(zhì)，以及利用這樣一類微球體生產(chǎn)供腸胃道外注射用的配方。
目前已經(jīng)以微粒懸浮液的形式使用了在生理介質(zhì)中溶解度很低的生物活性物質(zhì)，并且由肌肉注射用藥以獲得緩慢溶解。這樣在人體或動(dòng)物組織中延長(zhǎng)其作用。例如，為生產(chǎn)肌肉注射的避孕藥。曾試驗(yàn)過呈結(jié)晶粉末狀含水懸浮液的炔諾酮與炔雌甲醚混合物(J.Garza Flores等人，Contracepfion，5月，1988年，35(5)P.471-481)。
或許由于粒度分布的變化和微粒形狀的不規(guī)則性，現(xiàn)有技術(shù)中的這些組合物通常具有下述一些缺陷-活性物質(zhì)的釋放曲線在剛注射之后有一個(gè)明顯的峰值，然后緩慢降低，這樣就增加了為得到足夠長(zhǎng)效所必需的總劑量。
-該懸浮液中偶然生成凝塊或結(jié)殼。
-需要使用直徑大的皮下注射針，以避免在注射器出口阻塞的危險(xiǎn)。
在某些情況下，活性微粒與周圍的活組織直接接觸(局部濃度很高)可能引起發(fā)炎或病變反應(yīng)。
如果人們希望獲得“延緩作用”，則不能以這種形式使用在生理介質(zhì)中具有很高溶解度的這些物質(zhì)。已知減慢這類物質(zhì)溶解的方法是使其裹以糖衣或用微膠囊將其包起來。
專利EP257368(American Cyanamid CO)敘述過一種胃腸道外使用的組合物，這種組合物由低熔點(diǎn)(40°-60℃左右)的天然或合成脂肪和/或蠟的微球體組成，其中裝有多肽微粒，例如一種生長(zhǎng)荷爾蒙。將這些組合物注射到牛身上時(shí)，看到生長(zhǎng)荷爾蒙ld蠟或脂肪包裹而延緩它的溶解，這樣導(dǎo)致生長(zhǎng)荷爾蒙存在于動(dòng)物組織中的期限延長(zhǎng)，增加生長(zhǎng)或乳汁分泌。當(dāng)室溫升高，尤其在熱帶國(guó)家里(40°-60℃)，這些微球體具有變軟、變形、粘合或聚結(jié)的傾向，這就可能帶來管理或儲(chǔ)藏方面的問題。
由于微粒中活性多肽的比例實(shí)際上限定在30-40%，這些微粒的注射還有另一個(gè)缺點(diǎn)是，在該組織中注射進(jìn)了大量的與該組織無關(guān)的載體物質(zhì)(蜂蠟、植物脂肪、礦物或合成物等)，至少為其活性物質(zhì)的1.5-3倍。
在現(xiàn)有技術(shù)中曾使用過其他的包裹或微膠囊包裹技術(shù)，其中有一些技術(shù)在Encyclopedia of Chemical Technology，第三版vol.15PP470-493(1981)，John Wiley and Sons中已有敘述。這樣生成的微膠囊經(jīng)常是大小很不一樣的“中心”微粒，甚至根本沒有中心微粒。
專利EP210875(Teragenix CORP)敘述了將有放射性的玻璃微球注射到身體中，例如肝臟中，以使局部治療癌性腫瘤。只有在一些重要的情況下才可證明治療以后這種微球尚且存在。
通過內(nèi)部介質(zhì)代謝除去載體物質(zhì)可能是困難的;在人類醫(yī)學(xué)中口服這類物質(zhì)是可以接受的(通過消化除去)，但是在人類醫(yī)學(xué)中胃腸道外的注射則少得很。
另外，人們使用了類固醇荷爾蒙以皮下植入物形式作避孕的方法。這些長(zhǎng)0.5-2cm的植入物可由純的或與類脂載體混合的，熔融態(tài)荷爾蒙經(jīng)熔化與成型而制得。這些生產(chǎn)方法如在WO88/07816(Endocon)或US4244949(Gupta)中已有敘述。這些植入物的作用期限可超過一年，相反，希望作用期限僅幾星期時(shí)這種系統(tǒng)是不適用的。這都需外科切開手術(shù)或套針來實(shí)施，也可能切除除去。
本發(fā)明的目的是提供延緩釋放的配方以便由注射器向人或其他哺乳動(dòng)物胃腸道外注射用藥，這能控制藥理學(xué)活性物質(zhì)的釋放，而沒有現(xiàn)有技術(shù)中的微粒懸浮液或微膠囊的缺陷。
此目的可按如下方法達(dá)到其方法主要在于使所述的物質(zhì)變成無孔固體微球體狀，其直徑為5-300μm，它包含有存在于至少由一種無藥理活性載體物質(zhì)構(gòu)成的球形結(jié)構(gòu)中的至少一種這類藥理活性物質(zhì)，所述的形成球體結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)自然是存在于所述哺乳動(dòng)物的組織中，溫度至少達(dá)60℃以及在所述的哺乳動(dòng)物生理介質(zhì)中其固態(tài)都是穩(wěn)定的，在哺乳動(dòng)物受體組織中，載體物質(zhì)溶解動(dòng)力學(xué)比在同一組織中活性物質(zhì)釋放動(dòng)力學(xué)更緩慢些，其方法還在于將所述的微球體分離成按其直徑大小分級(jí)的許多部分，其目的還可用這些部分來生產(chǎn)胃腸道外注射用的制劑。
至于最高溫度達(dá)60℃時(shí)固態(tài)穩(wěn)定性，應(yīng)該理解為不僅微球體不熔化，而且它們也不變軟，也不粘連。
至于固態(tài)穩(wěn)定性，根據(jù)本發(fā)明的想法，也不應(yīng)理解為例如像玻璃微球體所具有的那種無定期的穩(wěn)定性，但要足夠穩(wěn)定，以便在這種介質(zhì)中其壽命的數(shù)量級(jí)(因簡(jiǎn)單的緩慢溶解或代謝化學(xué)作用而造成球體消失)不應(yīng)該低于藥物所要求的作用時(shí)間換句話說，在哺育動(dòng)物受體的組織中，載體物質(zhì)溶解動(dòng)力學(xué)比在相同的組織中活性物質(zhì)的釋放動(dòng)力學(xué)應(yīng)該更緩慢一些。
如果人們利用霧化凝固法生產(chǎn)微球體，則載體物質(zhì)在其熔融溫度，以及在熔融狀態(tài)，至少在這種操作所足夠的溫度范圍內(nèi)，應(yīng)該是化學(xué)穩(wěn)定的。
在給定的介質(zhì)-溶劑中微球體的溶解速率是球體半徑的函數(shù)(按照相關(guān)的體積、表面積與球體的半徑計(jì)算)。根據(jù)本發(fā)明的觀點(diǎn)，利用無微孔的固體球體就有可能準(zhǔn)確知道微粒的質(zhì)量-表面積的關(guān)系，那么，通過球體直徑的選擇，也就是說半徑或半徑的分布的選擇，就可以掌握一種或多種藥用活性組分釋放率的控制參數(shù)。
活性組分的溶解速率同樣取決于微球體的結(jié)構(gòu)，特別是取決于結(jié)構(gòu)內(nèi)部對(duì)溶劑的滲入例如，在生理學(xué)介質(zhì)中，具有溶脹凝膠結(jié)構(gòu)(比如，一部分膠原)的無活性物質(zhì)對(duì)活性物質(zhì)的釋放作用只產(chǎn)生很小的延緩作用，而具有致密的疏水結(jié)構(gòu)的物質(zhì)提供最大的延緩作用。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)觀點(diǎn)，對(duì)決定與構(gòu)成微球體的分子加以選擇就可獲得活性組分延緩釋放達(dá)幾小時(shí)到幾星期。
如果藥理活性物質(zhì)在載體物質(zhì)中呈固溶體或者呈懸浮液，其懸浮液的顆粒實(shí)際上分散均勻，并且此顆粒比微球體的直徑(10-300μm)還小(如膠體)，那么，隨著相應(yīng)濃度的變化，其溶解也減慢了。如果其活性物質(zhì)微粒較大，在其外層包裹了一種疏水物質(zhì)，其溶解開始就受到延緩。由于制造技術(shù)的原因，所包裹的微粒大小，與微球體直徑相比是有限的在霧化/凝固法中，最好是限制微粒的大小為微球體大小的1/10。根據(jù)本發(fā)明，調(diào)整這些不同的參數(shù)可以精確控制活性組分的釋放。
這種精確控制，在避免其劑量過量或需要補(bǔ)充其不足的劑量的同時(shí)，還可以將預(yù)定使用的一種或多種生物活性物質(zhì)的總量降低到能達(dá)到預(yù)期治療效果所需要的最小量、這樣使患病處出現(xiàn)不希望的副作用的危險(xiǎn)也降低了。
含最高達(dá)50mg活性組分的200mg微球體(用安瓿)的注射劑量被認(rèn)為是合理的。
某些配合的添加物至少在所涉及的應(yīng)用中對(duì)受體組織可以不是直接活性的，也不構(gòu)成球體結(jié)構(gòu)的主要成分。其配合物可以包括為改善這些活性物質(zhì)或其結(jié)構(gòu)整體的化學(xué)穩(wěn)定性或完整性而在制藥上又可采用的各種物質(zhì)表面活性劑、抗氧化劑、抗菌劑、緩沖劑等。尤其是，在降低熔點(diǎn)或抑制微球體生產(chǎn)過程中的分解反應(yīng)方面(例如熔融凝結(jié))可證明是有效的。
與現(xiàn)有技術(shù)中已知的純活性組分呈不規(guī)則微粒狀懸浮液相比，本發(fā)明的微球體具有粘合傾向低，皮下注射較易流動(dòng)通過的優(yōu)點(diǎn)。另一方面，其微球體可根據(jù)它們的大小進(jìn)行挑選與分離，要比不規(guī)則狀的微粒更純、更可靠。
本發(fā)明的草藥形式(蓋侖醫(yī)學(xué)形式)可以是在安瓿瓶中的微球體粉末，以備制成懸浮液，或者可以是在注射的安瓿瓶中或直接在注射器中已制成調(diào)好的懸浮液，以供人藥或獸藥使用。其懸浮介質(zhì)可以是水、鹽溶液;含緩沖液、表面活性劑、抗氧化劑的油，這些，藥物技術(shù)人員在注射的懸浮液中都可能使用，或者所有其他的物質(zhì)或其組合，這都不影響呈懸浮液的物質(zhì)的物理化學(xué)完整性，并且對(duì)于接受該油的組織都是適合的，如果人們希望避免在受體組織的內(nèi)部介質(zhì)中活性組分率開始的突然增高，在利用懸浮液的情況下，最好使用液體載體，其中所述的活性組分實(shí)際上是不可溶解的。在溫?zé)岬囊后w載體中部分可溶但在冷的載體中則不溶的活性物質(zhì)的情況下，在制藥廠最好在分別由粉末狀微球體與液體載體進(jìn)行配方時(shí)避免生成沉淀(所述的“結(jié)塊”作用)，它們只應(yīng)在注射時(shí)進(jìn)行混合。
在獸醫(yī)的應(yīng)用中，其中所要求的作用期限可能很長(zhǎng)(例如成年母畜哺育期)，則可以使用直徑為幾百微米的微球體。如果為了病人舒適，人們希望限制注射針的直徑，最好限制微球體的直徑為300微米，100微米則更好。相反，對(duì)于作用期限很短(例如幾晝夜)，微球體的直徑則可以降到5微米。
對(duì)于人體藥物的大部分應(yīng)用(活性組分的作用期限在一個(gè)晝夜到一個(gè)月)，根據(jù)活性物質(zhì)/載體物質(zhì)的組合，最好使用微球體的直徑是5-100微米。
在利用已知方法生產(chǎn)時(shí)，可以根據(jù)微球體的直徑進(jìn)行挑選例如，用旋風(fēng)分離器、采用空氣抽吸篩分或者在含水介質(zhì)中篩分。實(shí)際上，70%以上的微球體直徑達(dá)到指定直徑的70-130%就足夠了。如果需要，將一些各種不同直徑的適合微球體進(jìn)行混合，就可以達(dá)到因使用需要所確定的理想溶解曲線。此外，不符合規(guī)格的微?？梢詫⑵湓傺h(huán)。
在現(xiàn)有的技術(shù)中，已知一些制備微球體狀固體產(chǎn)品的方法，例如機(jī)械研磨。其他方法，例如將融熔狀態(tài)的產(chǎn)品，在攪拌下以微滴的形式懸浮在液體載體中，所述的產(chǎn)品與液體載體是不可混的，接著使所述的產(chǎn)品固化。要制備本發(fā)明的微球體，最好研制一種方法，該法在于在壓力下和/或用熱氣體(可能有振動(dòng))使構(gòu)成球體的載體物質(zhì)(呈熔融狀態(tài))霧化，使藥理活性的物質(zhì)在上述載體物質(zhì)中分散，或者呈溶解狀，或者呈＜5μm的微粒狀，然后將這樣生成的霧快速凝固。然而，困難在于用霧化-凝固法生產(chǎn)直徑＜2μm、含有已包裹的固體微粒的微球體。
本發(fā)明的在藥效上無活性的載體物質(zhì)，其熔融溫度超過約70°，并且這些載體在高于其熔融溫度時(shí)它們也是或者可能是熱穩(wěn)定的，以便在制造過程中能經(jīng)受得住，上述的載體物質(zhì)能在低于環(huán)境溫度或在一般的環(huán)境溫度下制備穩(wěn)定的微球體(不軟化、不粘合)。
然而，在呈懸浮液的活性組分承受高溫而不分解的范圍內(nèi)，為避免因溫度偶然升高(運(yùn)輸、儲(chǔ)藏)而造成微球體變壞的危險(xiǎn)，最好選擇載體物質(zhì)的熔融溫度超過90℃。
在較為可取的載體物質(zhì)中，可構(gòu)成微球體結(jié)構(gòu)的無活性物質(zhì)列舉如下1、糞甾醇，它的熔點(diǎn)是101℃，是一種由甾醇代謝得到的產(chǎn)物，它參與生成甾族化合物和膽酸。
2、甘膽酸，其熔點(diǎn)是130℃，它構(gòu)成膽酸鹽的部分。
3、膽固醇，它的熔點(diǎn)是148-149℃，哺乳動(dòng)物中的甾醇組份在人體器官的幾乎所有組織中都存在，以及膽固醇脂。
初看起來，往人體注射球形微粒膽固醇懸浮液是使人驚奇的，認(rèn)為它對(duì)某些心血管疾病起作用。然而，與生理介質(zhì)中游離態(tài)自然存在的5-10克相比，注射50-200mg的量是很小的。此外，它的相對(duì)代謝惰性可以認(rèn)為這些劑量在藥效上是無活性的。另一方面，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，它的物理性質(zhì)使它成為一種優(yōu)良的載體物質(zhì)。
藥理上活性的，對(duì)于這種蓋侖醫(yī)學(xué)系統(tǒng)特別適合的物質(zhì)是1、在生物學(xué)流體中是可溶的(或可反應(yīng)的)，2、即使它們?cè)诤芨邷囟认?，接近或超過它們的熔點(diǎn)時(shí)趨于分解，而在起結(jié)構(gòu)作用的非活性物質(zhì)的熔點(diǎn)時(shí)，它們?cè)谖锢砗突瘜W(xué)上也還是穩(wěn)定的一個(gè)例子是Methoclopramide，一種在水中可自由溶解的止吐藥。
另一個(gè)例子是嗎啡堿，可引起麻醉的止痛劑，它的熔點(diǎn)是254-256℃，接近200℃時(shí)，在物理和化學(xué)上變得不穩(wěn)定，其嗎啡(1μm至5μm級(jí)的微粒，或更小)在液體膽固醇(TF＝148℃)中分散沒有分解的危險(xiǎn)。將其混合物霧化，凝固成微球體。例如，以這種形式嗎啡可以根據(jù)每日注射(在醫(yī)院里)在200mg微球體/安瓿中含有50mg嗎啡來用藥(因個(gè)人對(duì)該嗎啡反應(yīng)不同，其劑量很不相同);對(duì)于流動(dòng)的病人，最好采納每隔2-3天，注射一次，甚至每周注射一次的建議。
對(duì)于加到膽固醇中來說，活性物質(zhì)，具有足夠的熱穩(wěn)定性，它們可以游離態(tài)用藥同時(shí)又具有延緩作用，在生理介質(zhì)中極易溶解，這些活性物質(zhì)中尤其可列舉如下a)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的物質(zhì)(安定藥，如LORAZEPAM、HALOPERIDOL，抗震顫麻痹藥，如BIPERIDEN，TRIHEXYPHENIDYL HCL，抗驚蕨藥，如CLONAZEPAM，麻醉藥，如MORPHINE BASE)b)對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)起作用的物質(zhì)(止吐藥，如METHOCLOPRAMIDE，MALEATE d′ ACEPROMAZINE，胃運(yùn)動(dòng)藥，如DOMPERIDONA)c)外周血管擴(kuò)張藥，如VINCAMINE、NYLIDRINE HCL，F(xiàn)LUNARIZINE、PIZOTIFENE、DIHYDROERGOTAMINE、或支氣管血管擴(kuò)張藥如BROMOHYDRATE、FENOTEROL、TOLBUTEROL、CLENBUTEROL、SALBUTAMOLd)抗組織胺的(ASTEMIZOLE、MALEATE de CHLORFENAMINE，AZATADINE)e)受體H2的拮抗物，F(xiàn)AMOTIDINEf)多種類固醇(DEXAMETHASONE，BETAMETHASONE同樣適用。
如消炎痛或萘普生之類的某些止痛劑本身有點(diǎn)溶解，這些止痛劑的溶解可以通過加入到膽固醇的結(jié)構(gòu)中而更加減緩溶解的優(yōu)點(diǎn)(這就能使注射有一定的間隔，同時(shí)要增加單次的劑量)。
通過附圖及其所說明的實(shí)施例就可很好地理解本發(fā)明，然而本發(fā)明不受這些實(shí)施方式的限制。
附圖的說明

圖1示出根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)膽固醇微球體的流程圖。
圖2示出膽固醇微球體的顯微照片(電子顯微鏡)。
圖3示出一部分膽固醇微球體的粒度分布(平均直徑15μm)。
圖4示出一部分膽固醇微球體的粒度分布(平均直徑25μm)。
圖5表示測(cè)定微球體溶解速率的實(shí)驗(yàn)裝置。
圖6和7表明由膽固醇載帶的17-β-雌甾二醇的微球體溶解圖(圖6)，與17-β-雌甾二醇晶體溶解圖(圖7)對(duì)比。
圖8和9表明由膽固醇載帶的安定微球體的溶解圖，與安定晶體溶解圖對(duì)比。
圖10表明在分別注射溶液(曲線0)、懸浮晶體(曲線1)和安定/膽固醇微球體(曲線2)后所得到的血漿中的安定含量(在兔中)。
圖11、12、13表明在分別注射溶液、懸浮晶體和17-β-雌甾二醇/膽固醇后所得到的血漿中的17-β-雌甾二醇含量。
實(shí)施例1 膽固醇微球體的制備。
讓我們參看圖1。在霧化設(shè)備中，由進(jìn)口管A1輸送處于壓力下的預(yù)熱氮?dú)?，并在送到霧化器D之前，通到有溫度控制的加熱區(qū)B，其溫度達(dá)到160-190℃。其霧化器D由管道與加熱容器C相連，在容器中膽固醇保持在熔融狀態(tài)(T＝150℃)且處在氮?dú)鈮毫ο?進(jìn)口A2)。由氮?dú)饬黩?qū)動(dòng)并與其混合，以便由霧化器D的出口噴嘴霧化成霧，并進(jìn)入霧化-凝固室F。罐E裝有待蒸發(fā)的液氮，由多根管道以極冷的氣體形式高速進(jìn)入霧化-凝固室F，在此室其氮?dú)馀c膽固醇霧相遇。在由霧化器形成小滴后立刻被冰冷的氣流包圍，這使其小滴結(jié)晶成微球體，并在它們完全固化之前阻止它們接觸到器壁。霧化-凝固室出口溫度是-15℃至-50℃。利用這種室F制備的所有微球體都具有理想的球形。在這個(gè)室F的出口裝有兩個(gè)旋風(fēng)分離器G1和G2，它們呈串聯(lián)安裝。其微球體回收到收集容器H1和H2中;旋風(fēng)分離器出口的氣體經(jīng)過凈化過濾器Ⅰ，借助泵使凈化過濾器中的壓力稍低于第一臺(tái)旋風(fēng)分離器中的壓力。圖2示出所回收的部分膽固醇微球體的顯微照片(電子顯微鏡)。
實(shí)施例2粒度分布在上述操作條件下生產(chǎn)的膽固醇微球體分成許多部分。
圖3和圖4示出了分別以15μm和25μm為中心的那些部分的粒度分布。
實(shí)施例317-β-雌甾二醇/膽固醇微球體的制備。
使用17-β-雌甾二醇/膽固醇混合物，其重量比為1/9，利用實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
操作條件熔融149℃，于氮?dú)夥罩小?br> 霧化用閥，空氣壓力為2.5磅/平方英寸(200克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力為4公斤/厘米2回收旋風(fēng)分離器挑選在含水的介質(zhì)中，根據(jù)粒度分布用篩挑選。
實(shí)施例4 制備安定/膽固醇微球體利用實(shí)施例1的方法，安定/膽固醇混合重量比為1/2。
操作條件熔融138℃，于氦氣氛中霧化用閥，空氣壓力為1.5磅/平方英寸(100克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力為4公斤/厘米2回收旋風(fēng)分離器挑選在水溶介質(zhì)情況下，根據(jù)粒度分布用篩挑選。
實(shí)施例5制備咖啡堿/膽固醇微球體利用實(shí)施例1的方法，咖啡堿/膽固醇混合，重量比為20∶80。
操作條件熔融165℃，在氦氣氛下霧化用閥，空氣壓力為2.0磅/平方英寸(140克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力為4公斤/厘米2回收旋風(fēng)分離器挑選在水溶介質(zhì)情況下，根據(jù)粒度分布用篩挑選在微球體形成前后，UV(紫外)與IR(紅外)分光光度對(duì)比分析。
必須驗(yàn)證在熔融-凝固法的過程中，沒有發(fā)生物質(zhì)的任何化學(xué)降解作用，這種化學(xué)降解作用能改變它們的治療作用。采用UV與IR分光光度分析對(duì)初始材料(晶體)與用熔融-凝固法得到的微球體之間進(jìn)行對(duì)比。在UV方面而通常都是在IR方面，其“前與后”的曲線圖總是應(yīng)該吻合的，當(dāng)在紅外曲線方面出現(xiàn)不同時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證這種差別是否未受多晶型現(xiàn)象的影響，同時(shí)要借助于帶二級(jí)管陣列的高分辨液相色譜，同樣也應(yīng)求助于熱譜，它不僅很好地圈定熔點(diǎn)，而且也能確定是否出現(xiàn)其吸熱或放熱，這種吸熱與放熱還可很好地表達(dá)出結(jié)構(gòu)的改變或多晶型，這可能對(duì)微球體生成過程產(chǎn)生影響，還能表達(dá)出因加熱而產(chǎn)生的化學(xué)降解作用。使用的紫外光譜儀帶光電二極管列陣的HewleH Packard型8452A，0.1cm束的石英管。
溶劑對(duì)17-β-雌甾二醇和膽固醇用乙醇;安定用0.1N HCl。
其結(jié)果沒有顯示其變化的跡象。
使用的紅外分光光度計(jì)Nicolet 205 FT-IR，分散介質(zhì)溴化鉀帶二極管陣列的高分辨液相色譜分析儀，商標(biāo)WATERS，帶光電二極管(矩陣探測(cè)器)，型號(hào)Waters 990和N.E.C Powermate 2 Workstation。
溫度記錄器SHIMADZU DSC-50量熱器和CR4A workstation.
其結(jié)果表明，在17-β-雌甾二醇和安定制成微球體后無任何變化。
按圖5所示出的那樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)安裝以便在玻璃試管中進(jìn)行溶解試驗(yàn)。由溶解介質(zhì)容器(攪拌)給裝有試樣的注槽(管)1供料;這兩件都裝在水浴3中。其介質(zhì)的光密度由分光光度計(jì)4記錄，并把該介質(zhì)集中到其容器中。氣泡捕集器5和蠕動(dòng)泵完善了該循環(huán)回路。下述這些實(shí)施例說明同一種產(chǎn)品晶體與類似粒度分布的微球體溶解曲線的起始部分的對(duì)比重現(xiàn)性。使用的儀器是圖5那樣的儀器。用同一個(gè)蠕動(dòng)泵使裝有相同試樣的多個(gè)(3-6個(gè))測(cè)量回路(溶解槽與管道)并聯(lián)使用，并同時(shí)進(jìn)行測(cè)量。
實(shí)施例5 17-β-雌甾二醇/膽固醇(1/9)的微球體溶解所用的儀器是圖5那樣的儀器。
所用的溶解介質(zhì)HPLC級(jí)H2O，含有0.01%Tween 80試樣50mg粒度分布50-100微米取樣間隔0、3、6、9、12、24小時(shí)分光光度測(cè)量的波長(zhǎng)282nm(毫微米)其溶解曲線示于圖6(微球體)和7(晶體)實(shí)施例6安定/膽固醇微球體(1/2)的溶解所用的儀器是圖5那樣的儀器所用的溶解介質(zhì)HPLC級(jí)H2O，含0.01%Tween 80試樣50mg粒度分布50-100微米取樣間隔0、1、2、4、8小時(shí)分光光度測(cè)量波長(zhǎng)286nm其溶解曲線示于圖8(微球體)和9(晶體)。
實(shí)施例7 配方配方117-β-雌甾二醇/膽固醇的微球體＊ 25mg聚乙二醇800 20mg
羧甲基纖維素鈉 1.66mgPolysorbate 80(多乙氧基醚) 2.0mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.14mgNaCl 1.2mgH2O cbp 1ml＊與2.5mg17-β-雌甾二醇等效配方2安定/膽固醇(33%)微球體 33.3mg聚乙二醇4000 3.0mgNaCl 8.5mg苯甲醇 9.0mg氫氧化鈉或HCl 足夠量(pH5-6)H2O cbp 1ml＊與10mg安定等量實(shí)施例817-β-雌甾二醇/膽固醇在兔血漿中含量的研究該研究包括腸胃道外施用，以油溶液(圖11)、雌甾二醇微粒含水懸浮液(圖12)、雌甾二醇/膽固醇(配方1)微球體含水懸浮液(圖13)形式的雌甾二醇產(chǎn)生的對(duì)兔血漿含量影響的對(duì)比評(píng)價(jià)。
10支平均重量為3.5公斤的新西蘭種母免一次肌肉注射劑量5mg雌甾二醇。
在20天里采樣間隔是1、2、4和24小時(shí)，然后每三天一次，直至到30天。
由靜脈抽取(venoponction)重量2ml，經(jīng)離心然后在20℃保存，直到進(jìn)行放射兔疫分析。
實(shí)施例9以油溶液、晶體懸浮液和微球體懸浮液的安定在血漿中含量對(duì)比變化實(shí)驗(yàn)對(duì)象年齡約5個(gè)月、平均重量3.7公斤的新西蘭種兔。
參照抽取樣是由心穿刺術(shù)得到的5ml血樣，接著將2ml試驗(yàn)配方肌肉注射到右內(nèi)膜中(配方2)。作為對(duì)比的“晶體”是由安定/膽固醇(1∶2)熔融、再凍、磨碎的混合物構(gòu)成的。
在2小時(shí)內(nèi)按30分鐘間隔，再按60分鐘間隔直到6小時(shí)抽取待分析的量。在某些情況下，根據(jù)藥品的動(dòng)力學(xué)特性，要補(bǔ)充采樣。
待分析的2ml樣，同樣由心穿刺術(shù)提取，將其樣放到Vacutainer中，補(bǔ)充肝素，以3000rpm離心10分鐘，然后在20℃冷凍管中分離和冷凍血漿，直到進(jìn)行分析。
色譜分析的條件UV探測(cè)，220nm波長(zhǎng)10微米Novapack C18柱移動(dòng)相pH3.5磷酸鹽緩沖液/乙腈(acetonitryle)5941(v/v)流速1.6ml/分內(nèi)標(biāo)異丁苯丙酸(ibuprofen)圖10表明，在注射油溶液(曲線0)，實(shí)施例8的配方2的微球體懸浮液(曲線2)和晶體的相當(dāng)懸浮液(曲線1)分別得到的、在注射后最高達(dá)30小時(shí)的血漿含量的變化。已證明利用微球體除去了開始的血漿峰。
總之，上述的結(jié)果表明，在溶液的起始階段，藥學(xué)活性物質(zhì)以按大小分類的微球體試樣，比不規(guī)則狀的微粒具有重現(xiàn)性更好的數(shù)值和更有規(guī)律的溶解曲線。這樣可以更準(zhǔn)確地計(jì)算有效的藥學(xué)劑量。此外，溶解的起始峰的消失或者至少大大降低(與任何晶體或微粒相比)，以及溶解現(xiàn)象總的減緩與延長(zhǎng)可以計(jì)算在較長(zhǎng)時(shí)間間隔施用較大的單次劑量。
另一方面，上面的結(jié)果表明，利用這類結(jié)構(gòu)也特別適于制造作用期為幾小時(shí)至幾天這樣相對(duì)短的藥物(例如止痛劑)，對(duì)預(yù)料的作用期是幾個(gè)星期的物質(zhì)也適合。這些后面所述的物質(zhì)中，尤其可以列舉利用性荷爾蒙(如黃體酮和17-β-雌甾二醇)生產(chǎn)每月注射的避孕藥，或者尤其是婦女產(chǎn)后的避孕藥，還可生產(chǎn)長(zhǎng)效期的、可注射的、用于防止絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的藥品。
上述的制備方法、球形結(jié)構(gòu)和所得到的配方，及其胃腸道外注射的應(yīng)用當(dāng)然不限于上述實(shí)施例中給出的物質(zhì)，而且可應(yīng)用于在微?；^程中藥理上活性的、在化學(xué)上穩(wěn)定的所有物質(zhì)，只要準(zhǔn)許微球體的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化(根據(jù)其直徑所決定的時(shí)間長(zhǎng)短，血漿曲線的調(diào)節(jié))具有治療的優(yōu)點(diǎn)或便利的優(yōu)點(diǎn)，并且施用的劑量不超過一個(gè)合理的容量。人們可以根據(jù)其應(yīng)用，選擇施用方式，這些施用方式有皮下注射、皮膚下注射、肌肉內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和脊柱內(nèi)注射。
權(quán)利要求
1.無孔的、直徑為5-300μm的固體微球體，它包含有存在于至少由一種無藥理活性的載體物質(zhì)構(gòu)成的球形結(jié)構(gòu)中的至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)，所述的藥學(xué)活性物質(zhì)可通過哺乳動(dòng)物胃腸道外注射施用，其特征在于，所述生成球形結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)在受體組織中自然存在，在溫度高達(dá)至少60℃，在受體的生理介質(zhì)中是穩(wěn)定的固體，其特征還在于，在哺乳動(dòng)物組織中，載體物質(zhì)的溶解動(dòng)力學(xué)，比在同樣組織中活性物質(zhì)釋放動(dòng)力學(xué)更緩慢些。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微球體，其特征在于，所述微球體的直徑是10-100μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的微球體，其特征在于它們組合物還包含藥學(xué)上可采用的添加劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微球體，其特征在于，所述的載體物質(zhì)選自在熔融狀態(tài)時(shí)化學(xué)穩(wěn)定的物質(zhì)，藥學(xué)上活性物質(zhì)選自于在熔化的載體物質(zhì)中化學(xué)穩(wěn)定的物質(zhì)，其特征還在于，所述的微球體是將所述的藥學(xué)活性物質(zhì)分散到熔融態(tài)的載體物質(zhì)中，接著使得到的混合物霧化，在冷的氣體中小滴快速凝固而得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的微球體，其特征在于載體物質(zhì)選自于糞甾醇、甘膽酸、膽固醇及其酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的物質(zhì)，如安定藥，尤其是LORAZEPAM、HALOPERIDOL和DIAZEPAM，抗震顫麻痹藥，尤其是BIPERIDEN、TRIHEXYPHENIDYL HCL，抗驚蕨藥，尤其是CLONAZEPAM，麻醉藥，尤其是MORPHINE BASE和嗎啡的衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)起作用的物質(zhì)，如止吐藥，特別是METHOCLOPRAMIDE，MALEATE d′ACEPROMAZINE，如胃運(yùn)動(dòng)藥，尤其是DOMPERIDONA。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于外周血管擴(kuò)張藥，尤其是VINCAMINE，NYLIDRINE，F(xiàn)LUNARIZINE、PIZOTIFENE、DIHYDROERGOTAMINE，和支氣管血管擴(kuò)張藥，尤其是BROMOHYDRATE、FENOTEROL、TOLBUTEROL、CLENBUTEROL、SOLBUTAMOL。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于抗組織胺的，尤其是ASTEMIZOLE、MALEATE de CHLORFENAMINE、AZATADINE，選自于受體H2的拮抗物，尤其是FAMOTIDINE。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于類固醇，尤其是DESAMETHASONE、BETAMETHASONE、17-β-ESTRADIOL。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于止痛劑，尤其是INDOMETHACINE和NAPROXENE。
12.改善調(diào)節(jié)可注射藥學(xué)活性物質(zhì)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)性質(zhì)的方法，所述的藥學(xué)活性物質(zhì)是能用哺乳動(dòng)物胃腸道外注射方法施用的，該方法在于-使所述的物質(zhì)制成無孔、直徑為5-300μm的微球體狀，其中含有存在于至少由一種無藥學(xué)活性的載體物質(zhì)生成的球形結(jié)構(gòu)中的所述藥學(xué)活性物質(zhì)，所述生成球形結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)在哺乳動(dòng)物組織中自然存在，在最高溫度達(dá)至少60℃、以及在所述哺乳動(dòng)物受體生理介質(zhì)中是穩(wěn)定的固體，在受體哺乳動(dòng)物組織中載體物質(zhì)的溶解動(dòng)力學(xué)，比在同樣組織中活性物質(zhì)的釋放動(dòng)力學(xué)要更緩慢些，-將所述的微球體分離成按照其直徑分類的幾部分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于分成許多部分是按照使70%以上的所述微球體的直徑是指定直徑的70-130%來進(jìn)行的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中包括以下步驟a、活性物質(zhì)在載體物質(zhì)中分散并且載體物質(zhì)在惰性氣氛下熔融;b、在惰性氣體壓力下，熔融物質(zhì)霧化成小滴霧;c、在冷的氣氛下凝固;d、按粒度分布分級(jí)挑選。
15.根據(jù)權(quán)利要求12、13或14所述的方法，其特征在于載體物質(zhì)是膽固醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的已分級(jí)的微球體應(yīng)用于制備供胃腸道外注射施用的配方。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于施用方式選自于皮下注射、皮膚下注射、肌肉內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和脊柱內(nèi)注射。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的微球體是呈粉末狀的，以備在使用時(shí)，在從藥學(xué)上說可采用的液體載體中制成懸浮液，其液體載體選自于水溶液，尤其是鹽溶液和油。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的微球體是呈懸浮液狀的，在藥學(xué)上可采用的液體載體中，所述的活性物質(zhì)顯然是不溶解的。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的微球體應(yīng)用于生產(chǎn)供每月胃腸道外注射的避孕藥，其特征在于，所述的配方包含一些在膽固醇結(jié)構(gòu)中含有的17-β-雌甾二醇分級(jí)微球體。
全文摘要
由已分級(jí)的固體微球體(5-300μm)構(gòu)成的，由胃腸道外注射施用的延緩釋放配方，包含有存在于由一種或多種藥理上無活性的載體物質(zhì)(如膽固醇)形成的球形結(jié)構(gòu)中的一種藥學(xué)活性物質(zhì)(例如嗎啡)，這種載體物質(zhì)在受體組織中自然存在，它對(duì)施用所述蓋侖醫(yī)學(xué)形式的劑量是無藥效活性的，它的熔點(diǎn)超過60℃，在受體生理介質(zhì)中是穩(wěn)定的固體。這種蓋侖醫(yī)學(xué)形式可以延緩與延長(zhǎng)在生理介質(zhì)中非?？焖偃芙獾幕钚晕镔|(zhì)的作用(對(duì)中樞神經(jīng)或植物神經(jīng)系統(tǒng)起作用，如血管擴(kuò)張藥、抗組織胺、荷爾蒙、避孕……)。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1057960SQ91104858
公開日1992年1月22日 申請(qǐng)日期1991年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月14日
發(fā)明者A·U·居安, G·F·瓊斯 申請(qǐng)人:藥物應(yīng)用合股公司