專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療胃腸道病癥的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療各種病癥，包括腹瀉，過(guò)敏性腸綜合癥，特別是腹瀉為主的過(guò)敏性腸綜合癥和胃腸活動(dòng)紊亂的方法和組合物。
背景技術(shù)：
：過(guò)敏性腸綜合癥(IBS)為僅在美國(guó)就影響2000-6000萬(wàn)個(gè)體的常見(jiàn)慢性腸病(LehmanBrothers,GlobalHealthcare-Irritablebouledsyndromeindustryupdate,1999年9月)。IBS為腸胃科醫(yī)生診斷的最常見(jiàn)病癥(占檢查患者的28%)并且占初級(jí)保健醫(yī)師隨訪的12%(Camilleri2001，Gastroenterology120:652-668)。在美國(guó)，據(jù)估計(jì)IBS對(duì)每年通過(guò)衛(wèi)生保健應(yīng)用的直接費(fèi)用和工作缺勤的間接費(fèi)用的經(jīng)濟(jì)影響在250億美元(Talley1995，Gastroenterology109:1736-1741)?；加蠭BS的患者有三次以上的缺勤，并且報(bào)告生活質(zhì)量下降?；颊呖赡懿荒軌蚝筒辉敢鈪⒓由鐣?huì)活動(dòng)，維持就業(yè)或甚至短距離的旅游(Drossman1993，DigDisSci38:1569-1580)。因幾乎不存治療IBS的處方選擇而導(dǎo)致在對(duì)該群體的醫(yī)療需求未能得到巨大滿(mǎn)足。具有IBS的患者患有腹痛和紊亂的腸型。已經(jīng)基于主要的大便習(xí)慣(bowllhubit)定義了IBS患者的三種亞型便秘為主(c-IBS)，腹瀉為主(d-IBS)或兩者之間交替的形式(a-IBS)。患有c-IBS的個(gè)體的估計(jì)值占IBS患者的20-50%，其中所述患者有30%頻繁發(fā)生。與具有類(lèi)似性別比例的另外兩種亞型相反，c-IBS在女性中更常見(jiàn)(3:1的比例)(Talley等1995,AmJEpidemiol142:76-83)。已經(jīng)將IBS的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)成為正式臨床實(shí)踐中可充分接受的"羅馬標(biāo)準(zhǔn)"(Drossman等1999,Gut45:SupplII:1-81)。簡(jiǎn)言之，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定受治療者在前12個(gè)月中至少有12周(連續(xù)或不連續(xù))經(jīng)歷腹部不適或疼痛，其中必須發(fā)生下列三種特征中的至少兩種(l)因排便而緩解；(2)與糞便頻繁改變相關(guān)的發(fā)作，和(3)與糞便形式(外觀)改變相關(guān)的發(fā)作。羅馬II型標(biāo)準(zhǔn)還明確累積支持過(guò)敏性腸綜合癥診斷的癥狀包括異常排便頻繁(可以將"異常"定義為每天多于3次的排便或每周少于3次的排便)，異常糞便形式(團(tuán)塊/硬的或疏松/水樣糞便)，異常糞便(緊張，迫切或不完全排空感覺(jué))，糞便中排除粘液和胃氣脹或腹脹感。然而，解剖的異?；虼x改變已經(jīng)無(wú)法解釋癥狀的復(fù)雜性。這導(dǎo)致將IBS分類(lèi)為功能性GI紊亂，它基于羅馬標(biāo)準(zhǔn)和有限的評(píng)價(jià)進(jìn)行診斷以排除器質(zhì)性疾病(Ringel等2001，AnnuRevMed52:319-338)。將IBS視為因三種相互作用機(jī)制組合導(dǎo)致的"生物心理社會(huì)學(xué)"病癥腸活動(dòng)性改變，腸或結(jié)腸對(duì)疼痛刺激的敏感性增加(內(nèi)臟敏感性)和精神社會(huì)因素(Camilleri2001，Gastroenterology120:652-668)。近來(lái)，有關(guān)IBS病因?qū)W中的炎癥作用的證據(jù)增加。報(bào)告顯示IBS患者亞群具有少而明顯的結(jié)腸炎癥和肥大細(xì)胞增加，誘導(dǎo)性一氧化氮(NO)和合酶(iNOS)增加和炎性細(xì)胞因子表達(dá)改變(由Talley綜述2000，MedscapeCoverageofDDWweek)。概述本發(fā)明的特征在于用于治療IBS和其它病癥和疾患(例如某些胃腸活動(dòng)紊亂，炎性腸病(IBD)，克羅恩病，十二指腸胃返流，消化不良，功能性消化不良，無(wú)潰瘍性消化不良，功能性胃腸紊亂，功能性胃灼熱，胃食管返流疾病(GERD),胃輕癱，潰病性結(jié)腸炎，慢性腹瀉和與腹瀉相關(guān)的病癥和疾患(例如家畜腹瀉病，與功能性消化紊亂相關(guān)的腹瀉，滲出性腹瀉，非-滲出性腹瀉，吸收減少性腹瀉，非吸收減少性腹瀉，炎性腹瀉，非炎性腹瀉，分泌性腹瀉，非分泌性腹瀉，與早期化療相關(guān)的腹瀉，與晚期化療相關(guān)的腹瀉，藥物誘發(fā)的腹瀉，細(xì)菌-誘發(fā)的腹瀉，病毒誘發(fā)的腹瀉，原生動(dòng)物誘發(fā)的腹瀉，HIV相關(guān)性腹瀉，高活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法相關(guān)性腹瀉，抗生素相關(guān)性腹瀉，鼻胃管灌食相關(guān)性腹瀉，與快速麻醉性脫毒相關(guān)的腹瀉和與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)的腹瀉)以及本文所述的其它疾患和病癥的組合物和相關(guān)方法。本文所述的方法需要給藥鳥(niǎo)香3',5'-環(huán)一磷酸(cGMP;CASRegistryNo.7665-99-8),已知它的各種其它名稱(chēng)，包括，例如3'，5'-GMP;3',5'-環(huán)GMP;環(huán)GMP;環(huán)鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸；鳥(niǎo)苷3',5'-(磷酸氫酯)；鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)磷酸；鳥(niǎo)香3',5'-—磷酸；和鳥(niǎo)苷環(huán)-一磷酸。CGMP的結(jié)構(gòu)如下式I中所示。式I本文所述的cGMP包括，例如通過(guò)使cGMP接觸存在于消化道中的一種或多種酶生成的產(chǎn)物，例如脫磷酸化cGMP(例如核糖鳥(niǎo)苦或鳥(niǎo)苦或脫氧核糖烏苷或脫氧鳥(niǎo)苦)，GMP和GMP衍生物的磷酸化形式(例如鳥(niǎo)苷一磷酸或核糖鳥(niǎo)苷一磷酸或核糖脫氧鳥(niǎo)苷一磷酸或脫氧核糖一磷酸，無(wú)論為5'-—磷酸，2'-—磷酸，3'-—磷酸，還是2',3'-—磷酸的中間體形式)；核苦酸的核糖的羥基化或脫氧形式(例如核糖，脫氧核糖，核糖一磷酸或脫氧核糖一磷酸)；鳥(niǎo)嘌呤；和曱基化鳥(niǎo)噪呤和cGMP,諸如在N2-曱基鳥(niǎo)噪呤，N7-曱基鳥(niǎo)噤呤，N2上曱基化的cGMP或在N7上曱基化的cGMP。因此，cGMP的類(lèi)似物包括，但不限于具有嘌呤環(huán)系，核糖或磷酸基修飾的那些。在某些情況中，cGMP的代謝物終產(chǎn)物，諸如黃嘌呤和尿酸可以用于本文所述的方法和組合物。cGMP的類(lèi)似物可以為細(xì)胞膜可透過(guò)的。用于本文所述方法和組合物的cGMP及其類(lèi)似物包括，但不限于8-(4-氯苯硫基)鳥(niǎo)芬3'，5'-環(huán)一磷酸(Menshikov等1993EurJPharmacol.245:281-4),二丁?；B(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸(dbcGMP),8-溴-鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸(8-溴cGMP)，8-(4-氯苯硫基)-鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸(8-(4-氯苯硫基)cGMP，Rp-鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸(Rp-cGMP)和Sp-鳥(niǎo)香3',5'-環(huán)一磷酸(Sp-cGMPS)(cGMP的S異構(gòu)體)，環(huán)鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苷-3'，5'-二磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苦-3',5'-三磷酸，環(huán)脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-—磷酸，環(huán)脫氧烏苷-3',5'-二磷酸，環(huán)脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苷-2'，3'-—磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苷-2，3'-二磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苷-2'，3'-三磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3'，5'-—磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)2-(N-甲基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-—磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2'，3'-—磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-二磷酸,環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)香-2',3'-三磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-—磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3'，5'-二磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-—磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)7-(N-曱基》鳥(niǎo)苷-2'，3'-—磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2'，3'-二磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-三磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-—磷酸，環(huán)2，7-(N,N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)2,7-(N,N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)2，7-(N,N'-二曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-—磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-二磷酸，環(huán)2，7-(N,N'-二曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-2'，3'-—磷酸，環(huán)2,7-(N,N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-二磷酸和環(huán)2,7-(N,N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-三石粦酸；購(gòu)自TWCBiosearchlnternational(HongKong，China)的cGMP類(lèi)似物，包括，但不限于Rp-8-pCPT-cGMPS(CN-206)，Sp-8-pCPT-cGMPS(CN-207)，8-溴鳥(niǎo)香-3',5'-環(huán)一磷酸鈉鹽(CN-205)，Rp-8-溴鳥(niǎo)苷-3'，5'-環(huán)一硫代磷酸鈉鹽(CN-216),Sp-8-溴鳥(niǎo)苷-3',5'-環(huán)一硫代磷酸鈉鹽(CN-217)和N2,2'-0-二丁?；B(niǎo)苦-3',5'-環(huán)一磷酸鈉鹽(CN-215);披露在Corbin等1986Journ.Biol.Chem.261:1208中的cGMP類(lèi)似物，包括，但不限于5'-NH-cGMP,3'-麗-cGMP，cGMPS(Rp),cGMPS(Sp)，CGMP-N(CH3)3(SP),cGMP-N(CH3)3(Rp)，8-BR陽(yáng)cGMP，P_H5C6-1-N2-乙烯基-cGMP，8-S(4-Cl)-C6H4-CGMP，7-脫氮-cGMP,8-H5C6H2CS-CGMP，6-HS-cGMP,1-H3C-cGMP，8-HS-cGMP，N2-nH13C6-cGMP,8-H5C6(0)C-cGMP，8-HO-cGMP，N2-nH7C3(0)C-cGMP，8-H(2-HO-iH7C3)cGMP,8-H3C(0)C-cGMP,8-(H5C2)2N-cGMP，N2-[2,4-(02N)2-H3C6]cGMP,8-H2N-cIMP,和2'-脫氧-cGMP;購(gòu)自BiologLifeScienceInstitute(Hayward，CA)的cGMP類(lèi)似物，包括，但不限于N2-MB-cGMP(cIMP)，3-脫氮cGMP,2-氨基嘌呤核苷-3',5'-環(huán)一磷酸(2-NH2-cPuMP)，2'-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-環(huán)一磷酸(2'-cdGMP),2'-0-(N-曱基氨茴?；?鳥(niǎo)苷-3'，5'-環(huán)一磷酸(MANT-cGMP)，2'-0-Me-cGMP和cGMP-AM;8-溴腺苷-cGMP,N2，2'-0-二丁?；B(niǎo)苷-3，,5，-環(huán)一磷酸鈉鹽(購(gòu)自Biomol;Plymouth,PA);和購(gòu)自其它商品供應(yīng)商，包括SigmaAldrich牙口BoehringerMannheim)的cGMP類(lèi)4以物。在某些情況中，向患者給藥的所述組合物包括琥珀酸(也稱(chēng)作琥珀酸鹽或丁酸)或琥珀酸衍生物，例如琥珀酸的藥學(xué)上可接受的鹽和酯類(lèi)，諸如琥珀酸一鈉，琥珀酸二鈉，琥珀酸一鉀，琥珀酸二鉀和琥珀酸一-和二-一-C卜6烷基酯。因此，該組合物可以包括具有下式II的化合物，其中R,和R2獨(dú)立地選自H和C,-C6烷基。在各種實(shí)施方案中，R,和R2均為H，均為曱基，均為乙基。本發(fā)明的特征還在于治療惡病質(zhì)，例如與AIDS或癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)的組合物和相關(guān)方法。本發(fā)明的特征還在于治療肥胖的組合物和相關(guān)方法。由于不受任何特定理論的約束，所以就IBS(例如d-IBS),IBD,與胃腸道相關(guān)的潰瘍和其它胃腸道病癥而言，所述的組合物也是有用的，因?yàn)樗鼈兛梢?，例如通過(guò)減少胃腸活動(dòng)而改變胃腸活動(dòng)。由于不受任何特定理論的約束，所以就IBS和某些其它胃腸道病癥而言，所述的組合物也是有用的，因?yàn)樗鼈兛梢詼p輕胃腸疼痛，內(nèi)臟痛，慢性?xún)?nèi)臟超敏反應(yīng)，消化不良或?qū)Y(jié)腸直腸擴(kuò)張的超敏反應(yīng)。本文描述了通過(guò)與或不與琥珀酸或其衍生物一起給藥(例如口服給藥)的包含cGMP及其類(lèi)似物的藥物組合物治療各種病癥。還描述了包含cGMP或其類(lèi)似物和一種或多種另外的治療劑的藥物組合物，所述的一種或多種另外的治療劑包括，但不限于本文所述的藥物(agent)。還描述了包括給藥cGMP和一種或多種另外的治療劑的方法，所述的一種或多種另外的治療劑包括，但不限于本文所述的藥物。可以與cGMP或cGMP類(lèi)似物一起(同時(shí)或依次)給藥其它藥物。還描述了用于改變消化道全部或部分的腸活動(dòng)性的方法和組合物。腸活動(dòng)性包括胃，腸，結(jié)腸和直腸自發(fā)協(xié)調(diào)性擴(kuò)張和收縮，以便在消化過(guò)程中使食物運(yùn)動(dòng)通過(guò)胃腸道。在某些實(shí)施方案中，按照羅馬標(biāo)準(zhǔn)鑒定患者患有IBS。在某些實(shí)施方案中，IBS為d-IBS。在某些實(shí)施方案中，IBS為交替性的IBS。在某些實(shí)施方案中，所述的患者為女性。還描述了治療患有腹瀉的患者的方法。一般而言，腹瀉為導(dǎo)致分泌失衡的病癥。腹瀉的特征在于頻繁排出液體或液體-樣糞便。腹瀉可以伴隨痛性痙攣，腸胃氣脹，胃痛和虛弱。腹瀉的主要醫(yī)學(xué)后果包括脫水，腎功能不全，電解質(zhì)失衡，酸中毒，生長(zhǎng)受損，營(yíng)養(yǎng)不良和死亡。持續(xù)性或嚴(yán)重性腹瀉的威脅生命的方面可能需要攻擊性的治療并且可能導(dǎo)致住院治療。持續(xù)性或嚴(yán)重性腹瀉還可能對(duì)患者的生活質(zhì)量具有負(fù)面效應(yīng)，干擾作用和負(fù)擔(dān)，影響人際關(guān)系和促進(jìn)社會(huì)隔離感。在某些實(shí)施方案中，患者為人，患者為青少年，患者在十八歲年齡下，患者為嬰兒，患者為女性，患者為男性。在一個(gè)實(shí)施方案中，腹瀉因氯根離子和水分泌增加而引起。除用于人治療外，本發(fā)明還用于陪伴哺乳動(dòng)物，外來(lái)動(dòng)物和家養(yǎng)動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，嚙齒動(dòng)物等的獸醫(yī)治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的哺乳動(dòng)物包括牛，豬和馬，綿羊，山羊，貓和狗。動(dòng)物和寵物，諸如牛，豬和馬，綿羊，山羊，貓和狗的腹瀉也稱(chēng)作家畜腹瀉病，它是這些動(dòng)物死亡的主要原因。腹瀉可以因任何的成年轉(zhuǎn)變而導(dǎo)致，諸如斷奶或身體運(yùn)動(dòng)。腹瀉的一種形式的特征在于對(duì)細(xì)菌和病毒感染反應(yīng)的腹瀉，且一般在動(dòng)物生命的前幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生。感染輪狀病毒和冠狀病毒是新生小牛和豬常見(jiàn)的。輪狀病毒感染通常在出生12小時(shí)內(nèi)發(fā)生。輪狀病毒感染的癥狀包括排泄水樣糞便，脫水和虛弱。導(dǎo)致新生動(dòng)物更嚴(yán)重性疾病的冠狀病毒具有高于輪狀病毒感染的死亡率。然而，通常幼小的動(dòng)物可能感染一種以上病毒或同時(shí)感染病毒與細(xì)菌的組合。這種情況顯著增加了疾病的嚴(yán)重性?？梢詫⒏篂a分類(lèi)為滲出性腹瀉，非-滲出性腹瀉，吸收減少性腹瀉，非吸收減少性腹瀉，炎性腹瀉，非炎性腹瀉，分泌性腹瀉和非分泌性腹瀉。滲出性腹瀉因疾病損害所致功能性腸粘膜損耗導(dǎo)致。導(dǎo)致結(jié)腸吸收受損的炎癥性過(guò)程和因病癥造成的細(xì)胞和膠質(zhì)流出，包括，但不限于潰瘍性結(jié)腸炎，細(xì)菌性痢疾和阿米巴病可以導(dǎo)致滲出性腹瀉。涉及吸收減少性腹渴的病癥包括滲透性，解剖學(xué)紊亂和活動(dòng)性障礙。滲透性腹瀉因攝入延緩流體吸收的難以吸收物質(zhì)而引起。因此，滲透性腹瀉可以作為消化異常的結(jié)果，諸如乳糖不耐受性而發(fā)生。解剖學(xué)紊亂(也稱(chēng)為根充后根尖切除)相關(guān)性腹瀉因與手術(shù)除去一定量的功能性粘膜相關(guān)的吸收面減小所致，所述的手術(shù)除去一定量的功能性粘膜與諸如結(jié)腸次全切除術(shù)和胃結(jié)腸瘺這類(lèi)"t喿作相關(guān)?；顒?dòng)性/運(yùn)動(dòng)性腹瀉可以因異常快速轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間所致(導(dǎo)致腔內(nèi)容物接觸腸壁減少)。因此，諸如曱狀腺機(jī)能亢進(jìn)和過(guò)敏性腸綜合癥這類(lèi)導(dǎo)致接觸時(shí)間減少的疾病可以導(dǎo)致活動(dòng)性腹瀉。分泌性腹瀉可以因粘膜吸收抑制或流體和電解質(zhì)從腸壁細(xì)胞中分泌過(guò)多所致。在腸內(nèi)，未成熟的隱窩細(xì)胞將流體分泌入腔且絨毛細(xì)胞吸收來(lái)自腔的流體。分泌性腹瀉可以在這些過(guò)程受到破壞并且有凈流體流入腔時(shí)發(fā)生。流體運(yùn)動(dòng)通過(guò)隱窩并且絨毛細(xì)胞主要受到涉及上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)和平滑肌收縮的膜結(jié)合蛋白控制。這些蛋白質(zhì)由此受到第二信使，包括環(huán)核苷酸，磷酸肌醇-二酰甘油途徑中的成分和游離胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)。在傳統(tǒng)的形式中，與分泌過(guò)多相關(guān)的分泌性腹瀉因不依賴(lài)于腸內(nèi)滲透性，吸收容量和外源產(chǎn)生的滲透梯度的改變所致。然而，所有形式的腹瀉均可以呈現(xiàn)分泌成分。分泌性腹瀉可以伴隨胃腸道病癥，諸如炎癥性腸病。分泌性腹瀉為在不健康受治療者，尤其是在具有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎癥性腸病的患者中的危險(xiǎn)性疾患。AIDS患者中的腹瀉可以導(dǎo)致消瘦并且可能是這些患者衰退的重要因素。AIDS患者因其免疫系統(tǒng)不能抗擊的腸干擾而通常發(fā)生腹瀉，且AIDS患者還可能發(fā)生AIDS腸病導(dǎo)致的腹瀉。AIDS腸病是一種特征在于腹瀉，但不涉及繼發(fā)感染的病癥。它由小腸粘膜細(xì)胞和結(jié)腸粘膜細(xì)胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致。腹瀉可以因各種病理生理學(xué)紊亂導(dǎo)致，包括胃腸炎，因腸粘膜受損(包括因嚴(yán)重慢性潰瘍，結(jié)腸炎或放射造成的損害)導(dǎo)致的細(xì)菌，病毒和寄生蟲(chóng)感染和諸如肝，腎上腺等這類(lèi)器官疾病或虛弱。它還可以作為其它療法或膳食的后果發(fā)生。在所有的情況中，腹瀉一般為器質(zhì)性胃腸道病癥的癥狀，而非其自身病癥的癥狀。慢性腹瀉一般因如下情況所致(l)胃，小腸和結(jié)腸的流體和電解質(zhì)分泌過(guò)多；(2)不能吸收某些營(yíng)養(yǎng)物(吸收不良)；和(3)腸活動(dòng)性增強(qiáng)和快速轉(zhuǎn)運(yùn)。這些可以單獨(dú)或以組合形式出現(xiàn)。某些病癥可以具有腹瀉作為疾病/綜合征的顯著特征，但具體的病因不清楚。在這后一種類(lèi)型中，情緒緊張和心理因素可能對(duì)癥狀頻率產(chǎn)生不良影響。腹瀉可以為藥物誘發(fā)的，例如，腹瀉可以為癌癥(例如腦，鱗狀細(xì)胞，膀胱，胃，胰腺，乳腺，頭，頸，食道，前列腺，結(jié)腸直腸，肺，腎，腎臟，卵巢，婦科或曱狀腺的癌癥)療法的副作用，其通常發(fā)生在使用化療劑進(jìn)行臨床治療的過(guò)程中?；熆赡芘c早期和/或晚期腹瀉相關(guān)。早期腹瀉通常是輕微的并且可能在給藥化療劑時(shí)或給藥后多達(dá)24小時(shí)發(fā)生。晚期腹瀉發(fā)生在化療后24小時(shí)以上，并且通常更為嚴(yán)重且可能威脅生命。與腹瀉相關(guān)的化療劑包括，但不限于methroxate，曱氨蝶呤，氟嘧咬(例如5-氟尿嘧啶)，鉑衍生物(例如順鉑，奧沙利鉑)，胸苷酸合酶抑制劑(例如雷替曲塞)和喜樹(shù)堿衍生物(例如伊立替康(例如Camptostar,Campto),鹽酸伊立替康，SN-3S(10-乙基-7-羥基喜樹(shù)堿)，盧比替康和托泊替康)。藥物誘發(fā)的腹瀉還包括在感染了人免疫缺陷病毒(HIV)的個(gè)體中觀察到的腹瀉，所述的個(gè)體正在接受謹(jǐn)慎計(jì)劃的抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，稱(chēng)作HAART或高度活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的組合。HAART療法可以包括蛋白酶抑制劑，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，諸如硫酸茚地那韋，氨普那韋，利托那韋，沙奎那韋，曱磺酸奈非那韋，曱磺酸沙奎那韋，Elfavirenz，奈韋拉平，硫酸阿巴卡韋，曱磺酸地拉韋啶，扎西他濱，司他夫定，齊多夫定，拉米夫定，拉米夫定/齊多夫定組合藥物和去羥肌苷。AIDS患者中的腹瀉為一種極為嚴(yán)重的病癥，它導(dǎo)致消瘦并且可能是這些患者衰退的重要因素。盡管AIDS患者因其免疫系統(tǒng)不能抗擊的腸干擾而通常發(fā)生腹瀉，但AIDS患者還可能發(fā)生艾滋病腸病導(dǎo)致的腹瀉。艾滋病腸病是一種特征在于腹瀉，但不涉及繼發(fā)感染的病癥。它由小腸粘膜細(xì)胞和結(jié)腸粘膜細(xì)胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致。導(dǎo)致因AIDS患者腸道感染造成的腹瀉的最常見(jiàn)的傳染原為隱孢子蟲(chóng)屬(Cryptosporidium)。治療AIDS患者的腹瀉的方法包括給藥抗生素并且給藥免疫球蛋白或富含免疫球蛋白的牛初乳級(jí)分。藥物誘發(fā)的腹瀉還與給藥如下藥物相關(guān)腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑，諸如利血平和胍乙啶；抗微生物藥，諸如磺胺類(lèi)，四環(huán)素類(lèi)和大部分廣譜藥；膽汁酸；類(lèi)癌瘤分泌物(例如5-羥色胺和血管活性腸肽)；膽堿能激動(dòng)劑和膽堿酯酶抑制劑；脂肪酸；容積性瀉藥，諸如山梨醇和鹽類(lèi)瀉藥；促胃腸動(dòng)力藥，諸如曱氧氯普胺和多潘立酮；前列腺素類(lèi)；奎尼??；和刺激性瀉劑。腹瀉可以由各種微生物誘發(fā)包括病毒(例如輪狀病毒，巨細(xì)胞病毒，腸&良病毒，^i若瓦克病毒,孩U、才亥醣才亥酉臾病毒，adenovirucoronavirus,杯訝大病毒(嵌杯病毒科(Caliciviridae))和牛病毒性腹瀉病毒)；細(xì)菌(例如腸毒性和侵害性的大腸埃希氏桿菌(Escherichiacoli)(例如具有K99pilus抗原的腸毒性大腸斗干菌(E-coli))，志賀氏菌屬(shigella)，沙門(mén)菌屬(salmonella)，？瓜菌屬(Vibrio)細(xì)菌(例如霍亂弧菌(Vibriocholerae))，艱難梭菌(Clostridiumdifficile)和空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacterjejuni);原生動(dòng)物(例如Microsporridiaspp.,Cryptospordiaspp.(例如Cryptosporidiumparvum)，Isosporabelli,人芽孑包酵母(Blastocystishominis),Dientamoebafragilis，Balantiniumcoli，Isopombelli,Cylclosporacayetanensis，Enterocytozoonbieneusi，溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica),腸蘭伯氏鞭毛蟲(chóng)(Giardialamblia)(也稱(chēng)作腸蘭伯鞭毛蟲(chóng)(Lambliaintestinalis))和Encephalitozoonintestitnalis);和蠕蟲(chóng)(例如糞類(lèi)圓線蟲(chóng)(Strongyloidesstercoralis))。此外，導(dǎo)致腹瀉的其它微生物包括導(dǎo)致傳染性結(jié)腸炎和菌血癥的那些微生物。還可以將腹瀉分類(lèi)為抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)。AAD為住院患者最常見(jiàn)的腹瀉原因，它是發(fā)病率，死亡率和費(fèi)用的重要原因。盡管在AAD的大部分病例中未發(fā)現(xiàn)傳染原，但是通常在具有結(jié)腸炎癥候和癥狀的患者中鑒定了艱難梭菌。涉及所有類(lèi)型的抗微生物劑，它們導(dǎo)致廣泛的臨床表現(xiàn)，從無(wú)癥狀的攜帶者狀態(tài)到嚴(yán)重的假膜性結(jié)腸炎。大部分AAD病例對(duì)支持性措施和抗生素停藥有反應(yīng)。在具有嚴(yán)重和持續(xù)性癥狀的患者中，可利用有效的抗生素療法，但通常復(fù)發(fā)。10-40%的接受鼻胃管飼腸營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品的患者經(jīng)歷腹瀉。引起腹瀉的最常見(jiàn)原因在于管飼中斷和最常見(jiàn)的管飼患者的不適應(yīng)。還已知管飼患者發(fā)生較低程度的惡心和腹脹。急性和/或嚴(yán)重性腹瀉還伴隨快速麻醉性脫毒。腹瀉還與某些神經(jīng)內(nèi)分泌瘤相關(guān)。例如，胰腺內(nèi)分泌胂瘤，包括血管活性腸肽腫瘤，胃泌素瘤，生長(zhǎng)抑素瘤可能導(dǎo)致腹瀉。血管活性腸肽腫瘤與分泌性腹瀉相關(guān)。將本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容列在附帶的描述中。將所有公開(kāi)文獻(xiàn)，專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容引入本文作為參考。詳細(xì)描述腸轉(zhuǎn)運(yùn)測(cè)定為了確定組合物是否減少或增加胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)速率，可以使用鼠胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)(GIT)測(cè)定法測(cè)試組合物(Moon等InfectionandImmunity25:127，1979)。在該測(cè)定法中，在給藥測(cè)試化合物后對(duì)小鼠給藥胃腸道中易于顯影的活性炭。測(cè)定由活性碳傳送的距離并且表示為結(jié)腸總長(zhǎng)的百分比。在使用測(cè)試組合物或?qū)φ站彌_液處理前，禁止小鼠自由飲水12-16小時(shí)。在給藥口服劑量的5。/?；钚蕴?Aldrich242276-250G)前7分鐘口服給藥在緩沖液(20mMTrispH7.5)中的lug/kg-lmg/kg組合物。在給藥一定劑量的活性炭前僅對(duì)對(duì)照組小鼠給藥緩沖液。在15分鐘后，處死小鼠并且切割其從胃到盲腸之間的腸。對(duì)每只動(dòng)物測(cè)定該腸的總長(zhǎng)和從胃到活性碳前傳送的距離，且將結(jié)果表示為在活性碳前傳送的腸的總長(zhǎng)中的百分比。可以進(jìn)行類(lèi)似的測(cè)試以便確定組合物是否在長(zhǎng)期給藥治療方案中有效。簡(jiǎn)言之，對(duì)8周齡CD1雌性小鼠口服給藥測(cè)試化合物和僅給藥載體(20mMTrispH7.5),每天一次，持續(xù)5天。在第5天時(shí)，進(jìn)行與上述相同的GIT測(cè)定，但給藥200ul的10%活性碳溶液。腸分泌的乳鼠模型(SuMi測(cè)定)可以使用腸分泌的乳鼠模型測(cè)試本發(fā)明藥物增加腸分泌的能力。在該模型中，對(duì)7-9日齡的乳鼠給藥測(cè)試化合物。在處死小鼠后，切割從胃到盲腸的胃腸道("腸")。對(duì)剩余的部分("動(dòng)物尸體")和腸稱(chēng)重并且計(jì)算腸與動(dòng)物尸體的重量比。如果該比值高于0.09，那么可以推斷測(cè)試化合物增加腸分泌。用于該測(cè)定的對(duì)照組可以包括細(xì)菌ST肽和Zelnorm。糞便形成和稠度測(cè)定可以測(cè)試本發(fā)明藥物改變糞便稠度和/或體積的能力。在有和沒(méi)有對(duì)d、鼠或大鼠給藥測(cè)試化合物的情況下測(cè)定糞便稠度和/或體積。在某些情況中，在給藥測(cè)試化合物前，通過(guò)給藥細(xì)菌ST肽誘導(dǎo)腹瀉。可以測(cè)定糞便中的水含量和糞便重量/體積/顆粒數(shù)。結(jié)腸痛覺(jué)過(guò)敏動(dòng)物模型對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張的超敏反應(yīng)是具有IBS的患者中常見(jiàn)的并且可以是主要的疼痛癥狀的原因。研發(fā)了對(duì)擴(kuò)張內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏的炎性和非炎性動(dòng)物模型，以便研究化合物對(duì)IBS中的內(nèi)臟疼痛的作用。I.三硝基苯磺酸(TNBSV)誘導(dǎo)的直腸異常性疼痛模型對(duì)雄性Wistar大鼠(220-250g)預(yù)先給藥經(jīng)腹膜內(nèi)(IP)注射的0.5mg/kg乙酰丙。秦并且通過(guò)肌內(nèi)給藥100mg/kg氯胺酮麻醉。將鎳4各金屬絲電極對(duì)(60cm長(zhǎng)和80nm直徑)植入腹部橫紋肌，在側(cè)面距離白線2cm。將電極的自由端置于頸后并且用粘連皮膚的'塑料管保護(hù)。在手術(shù)后5天開(kāi)始肌電圖(EMG)記錄。使用腦電描記器(MiniVIII，Alvar，Paris,France),應(yīng)用短時(shí)恒定值(0.03秒)記錄腹部橫紋肌的電活動(dòng)性，以便除去低頻信號(hào)(<3Hz)。手術(shù)植入后10天，如所述的通過(guò)在輕度乙醚麻醉下距肛門(mén)3cm處導(dǎo)入的硅橡膠導(dǎo)管經(jīng)直腸內(nèi)給藥三硝基苯磺酸(TNBS)(在0.3ml50%乙醇中的80mgkg-l)以便誘導(dǎo)直腸炎癥(Morteau等1994DigDisSci39:1239)。在給藥TNBS后，將大鼠放入塑料通道內(nèi)，其中將其活動(dòng)嚴(yán)格限制幾天，此后進(jìn)行結(jié)腸直腸擴(kuò)張(CRD)。在通過(guò)在肛門(mén)1cm處插入直腸由膠乳避孕套制成的4cm長(zhǎng)氣嚢進(jìn)行CRD前1小時(shí)給藥實(shí)驗(yàn)化合物(Gue等，1997Neurogastroenterol.Motil.9:271)。將氣嚢固定在取自栓子清除術(shù)4笨頭(Fogarty)的硬性導(dǎo)管上。將導(dǎo)管連接的氣嚢固定在尾基底部上。以15mmHg的梯級(jí)從0到60mmHg使連接恒壓器的氣嚢逐步膨脹，每個(gè)梯級(jí)的膨脹持續(xù)5分鐘。在TNBS的直腸滴注前(l-2天)和之后3天進(jìn)行如通過(guò)EMG測(cè)定的直腸敏感性評(píng)價(jià)。每隔5分鐘測(cè)定相當(dāng)于腹部收縮的爆發(fā)波(spikeburst)數(shù)?？梢酝ㄟ^(guò)一種方差分析(ANOVA)方法，隨后通過(guò)因果分析(post-hoc)(斯氏或鄧奈特檢驗(yàn))，且如果合適對(duì)ED5Q的回歸分析進(jìn)行腹部收縮次數(shù)和劑量效應(yīng)關(guān)系的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。II.應(yīng)激-誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏模型可以用應(yīng)激誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)壽M莫型測(cè)試包含cGMP或其類(lèi)似物的組合物對(duì)結(jié)腸直腸敏感性的作用(Morteau等1994DigDisSci39:1239-48)。如上所述誘導(dǎo)部分抑制性應(yīng)激(PRS),即相對(duì)輕度的應(yīng)激(Morteau等1994DigDisSci39:1239-48)。使用乙醚輕度麻醉雌性大鼠并且將其肩，前肢和胸干包裹在紙帶的封閉吊帶中以便束縛它們，但不防礙身體運(yùn)動(dòng)。麻醉對(duì)照組的假擬-應(yīng)激動(dòng)物，但不包裹。在2小時(shí)部分抑制誘導(dǎo)的應(yīng)激前(對(duì)照組CRD)和之后15分鐘，動(dòng)物直接接受等壓結(jié)腸直腸擴(kuò)張(CRD)。在實(shí)施CRD方法前l(fā)小時(shí)對(duì)大鼠使用測(cè)試組合物或僅使用載體(蒸餾水1mL)經(jīng)口服處理。為了實(shí)施CRD方法，使大鼠適應(yīng)環(huán)境以便將它們定期束縛在聚丙烯通道(直徑7cm;長(zhǎng)20cm)內(nèi)幾天，此后進(jìn)行CRD,以便將假象記錄減至最少。用于擴(kuò)張的氣嚢為4cm長(zhǎng)且由膠乳避孕套制成。將其固定在取自栓子清除術(shù)探頭(Fogarty)的硬性導(dǎo)管上。通過(guò)在距肛門(mén)lcm處將氣嚢插入直腸以進(jìn)行CRD。將導(dǎo)管固定在尾基底部上。以每個(gè)膨脹梯級(jí)持續(xù)5分鐘從0到60mmHg進(jìn)行等壓膨脹。在15mmHg壓力下進(jìn)行首次擴(kuò)張并且在每一隨后的梯級(jí)上增加15mmHg,直到獲得60mmHg的最大壓力。在手術(shù)后5天開(kāi)始肌電圖記錄。使用腦電描記器(MiniVIII，Alvar,Paris,France),應(yīng)用短時(shí)恒定值(0.03秒)記錄電活動(dòng)性，以便除去低頻信號(hào)(<3Hz)。通過(guò)連接氣嚢與計(jì)算機(jī)化恒壓器進(jìn)行結(jié)腸的等壓擴(kuò)張。連續(xù)用電位記錄器(例如L6514,Linseis,Selb,Germany)監(jiān)測(cè)結(jié)腸壓力和氣嚢體積。每隔5分鐘評(píng)價(jià)相當(dāng)于腹部收縮的爆發(fā)波數(shù)。使用電位記錄器將結(jié)腸直腸體積測(cè)定為每一擴(kuò)張階段獲得的最大體積?？梢酝ㄟ^(guò)一種方差分析(ANOVA)方法，隨后通過(guò)未配對(duì)的雙尾斯氏t沖全驗(yàn)，使用GraphPadPrism4.0進(jìn)行這兩種參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。苯基苯醌-誘導(dǎo)的扭體模型PBQ-誘導(dǎo)的扭體模型可以用于評(píng)價(jià)包含cGMP或其類(lèi)似物的組合物的疼痛控制活性。該模型由Siegmund等描述(1957Proc.Soc.Exp.Bio.Med.95:729-731)。簡(jiǎn)言之，使用測(cè)試化合物，例如cGMP，嗎啡或載體口服給藥后1小時(shí)，通過(guò)腹膜內(nèi)途徑將0.02。/。苯基苯醌(PBQ)溶液(12.5mL/kg)注入小鼠。從PBQ注射后第5分鐘到第IO分鐘記錄伸展和扭體次數(shù)，并且還在第35分鐘到第40分鐘和第60分鐘到第65分鐘計(jì)數(shù)，以便提供動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。將結(jié)果表示為伸展和扭體次數(shù)(平均值士平均標(biāo)準(zhǔn)誤)并且由載體處理組的平均值計(jì)算傷感閾的變異百分比。在使用SigmaStat軟件的一種方差分析方法(P<0.05)后，通過(guò)使用殘余方差的鄧奈特檢驗(yàn)測(cè)定治療組與對(duì)照組之間的任何差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性?？梢杂酶篂a標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型評(píng)價(jià)cGMP及其類(lèi)似物的作用。例如，嚙齒動(dòng)物前列腺素E2誘導(dǎo)的腹瀉模型(例如，參見(jiàn)Riviere等JPharmacol.1991256:547-52)和蓖麻油誘導(dǎo)的腹瀉模型。排糞便相關(guān)測(cè)定可以通過(guò)在至少10小時(shí)禁食后向患者(例如人或非-人)給藥測(cè)試化合物評(píng)價(jià)測(cè)試化合物對(duì)排便的作用。每次對(duì)給藥前48小時(shí)和給藥后約達(dá)48小時(shí)采集的排便評(píng)價(jià)腸排便習(xí)慣(包括BristolStoolFormScale評(píng)分，排便頻率和糞便重量)?？梢詫?duì)患者給藥7次每日劑量的測(cè)試化合物，以便評(píng)價(jià)測(cè)試化合物對(duì)排便頻率的作用。簡(jiǎn)言之，在至少10小時(shí)禁食后開(kāi)始每日給藥。計(jì)算平均排便頻率和排便便利性的平均值。還可以如US20040197321中所述確定排便緊迫性。例如，可以將排便緊迫性定量為患者經(jīng)歷的改善(減輕)百分比和"緊迫率"的"嚴(yán)重性"下降。在沒(méi)有和有cGMP療法的情況下采集數(shù)據(jù)。例如，可以將排便緊迫性規(guī)定為無(wú)緊迫性，輕度緊迫性，嚴(yán)重緊迫性，最高緊迫性。為了確定指定時(shí)間期限的cGMP療法前后排便的"緊迫率"的"嚴(yán)重性"下降，對(duì)前后進(jìn)行患者之間差異的加權(quán)平均值計(jì)算。還可以在沒(méi)有和有cGMP給藥的情況下對(duì)腹瀉發(fā)作持續(xù)時(shí)間進(jìn)行定量。根據(jù)首次與最后報(bào)道的水樣或軟條狀糞便之間的天數(shù)確定腹瀉持續(xù)時(shí)間。cGMP及其類(lèi)似物的給藥為了治療胃腸道病癥，優(yōu)選口服給藥cGMP或其類(lèi)似物?？诜o藥組合物可以包括粘合劑，潤(rùn)滑劑，惰性稀釋劑，潤(rùn)滑劑，表面活性劑或分散劑，矯味劑，保濕劑或其它賦形劑，例如，如上所述?？诜o藥制劑，諸如片劑可以任選包衣或刻痕，并且可以將它們配制成可提供持續(xù)，延緩或受控釋放其中的活性組分。可以將cGMP或其類(lèi)似物與用于治療胃腸道病癥的其它藥物共同給藥，其他藥物包括，但不限于本文所述的藥物。還可以通過(guò)直腸栓劑給藥cGMP或其類(lèi)似物?？梢詥为?dú)或與其它藥物共同給藥cGMP或其類(lèi)似物。例如，可以將它們與止痛肽或化合物一起給藥?？梢酝ㄟ^(guò)給藥兩種或更多種藥物，例如cGMP和止痛肽或化合物，其中將所述的兩種或更多種藥物分別配制并且單獨(dú)給藥，或通過(guò)給藥在單一制劑中的兩種或更多種藥物實(shí)現(xiàn)聯(lián)合療法。聯(lián)合療法還包括其它組合。例如，可以共同配制兩種藥物并且與包含第三種藥物的單獨(dú)的制劑結(jié)合給藥。盡管可以同時(shí)給藥在聯(lián)合療法中的兩種或更多種藥物，但是不一定需要。例如，在給藥第二種藥物(藥物的組合)前數(shù)分鐘，數(shù)小時(shí)，數(shù)天或數(shù)周可以給藥第一種藥物(或藥物的組合)。因此，可以在數(shù)分鐘內(nèi)共同給藥或在1，2，3,6,9，12,15,18或24小時(shí)內(nèi)共同給藥或在1,2,3，4，5,6，7，8，9,10，12，14天內(nèi)共同給藥或在2，3,4，5，6，7，8，9或10周內(nèi)共同給藥兩種或更多種藥物。在某些情況中，甚至可能有更長(zhǎng)的間隔。盡管在許多情況中需要聯(lián)合療法中使用的兩種或更多種藥物同時(shí)存在于患者體內(nèi)，但是不一定如此。聯(lián)合療法還可以包括兩次或更多次給藥聯(lián)合療法中使用的兩種或更多種藥物。例如，如果藥物X和藥物Y用于聯(lián)合療法，那么可以以任何的組合將它們依次給藥一次或多次，例如X-Y-X,X-X-Y，Y-X-Y，Y-Y-X，X-X-Y-Y等的次序。聯(lián)合療法還可以包括通過(guò)不同途徑或位置給藥兩種或更多種藥物。例如,(a)通過(guò)口服給藥一種藥物，并且通過(guò)靜脈內(nèi)給藥另一種藥物；或(b)通過(guò)口服給藥一種藥物，并且通過(guò)局部給藥另一種藥物。在每種情況中，可以同時(shí)或依次給藥藥物。在WO01/76632的11-17頁(yè)上的表"BNF推薦劑量"欄中可以找到本文所述的某些聯(lián)合療法的藥物近似劑量(表中的數(shù)據(jù)歸于20003月英國(guó)國(guó)家藥典)，并且還可以在標(biāo)準(zhǔn)藥典和其它藥物處方手冊(cè)中找到。就某些藥物而言，用于適應(yīng)征的常用處方劑量在國(guó)家與國(guó)家之間可以有一定程度的改變?？梢詫⑺幬飭为?dú)或以組合方式與任何藥學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)混合。因此，可以將它們與在對(duì)患者給藥時(shí)不會(huì)產(chǎn)生不良，過(guò)敏，或者不需要的反應(yīng)的材料混合。所用的載體或介質(zhì)可以包括溶劑，分散劑，包衣材料，吸收促進(jìn)劑，控釋劑和一種或多種惰性賦形劑(包括淀粉，多元醇，制粒劑，微晶纖維素(例如Celpherebeads),稀釋劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑，崩解劑等)等。如果需要，可以用標(biāo)準(zhǔn)含水或非水技術(shù)給披露的組合物的片劑劑型包衣。藥物組合物還可以任選包括其它治療組分，抗結(jié)塊劑，防腐劑，甜味劑，著色劑，矯味劑，干燥劑，增塑劑，染料，助流劑，防粘劑，防靜電劑，表面活性劑(濕潤(rùn)劑)，抗氧化劑，薄膜包衣劑等。任何這類(lèi)可選擇的組分必須與其它成分相容以確保制劑的穩(wěn)定性。該組合物根據(jù)需要可以包含其它添加劑，包括，例如乳糖，葡萄糖，果糖，半乳糖，海藻糖，蔗糖，麥芽糖，棉子糖，麥芽糖醇，松三糖，水蘇糖，拉克替醇，palatinite，淀粉，木糖醇，甘露糖醇，肌醇等及其水合物，和氨基酸，例如丙氨酸，甘氨酸和甜菜堿，和肽類(lèi)和蛋白質(zhì)，例如清蛋白。用作藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)上可接受的惰性載體和上述另外組分的的賦形劑的實(shí)例包括，但不限于粘合劑，填充劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，抗微生物劑和包衣劑，諸如粘合劑玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，其它淀粉，明膠，天然和合成樹(shù)膠，諸如阿拉伯膠，黃原膠，藻酸鈉，藻酸，其它藻酸鹽，粉狀黃蓍膠，瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素，乙酸纖維素，羧曱基纖維素釣，羧曱基纖維素鈉)，聚乙烯吡咯烷酮(例如聚維酮，交聚維酮，共聚維酮等)，曱基纖維素，預(yù)膠化淀粉(例如淀粉1500@和淀粉1500LM,由Colorcon，Ltd.銷(xiāo)售)，羥丙基曱基纖維素，微晶纖維素(例如AVICEL,諸如AVICEL-PH-101,-103(TM^。-105TM,由FMCCorporation,MarcusHook,PA，USA銷(xiāo)售)或其混合物；填充劑滑石粉，碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?，磷酸氬鈣，正磷酸鈣，硫酸4丐(例如顆粒或粉末)，微晶纖維素，粉狀纖維素,葡聚糖結(jié)合劑，高嶺土，甘露糖醇，硅酸，山梨醇，淀粉，預(yù)膠化淀粉，葡萄糖，果糖，蜂蜜，乳糖脫水物，乳糖一水合物，乳糖和阿司帕坦，乳糖和纖維素，乳糖和微晶纖維素，麥芽糖糊精，麥芽糖，甘露糖醇，微晶纖維素和瓜爾膠，糖蜜，蔗糖或其混合物；崩解劑瓊脂，藻酸，碳酸釣，微晶纖維素，交聯(lián)羧曱纖維素鈉，交聚維酮，波爾阿克立林鉀，羥基乙酸淀粉鈉，馬鈴薯或木薯淀粉，其它淀粉，預(yù)膠化淀粉，粘土，其它藻膠，其它纖維素，樹(shù)力交(如膠凝糖)，低取代的羥丙基纖維素或其混合物；潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，礦物油，輕質(zhì)礦物油，甘油，山梨醇，甘露糖醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，十二烷基^f克酸鈉，硬脂酰富馬酸鈉，基于植物的脂肪酸潤(rùn)滑劑，滑石粉，氫化植物油(例如花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油)，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯，瓊脂，微米級(jí)硅膠(AEROSIL200,W.R.GraceCo.,Baltimore,MDUSA)，合成二氧化硅的凝固氣溶膠(DeaussaCo.，Piano，TXUSA)，熱解法二氧化硅(CAB-O-SIL,CabotCo.，Boston,MAUSA)或其混合物；抗結(jié)塊劑硅酸釣，硅酸鎂，二氧化硅，膠態(tài)二氧化硅，滑石粉或其混合物；抗微生物劑苯扎氯銨，千索氯銨，苯曱酸，千醇，對(duì)羥基苯曱酸丁酯，西吡氯銨，曱酚，三氯叔丁醇，脫氫乙酸，對(duì)羥基苯曱酸乙酯，對(duì)羥基苯曱酸曱酯，笨酚，苯乙醇，苯氧乙醇，醋酸苯汞，硝酸苯汞，山梨酸鉀，對(duì)羥苯曱酸丙酯，苯曱酸鈉，脫氫乙酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，硫柳汞(thimersol)，thymo或其混合物；和包衣劑羧曱基纖維素鈉，乙酸鄰苯二曱酸纖維素，乙基纖維素，明膠，藥用釉料，羥丙基纖維素，羥丙基曱基纖維素(羥丙曱纖維素)，鄰苯二曱酸輕丙基曱基纖維素，曱基纖維素，聚乙二醇，聚醋酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯，蟲(chóng)膠，蔗糖，二氧化鈥，巴西棕櫚蠟，微晶蠟，胞外多糖膠，麥芽糖糊精，曱基丙烯酸酯類(lèi)，微晶纖維素和角叉菜膠或其混合物。制劑還可以包括其它賦形劑及其類(lèi)別，包括，但不限于L-組氨酸，Pluronic,泊洛沙姆(諸如Lutro傾和伯洛沙姆188)，抗壞血酸，谷胱甘肽，滲透促進(jìn)劑(例如脂質(zhì)，膽酸鈉，?；鈮A，水楊酸鹽，混合的膽汁酸鹽，脂肪酸膠束，螯合劑，脂肪酸，表面活性劑，中鏈甘油酯)，蛋白酶抑制劑(例如大豆胰蛋白酶抑制劑，有機(jī)酸)，pH降低劑和有效提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑(包括，但不限于US6086918和US5912014中所述的那些)，霜?jiǎng)┖拖磩?如麥芽糖糊精和角叉菜膠)；用于咀嚼片的材料(如葡萄糖，果糖，乳糖一水合物，乳糖和阿司帕坦，乳糖和纖維素，麥芽糖糊精，麥芽糖，甘露糖醇，微晶纖維素和瓜爾膠，山梨醇結(jié)晶)；非腸道用物質(zhì)(如甘露糖醇和聚維酮)；增塑劑(如癸二酸二丁酯，用于包衣的增塑劑，聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯)；潤(rùn)滑劑粉末(如山崳酸甘油酯)；軟膠嚢(如專(zhuān)用山梨醇溶液)；包衣用球(如糖球)；滾圓劑(如山崳酸甘油酯和微晶纖維素)；懸浮劑/膠凝劑(如角叉菜膠，胞外多糖膠，甘露糖醇，微晶纖維素，聚維酮，羥基乙酸淀粉鈉，黃原膠)；甜味劑(如阿司帕坦，阿司帕坦和乳糖，葡萄糖，果糖，蜂蜜，麥芽糖糊精，麥芽糖，甘露糖醇，糖蜜，山梨醇結(jié)晶，專(zhuān)用山梨醇溶液，蔗糖)；濕法制粒劑(如碳酸4丐，無(wú)水乳糖，乳糖一水合物，麥芽糖糊精，甘露糖醇，微晶纖維素，聚維酮，淀粉)，焦糖，羧曱基纖維素鈉，櫻桃乳膏矯味劑和櫻桃矯味劑，無(wú)水檸檬酸，檸檬酸，特細(xì)精糖粉，D&CRedNo.33,D&CYellow#10鋁色淀，乙二胺四乙酸二鈉，15%乙醇，F(xiàn)D&CYellowNo.6鋁色淀，F(xiàn)D&CBlue#1鉛色淀，F(xiàn)D&CBlueNo,1，F(xiàn)D&Cblueno.2鋁色淀，F(xiàn)D&CGreenNo.3，F(xiàn)D&CRedNo.40,FD&CYellowNo.6鋁色淀，F(xiàn)D&CYellowNo.6,FD&CYellowNo.10,棕櫚^J旨酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，靛胭脂，卵磷脂，甘露糖醇(manitol),對(duì)羥基苯曱酸曱酯和對(duì)羥基苯曱酸丙酯，甘草酸一銨，天然和人造橙香料，藥用釉料，伯洛沙姆188，聚葡萄糖，聚山梨醇酯20,聚山梨醇酯80,聚維酮，預(yù)膠化玉米淀粉，預(yù)膠化淀粉，紅氧化鐵，糖精鈉，羧曱基纖維素醚鈉，氯化鈉，檸檬酸鈉，磷酸鈉，草莓矯味劑，合成黑氧化鐵，合成紅氧化鐵，二氧化鈦和白蠟?？梢匀芜x用包衣系統(tǒng)處理固體口服劑型(例如Opadry⑧fe薄膜包衣系統(tǒng)，例如Opadry⑧藍(lán)(OY-LS-20921),Opadry⑧白(YS畫(huà)2-7063)，Opadry⑧白(YS畫(huà)l-7040)和黑墨水(S小8106))?？梢詫⒂坞x形式或鹽形式的藥物與聚合物，諸如聚乳酸-乙醇酸(glycoloicacid)(PLGA)，聚誦(I)-乳酸-乙醇酸-酒石酸(P(I)LGT)(WO01/12233),聚乙醇酸(US3,773，919),聚乳酸(US4，767，628)，聚(s-己內(nèi)酯)和聚(環(huán)氧烷)(US20030068384)混合而制成緩釋制劑。這類(lèi)制劑可以用于植入物，該植入物可以根據(jù)聚合物，聚合物粒度和植入物大小的不同在幾天，幾周或幾個(gè)月期限內(nèi)釋放藥物(例如，參見(jiàn)US6,620,422)。其它緩釋制劑和用于其中的聚合物描述在如下文獻(xiàn)中EP0467389A2,WO93/24150，US5,612,052,WO97/40085,WO03/075887，WO01/01964A2,US5，922，356,WO94/155587，WO02/074247A2,WO98/25642,US5,968,895，US6,180,608,US20030171296，US20020176841,US5，672,659,US5，893,985,US5,134,122,US5,192,741，US5,192,741，US4，668，506，US4,713，244，US5,445，832US4,931,279，US5,980，945，WO02/058672，WO9726015，WO97/04744和US20020019446。在這類(lèi)緩釋制劑中，將肽的微粒(Delie和Blanco-Prieto2005Molecule10:65-80)與聚合物微?；旌??？梢詫⒁环N或多種緩釋植入物置于大腸，小腸或它們兩者中。US6，011，011和WO94/06452中描述了以聚乙二醇(即PEG300和PEG400)或三醋精構(gòu)成的緩釋制劑。WO03/053401中描述了可以提高生物利用度并且提供藥在GI道中控釋的制劑。其他的控釋制劑描述在WO02/38129,EP326151,US5,236，704,WO02/30398,WO98/13029;US20030064105，US20030138488A1，US20030216307A1,US6,667，060,WO01/49249，WO01/49311，WO01/49249，WO01/49311和US5,877,224中。例如，可以通過(guò)靜脈內(nèi)注射，肌內(nèi)注射，皮下注射，腹膜內(nèi)注射，局部，舌下，關(guān)節(jié)內(nèi)(關(guān)節(jié)中)，真皮內(nèi)，口含，眼(包括眼內(nèi))，鼻內(nèi)(包括使用套管)，脊柱內(nèi)，鞘內(nèi)或通過(guò)其它途徑給藥?？梢酝ㄟ^(guò)下列途徑給藥口服(例如作為片劑或扁嚢劑，凝膠，丸粒，糊劑，糖漿劑，大丸劑，藥糖劑，藥漿，膠嚢，粉末，凍干粉，顆粒，小藥嚢，作為在含水液體或非水液體中的溶液或混懸液，作為水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑，膠束制劑(例如，參見(jiàn)WO97/11682),脂質(zhì)體制劑(例如，參見(jiàn)EP736299,WO99/59550和WO97/13500)，WO03/094886中所述的制劑，bilosome(基于膽汁鹽的嚢泡系統(tǒng))，樹(shù)枝狀大分子)或包含預(yù)定量的活性組分的某些其它形式。還可以通過(guò)透皮給藥藥物(即通過(guò)儲(chǔ)器-型或基質(zhì)-型貼劑，顯微操作針，熱穿孔(thermalporation),皮下針，離子透入法，電穿孔，超聲或超聲促滲的其它形式，快速注射或任何上述方法的組合(Prausnitz等2004,NatureReviewsDrugDiscovery3:115-:124))。可以使用高速透皮顆粒注射技術(shù)，應(yīng)用US20020061336中所述的水凝膠顆粒制劑給藥。其他的顆粒制劑描述在WO00/45792，WO00/53160和WO02/19989中。包含石膏和吸收促進(jìn)劑二曱基異山梨醇的透皮制劑的實(shí)例可以在WO89/04179中找到。WO96/11705中提供了適合于透皮給藥的制劑?？梢砸运▌┗蛲ㄟ^(guò)其它陰道或直腸裝置給藥?？梢匀鏦O90/07923中所述以跨膜制劑的形式給藥?？梢砸苑乔秩敕绞浇?jīng)US6，485,706中所述的脫水顆粒給藥?？梢砸匀鏦O02/49621中所述的包有腸溶衣的藥物制劑給藥。可以使用US5，179,079中所述的制劑通過(guò)鼻內(nèi)給藥。適合于非腸道注射的制劑描述在WO00/62759中?？梢允褂肬S20030206939和WO00/06108中所述的酪蛋白制劑給藥。可以使用US20020034536中所述的顆粒制劑給藥。可以將藥物摻入微乳液，該微乳液一般為熱力學(xué)穩(wěn)定的兩種不能混溶的液體，諸如油和水的各向同性澄清分散體，它們由表面活性劑分子的界面膜來(lái)穩(wěn)、定(EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology(NewYork:MarcelDekker，1992)，volume9)。為了制備微乳液，表面活性劑(乳化劑)，助表面活性劑(助乳化劑)，油相和水相是必不可少的。合適的表面活性劑包括用于制備乳劑的任何表面活性劑，例如一般用于制備霜?jiǎng)┑娜榛瘎?。助表面活性?或"助乳化劑")一般選自聚甘油衍生物，甘油衍生物和脂肪醇。優(yōu)選的乳化劑/助乳化劑組合為一般選自，不過(guò)，不一定選自單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇和乙二醇棕櫚硬脂酸酯；和三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯和油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不僅包括水，而且一般包括緩沖劑，葡萄糖，丙二醇，聚乙二醇，優(yōu)選低分子量聚乙二醇(例如PEG300和PEG400)和/或甘油等，而油相一般包含，例如脂肪酸酯，改性植物油，硅油，一-二-和三酸甘油酯的混合物，PEG的一-和二-酯(例如油?；垡叶几视王?等?？梢詫⒈景l(fā)明的藥物摻入藥學(xué)上可接受的納米顆粒，納米球和納米囊制劑(DelieandBlanco-Prieto2005Molecule10:65-80》納米嚢一4殳可以以穩(wěn)定和可再現(xiàn)的方式截留化合物(Henry-Michelland等，1987;Quintanar-Guerrero等，1998;Douglas等，1987)。為了避免因胞內(nèi)聚合物超負(fù)荷導(dǎo)致的副作用，可以使用能夠在體內(nèi)降解的聚合物(例如可生物降解的聚烷基-氰基丙烯酸酯納米顆粒)設(shè)計(jì)超細(xì)顆粒(大小在0.1左右)。這類(lèi)顆粒描述在現(xiàn)有技術(shù)中(Couvreur等，1980;1988;zurMuhlen等，1998;Zambaux等1998;Pinto-Alphandry等，1995和US5,145,684)。腸中進(jìn)行遞送的pH-敏感性包衣材料配制本發(fā)明的藥物。US4910021中描述了使用pH-敏感性材料包衣膠嚢。WO9001329中描述了在包含酸的珠上使用pH-敏感性包衣層，其中珠芯中的酸延長(zhǎng)pH敏感性的包衣層的溶出。美國(guó)專(zhuān)利US5,175，003中披露了雙重結(jié)構(gòu)的聚合物混合物，它由pH-敏感性腸溶材料和能夠賦予腸溶材料滲透性的成膜增塑劑組成，可用于遞藥系統(tǒng)；基質(zhì)顆粒，它由使用藥物浸漬并且有時(shí)覆蓋藥學(xué)中性核的雙重結(jié)構(gòu)的聚合物混合物組成；膜涂敷的顆粒，它包含用相同或不同組成的雙重結(jié)構(gòu)聚合物混合物被膜包覆的基質(zhì)顆粒；和包含基質(zhì)顆粒的藥物劑型。基質(zhì)顆粒通過(guò)在酸性釋放pH中擴(kuò)散并且通過(guò)標(biāo)稱(chēng)在約5.0或約5.0以上pH水平下崩解釋放酸溶性藥物。可以將本發(fā)明的藥物配制成WO04052339中所述的pH觸發(fā)的靶向控釋系統(tǒng)?？梢园凑杖魏稳缦挛墨I(xiàn)中所述的方法配制本發(fā)明的藥物WO03105812(擠出可水化的聚合物)；WO0243767(可酶裂解的膜轉(zhuǎn)位蛋白)；WO03007913和WO03086297(粘膜粘著劑系統(tǒng))；WO02072075(包含pH降低劑和吸收促進(jìn)劑的雙層制劑)；WO04064769(酰胺化肽)；WO05063156(在熔化時(shí)具有^R向性和/或觸變性的固體脂質(zhì)混懸液)；WO03035029和WO03035041(易蝕的胃保持劑型)；US5007790和US5972389(緩釋劑型)；W004112711(口月良延長(zhǎng)釋方文組合物)；WO05027878,WO02072033和WO02072034(含有天然或合成樹(shù)膠的延緩釋放組合物)；WO05030182(具有上升的釋放速率的控釋制劑)；\\^005048998(;徵嚢化系統(tǒng))；US5，952，3M(生物聚合物)；US5108758(玻璃狀的直鏈淀粉基質(zhì)遞送)；US5840860(基于改性淀粉的遞送)。JP10324642(包含脫乙酰殼多糖和耐胃液材料，諸如麥醇溶蛋白或玉米醇溶蛋白的遞送系統(tǒng))；US5866619和US6368629(含糖的聚合物)；US6531152(描述了包含水溶性芯(果膠酸Ca或其它水不溶性聚合物)和可破裂的外殼(例如疏水性聚合物-Eudragrit)的遞藥系統(tǒng))；US6234464;US6403130(具有包含酪蛋白和高曱氧基果膠的聚合物的涂層；WO0174175(美拉德反應(yīng)產(chǎn)物)；WO05063206(增加溶解性的制劑)；WO04019872(轉(zhuǎn)移融合蛋白)?？梢允褂梦改c保持系統(tǒng)技術(shù)(GIRES;MerrionPharmaceuticals)配制本發(fā)明的藥物。GIRES包括在置于口服給藥用的藥物膠嚢中的可膨脹小袋內(nèi)部的控釋劑型。在膠嚢溶出時(shí)，產(chǎn)氣的系統(tǒng)在胃中使小袋膨脹，其中它可保持16-24小時(shí)，從而始終釋放本發(fā)明的藥物?？梢詫⒈景l(fā)明的藥物配制在滲透裝置中，包括US4503030,US5609590和US5358502中披露的那些。US4503030中披露了將藥物調(diào)配至胃腸道的某些pH區(qū)的滲透裝置。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及包括由半透性pH敏感性組合物構(gòu)成的壁的滲透裝置，所述組合物包圍包含藥物的室，其中通道通過(guò)壁與帶有室的裝置的外部連接。該裝置在具有低于3.5的pH的胃腸道的區(qū)域中以受控速率遞藥，并且該裝置在具有大于3.5的pH的胃腸道的區(qū)域中自毀并且釋放所有其藥物，由此為藥物吸收提供總體有效性。美國(guó)專(zhuān)利US5，609，590和5，358,502中披露了對(duì)含水環(huán)境調(diào)配有益試劑的滲透裂解裝置。該裝置包括至少部分包有半透膜的有益藥物和osmagent。有益藥物也可以作為osmagent起作用。半透膜可透過(guò)水，但基本上不能透過(guò)有益藥物和osmagent。觸發(fā)裝置與半透膜連接(例如，連接兩瓣膠嚢)。該觸發(fā)裝置被3-9的pH活化并且引起最終的并且是猝然的有益藥物遞送。這些裝置能夠通過(guò)滲透裂解使作為大丸劑的有益藥物芯發(fā)生pH-觸發(fā)的釋放?？梢曰诿绹?guó)專(zhuān)利US5，316,774中所述的發(fā)明配制本發(fā)明的藥物，該文獻(xiàn)中披露了用于控釋包含活性物質(zhì)的聚合物顆粒基質(zhì)的組合物，其中各顆粒確定了內(nèi)部孔的網(wǎng)狀構(gòu)造?；钚晕镔|(zhì)與封閉劑被截留在孔的網(wǎng)狀構(gòu)造內(nèi)，所述的封閉劑具有所選擇的物理和化學(xué)特性，以改變活性物質(zhì)從內(nèi)部孔的網(wǎng)狀構(gòu)造中的釋放速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用腸溶材料作為封閉劑選擇性地將藥物遞送至腸。腸溶材料保持在胃中完整，而在腸pH條件下降解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，緩釋制劑使用在所釋放活性物質(zhì)的預(yù)計(jì)環(huán)境條件下保持穩(wěn)定的封閉劑。為實(shí)現(xiàn)定位釋放單獨(dú)應(yīng)用pH-敏感性材料是困難的因?yàn)樵卺尫挪课换蛩栳尫艜r(shí)間前有益藥物滲漏，并且難以在接觸高pH后活性組分釋方欠前達(dá)到長(zhǎng)久延時(shí)(因?yàn)閜H-敏感性材料快速溶出或降解)。還可以將所述的藥物配制在混合有pH-敏感性材料和滲透遞送裝置的混合裝置中。這些混合裝置提供了有益藥物持續(xù)釋放的延遲啟動(dòng)。在一種裝置中，pH-敏感性基質(zhì)或包衣溶解釋放滲透裝置，從而提供有益藥物的持續(xù)釋放，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US4,578,075,4,681,583和4,851,231。第二種裝置由不溶性和pH-敏感性材料的聚合物摻合物構(gòu)成的半透性包衣組成。當(dāng)pH增加時(shí)，包衣的滲透性增加，從而使得有益藥物的釋放速率增加，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US4,096，238,4，503，030,4,522,625和4，587,117?？梢园凑彰绹?guó)專(zhuān)利US5，484,610將本發(fā)明的藥物配制成terpolumer，該文獻(xiàn)中披露了對(duì)pH和溫度敏感的terpolumer，它們?yōu)槭股锼幬镆员槐Ｗo(hù)形式通過(guò)胃的胃液的有用的載體。這些terpolumer在腸道的較高生理pH下膨脹，導(dǎo)致生物藥物釋放入腸。所述terpolumer為直鏈的并且由如下成分構(gòu)成35-99wt%的溫度敏感性成分，它賦予terpolumer低于體溫的LCST(較低臨界共溶溫度)特性；1-30wt%的具有2-8的pKa的pH敏感性成分，它通過(guò)羧酸基團(tuán)的離子化或去離子化起作用，以便防止生物藥物在低pH下?lián)p耗，而使生物藥物在約7.4的生理pH下釋放；和保持LCST低于體溫并且補(bǔ)償生物藥物對(duì)terpolumer的作用的疏水性成分。所述的terpolumer提供安全的生物藥物載量，劑型制備的簡(jiǎn)單方法并且該terpolumer起胃的酸性環(huán)境中的保護(hù)性載體的作用且還保護(hù)生物藥物以免接觸消化酶，直到生物藥物在腸道中釋放為止?？梢园凑彰绹?guó)專(zhuān)利US6,103,865中所述將本發(fā)明的藥物配制在pH敏感性聚合物中。美國(guó)專(zhuān)利US6,103,865中披露了包含氨磺?；鶊F(tuán)的pH-敏感性聚合物，它們根據(jù)pH的不同可以在物理特性，諸如溶脹性和溶解性方面改變，并且可以用于遞藥系統(tǒng)，生物-材料，傳感器等，及其制備方法。通過(guò)經(jīng)與聚合物的親水性基團(tuán)，諸如丙烯酰胺，N,N-二曱基丙烯酰胺，丙烯酸，N-異丙基丙烯酰胺等偶聯(lián)或與其它可聚合單體共聚合將pKa可變的氨磺?；鶊F(tuán)引入聚合物的親水性基團(tuán)制備pH-敏感性聚合物。這些pH-敏感性聚合物可以具有線性聚合物，接枝共聚物，水凝膠或互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物的結(jié)構(gòu)?？梢园凑彰绹?guó)專(zhuān)利US5,656，292配制本發(fā)明的藥物，該文獻(xiàn)中披露了pH依賴(lài)性或活性組分，尤其是藥物的pH調(diào)節(jié)的受控釋放的組合物。該組合物由活性組分和被乙酸和二羧酸殘基取代的淀粉分子的可壓縮混合物組成。優(yōu)選的二羧酸為琥珀酸。乙酸殘基的平均取代度至少為l且就二羧酸殘基而言為0.2-1.2。淀粉分子可以具有與同一淀粉分子骨架連接或與單獨(dú)淀粉分子骨架連接的乙酸和二羧酸殘基。本發(fā)明還披露了用于通過(guò)酯交換或分別混合淀粉乙酸和淀粉二羧酸制備所述淀粉乙酸酯二羧酸酯的方法?？梢园凑彰绹?guó)專(zhuān)利US5，554，147，5，788,687和6,306,422配制本發(fā)明的藥物，這些文獻(xiàn)中披露了用于控釋生物藥物的方法，其中所述的活性劑從疏水性pH-敏感性聚合物基質(zhì)中釋放。該聚合物基質(zhì)在介質(zhì)達(dá)到pH8.5時(shí)溶脹，從而釋放活性劑。披露了用于控釋系統(tǒng)的疏水性和弱酸性共聚單體的聚合物。還披露了一種具體的實(shí)施方案，其中可以使用控釋系統(tǒng)。將pH-敏感性聚合物涂敷在用于輸尿?qū)Ч懿迦胄g(shù)的乳膠導(dǎo)管上。涂敷了在其基質(zhì)內(nèi)具有截留的抗生素或尿素酶抑制劑的pH-敏感性聚合物的輸尿管導(dǎo)管在接觸高pH尿時(shí)釋放藥物?？梢园凑彰绹?guó)專(zhuān)利US6,365,187在生物粘附聚合物中/用生物粘附聚合物配制本發(fā)明的藥物。美國(guó)專(zhuān)利US6,365,187中描述了可以用于胃腸道疾病的治療或診斷目的的包含藥物或生物活性物質(zhì)的微嚢形式或作為在其上的涂層的生物粘附聚合物。該聚合物微球均具有至少11mN/cm2(110N/m2)的生物粘附力。還描述了制備生物粘附微球的方法和體外測(cè)定微球與選擇的胃腸道節(jié)段之間的生物粘附力的方法。該定量方法提供了建立一方面是載藥微球的化學(xué)性質(zhì)，表面形態(tài)和尺寸與另一方面的生物粘附力之間的相關(guān)性的方法，從而能夠從相對(duì)大組的天然和合成聚合物中篩選最富有希望的材料，從理論上考慮，這些聚合物應(yīng)用于制備生物粘附微球。藥物在緩沖鹽水和類(lèi)似載體中的溶液通常用于產(chǎn)生在噴霧器中的氣溶膠。簡(jiǎn)單的噴霧器以伯諾利原理操作并且使用空氣或氧氣流以便生成噴霧顆粒。更復(fù)雜的噴霧器使用超聲生成噴霧顆粒。兩種類(lèi)型均為本領(lǐng)域眾所周知的并且描述在標(biāo)準(zhǔn)制藥教科書(shū)中，諸如Sprowls'AmericanPharmacy和Remington'sTheScienceandPracticeofPharmacy。其它用于生成氣溶膠的裝置使用壓縮氣體，通常為氫氟烴和氯氟烴，將它們與藥物和如何必要的賦形劑在加壓容器內(nèi)混合，這些裝置同樣描述在標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)，諸如Sprowls和Remington中。所述的藥物可以為游離酸或石成或其藥學(xué)上可接受的鹽。在給藥前即刻或早期溶解或分散固體。在某些情況中，制劑包括防止微生物生長(zhǎng)的防腐劑。適合于注射的藥物劑型可以包括無(wú)菌水或有機(jī)溶液或分散液，它們包括，例如水，醇，有機(jī)溶劑，油或其它溶劑或分散劑(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇和植物油)。制劑可以包含抗氧化劑，緩沖劑，制菌劑和賦予制劑與指定接受者的血液等滲的溶質(zhì)，并且含水和非水無(wú)菌混懸液可以包括懸浮劑，增溶劑，增稠劑，穩(wěn)定劑和防腐劑。可以通過(guò)過(guò)濾法消毒或通過(guò)其它合適的方式對(duì)藥劑滅菌。所述的藥物可以與免疫球蛋白或白蛋白融合，或可以將其摻入脂質(zhì)體以改善半衰期。所述的藥物可以與聚乙二醇(PEG)鏈結(jié)合。聚乙二醇化(pegylation)的方法和包含PEG-結(jié)合物(即基于PEG的水凝膠，PEG修飾的脂質(zhì)體)的另外制劑可以在Harris和Chess,NatureReviewsDrugDiscovery2:214-221和其中的參考文獻(xiàn)中找到。還可以使用烷基(例如C1-C20直鏈或支鏈烷基)；脂肪酸基團(tuán)；和PEG,烷基和脂肪酸基團(tuán)的組合修飾藥物(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US6,309,633;Soltero等,2001InnovationsinPharmaceuticalTechnology106-110)?？梢酝ㄟ^(guò)納米螺:旋狀物或螺;5走狀遞送載體纟合藥(BioDeliverySciencesInternational).可以使用諸如US5,204，108中所述的制劑通過(guò)跨粘膜(即通過(guò)粘膜表面，諸如陰道，眼或鼻)遞藥?？梢匀鏦O88/01165中所述將藥物配制在微嚢中?？梢允褂肬S20020055496,WO00/47203和美國(guó)專(zhuān)利US6,495,120中所述的制劑通過(guò)口內(nèi)給藥?？梢允褂肳O01/91728A2中所述的納米乳液制劑遞藥?？蒯屩苿┮话愣?，可以提供通過(guò)使用各種聚合物載體和控釋系統(tǒng)控釋本文所述藥物，所述的控釋系統(tǒng)包括易蝕和不-易蝕基質(zhì)，滲透控制裝置，各種儲(chǔ)器裝置，腸溶衣和多顆粒控制裝置?；|(zhì)裝置為控制各種藥物釋^L的常用裝置。在這類(lèi)裝置中，本文所述的藥物一般作為分散體存在于聚合物基質(zhì)內(nèi)并且一般通過(guò)壓制聚合物/藥物混合物或通過(guò)溶解或熔化形成。這些裝置的劑量釋放特性可以依賴(lài)于藥物在聚合物基質(zhì)中的溶解度，或就多孔基質(zhì)而言，依賴(lài)于孔的網(wǎng)狀構(gòu)造內(nèi)滲透溶液中的溶解度和網(wǎng)狀構(gòu)造的曲率。在一種情況下，使用易蝕聚合物基質(zhì)時(shí)，該基質(zhì)吸收水并且形成截留所述藥物的水溶脹性凝膠。該基質(zhì)隨后在GI道中逐步蝕解，溶脹，崩解或溶解，由此控釋本文所述的藥物中的一種或多種。在不-易蝕裝置中，藥物通過(guò)經(jīng)惰性基質(zhì)擴(kuò)散而釋放。可以將本文所述的藥物摻入易蝕或不-易蝕聚合物基質(zhì)控釋裝置。所謂易蝕基質(zhì)意指水-易蝕或水-可溶脹或水溶性，其含義是在純水中易蝕或可溶脹或可溶解或需要存在酸或堿以便使聚合物基質(zhì)離子化，從而足以產(chǎn)生蝕解或溶解。當(dāng)接觸使用的含水環(huán)境時(shí)，易蝕聚合物基質(zhì)吸收水并且形成截留本文所述藥物的水溶脹性凝膠。所述的水溶脹性基質(zhì)在使用環(huán)境中逐步蝕解，溶脹，崩解或溶解，由此控制本文所述的化合物釋放至<吏用環(huán)境。一般將可以摻入本文所述藥物的易蝕聚合物基質(zhì)描述為一組賦形劑，在接觸使用的含水環(huán)境時(shí)吸收水并且形成截留藥物劑型的水溶脹性凝膠或基質(zhì)時(shí)，將所述基質(zhì)在其形成后與所述的藥物混合。藥物釋放可以通過(guò)不同機(jī)制發(fā)生，例如，基質(zhì)可以崩解或從藥物顆粒周?chē)艹?，或藥物可以溶于吸收水溶液并且從裝置的片劑，珠或顆粒中擴(kuò)散。這種水溶脹性基質(zhì)的一種組分為水可溶脹的，易蝕的或可溶性聚合物，一般可以將其描述為osm叩olymer,水凝膠或水可溶脹性聚合物。這類(lèi)聚合物可以為線性，支化或交聯(lián)的。所述的聚合物可以為均聚物或共聚物。在某些實(shí)施方案中，它們可以為衍生自乙烯基，丙烯酸酯，曱基丙烯酸酯，尿烷，酯和氧化物單體的合成聚合物。在其它實(shí)施方案中，它們可以為天然存在的聚合物的衍生物，諸如多糖(例如曱殼質(zhì)，脫乙酰殼多糖，葡聚糖和出芽短梗孢糖；瓊脂樹(shù)膠，阿拉伯樹(shù)膠，刺梧桐樹(shù)膠，槐豆膠，黃蓍樹(shù)膠，角叉菜膠，印度膠，瓜爾膠，黃原膠和小核菌葡萄聚糖)，淀粉(例如糊精和麥芽糖糊精)，親水膠體(例如果膠)，磷脂(例如卵磷脂)，藻酸鹽(例如藻酸銨，藻酸鈉，藻酸鉀或藻酸鈣，丙二醇藻酸酯)，明膠，膠原蛋白和纖維素類(lèi)。纖維素類(lèi)為通過(guò)使糖重復(fù)單元上的至少部分羥基與化合物反應(yīng)修飾而生成酯連接的或醚連接的取代基的纖維素聚合物。例如，纖維素類(lèi)的乙基纖維素具有與糖重復(fù)單元結(jié)合的醚連接的乙基取代基，而纖維素類(lèi)的乙酸纖維素具有酯連接的乙酸取代基。在某些實(shí)施方案中，用于易蝕基質(zhì)的纖維素類(lèi)包括水溶性且水易蝕的纖維素類(lèi)可以包括，例如乙基纖維素(EC)，曱基乙基纖維素(MEC),羧甲基纖維素(CMC)，CMEC,羥乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)，乙酸纖維素(CA)，丙酸纖維素(CP)，丁酸纖維素(CB)，乙酸丁酸纖維素(CAB),CAP,CAT,羥丙基曱基纖維素(HPMC),HPMCP，HPMCAS，乙酸苯三酸羥丙基曱基纖維素(HPMCAT)和乙基羥乙基纖維素(EHEC)。在某些實(shí)施方案中，纖維素類(lèi)包括各種等級(jí)的低粘度(MW小于或等于50,000道爾頓，例如DowMethocelTM系列E5，El5LV，E50LV和KIOOLY)和高粘度(MW大于50,000道爾頓，例如E4MCR，E10MCR，K4M,K15M和K100M和MethocelTMK系歹'J)HPMC。其它商購(gòu)類(lèi)型的HPMC包括ShinEtsuMetolose90SH系列?；|(zhì)材料的選擇可以對(duì)通過(guò)裝置獲得的最大藥物濃度以及維持高藥物濃度具有較大作用。例如，基質(zhì)材料可以為如在WO05/011634中所述的提高濃度的聚合物。用作易蝕基質(zhì)材料的其它材料包括，但不限于出芽短梗孢糖，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，甘油脂肪酸酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，乙基丙烯酸或曱基丙烯酸的共聚物(EUDRAGITO，RohmAmerica,Inc.，Piscataway，NewJersey)和其它丙烯酸衍生物，諸如曱基丙烯酸丁酯，曱基丙烯酸甲酯，曱基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸西旨(2-二曱氨基乙基)和曱基丙烯酸(三曱氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。易蝕基質(zhì)聚合物可以包括制藥領(lǐng)域中已知的各種相同類(lèi)型的添加劑和賦形劑，包括osmopolymers，osmagens，提高溶解度或溶解延緩試劑和促進(jìn)裝置穩(wěn)定性或加工性的賦形劑。另一方面，可以通過(guò)非易蝕基質(zhì)裝置或?qū)⑵鋼饺敕且孜g基質(zhì)裝置給藥本發(fā)明的藥物。在這類(lèi)裝置中，可以使本文所述的藥物分布在惰性基質(zhì)中。通過(guò)經(jīng)惰性基質(zhì)擴(kuò)散釋放該藥物。適合于惰性基質(zhì)的材料的實(shí)例包括不溶性塑料(例如丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物，聚氯乙烯，聚乙烯)，親水性聚合物(例如乙基纖維素，乙酸纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(也稱(chēng)作交聚維酮))和脂肪化合物(例如巴西棕櫚蠟，微晶蠟和甘油三酯類(lèi))。這類(lèi)裝置還描述在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thedition(2000)中。可以通過(guò)將本文所述的藥物與其它賦形劑摻合且然后使該摻合物形成片劑，膠嚢形片劑，丸劑或由壓制力形成的其它裝置制備基質(zhì)控釋裝置。可以使用任何不同類(lèi)型的用于制造藥物裝置的壓制機(jī)形成這類(lèi)可壓縮裝置。實(shí)例包括單沖壓片機(jī)，轉(zhuǎn)盤(pán)式壓片機(jī)和多層轉(zhuǎn)盤(pán)式壓片機(jī)，它們均為本領(lǐng)域眾所周知的。例i口,參見(jiàn)Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000?？蓧嚎s裝置可以為任何形狀，包括圓形，卵形，橢圓形，圓柱形或三角形。可壓縮裝置的上和下表面可以為平面的，圓形的，凹形的或凸出的。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)通過(guò)壓制成形時(shí)，裝置具有至少5千磅(Kilopond)(Kp)/cii^的強(qiáng)度(例如至少7Kp/cm2)。強(qiáng)度為斷裂力，也稱(chēng)作^吏由所述材料形成的片劑碎裂所需的片劑硬度除以對(duì)該力而言正常的片劑最大橫斷面積?？梢允褂肧chleunigerTabletHardnessTester，Model6D測(cè)定斷裂力。達(dá)到該強(qiáng)度所需的壓制力依賴(lài)于片劑大小，但一般大于約5kP/cm2。脆碎度為眾所周知的裝置耐表面磨損的測(cè)量值，它可確定對(duì)所述裝置實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化攪拌過(guò)程后的重量減輕百分比。將0.8-1.0%的脆碎度值視為構(gòu)成可接受性的上限。具有大于5kP/cn^的強(qiáng)度的裝置一般極為堅(jiān)固，它具有小于0.5°/。的脆碎度。形成基質(zhì)控釋裝置的其它方法為制藥領(lǐng)域眾所周知的。例如，參見(jiàn)Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000。如上所述，還可以將本文所述的藥物摻入滲透控制裝置。這類(lèi)裝置一4殳包括包含如本文所述的一種或多種藥物的芯和包覆在芯周?chē)乃赏高^(guò)的不溶性和非易蝕性的涂層，該涂層控制水從含水使用環(huán)境中流入芯，以便通過(guò)將芯的某些或全部擠壓至使用環(huán)境而導(dǎo)致藥物釋放。在某些實(shí)施方案中，所述的涂層為水可透過(guò)的聚合物并且具有至少一個(gè)遞送孔。該滲透裝置的芯任選包括滲透劑，它起到通過(guò)這類(lèi)半透膜從周?chē)h(huán)境中吸收水的作用。在該裝置的芯中包含的滲透劑可以為水可溶脹性的親水聚合物或它可以為osmogen，也稱(chēng)作osmagent。在促使裝置外的藥物通過(guò)孔(具有為使溶質(zhì)擴(kuò)散最少，同時(shí)防止流體靜力壓力頭累積而設(shè)計(jì)的大小)的裝置內(nèi)產(chǎn)生壓力。滲透劑產(chǎn)生將水從使用環(huán)境中轉(zhuǎn)運(yùn)入裝置芯的驅(qū)動(dòng)力。滲透劑包括，但不限于水可溶脹性親水聚合物和osmogens(或osmagens)。因此，所述的芯可以包括水可溶脹性親水聚合物，它們可以為離子型和非離子型的，通常稱(chēng)作osmopolymers和水凝膠。存在于芯中的水可溶脹性親水聚合物的量可以在約5-約80wt。/。(包括，例如，10-50wt%)。芯材料的非限制性實(shí)例包括親水性乙烯基和丙烯酸聚合物，多糖，諸如藻酸4丐，聚氧化乙烯(PEO)，聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇(PPG),聚(曱基丙烯酸2-羥乙基酯)，聚丙烯酸，聚曱基丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交聯(lián)PVP,聚乙烯醇(PVA)，PVA/PVP共聚物和具有疏水性單體，諸如曱基丙烯酸曱酯，乙酸乙烯酯等的PVA/PVP共聚物，包含大的PEO嵌段的親水性聚氨基曱酸酯類(lèi)，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，角叉菜膠，羥乙基纖維素(HEC),羥丙基纖維素(HPC),羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羧曱基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)，藻酸鈉，聚卡波非，明膠，黃原膠和羥基乙酸淀粉鈉。其它材料包括包含可以通過(guò)加成聚合或縮聚形成的聚合物互穿網(wǎng)絡(luò)的水凝膠，其中的成分可以包含親水性和疏水性單體，諸如恰好提及的那些。水可溶脹性親水聚合物包括，但不限于PEO，PEG,PVP,羧曱基纖維素鈉，HPMC，羥基乙酸淀粉鈉，聚丙烯酸及其交聯(lián)形式或混合物。所述的芯還可以包括osmogen(或osmagent)。存在于芯中的osmogen的量可以在約2-約70wt。/。(包括，例如10-50wt。/。)的范圍。合適的osmogens的典型類(lèi)型為能夠吸收水而由此影響通過(guò)周?chē)繉悠琳系臐B透壓梯度的水溶性有機(jī)酸，鹽和糖。一般有用的osmogens包括，但不限于硫酸鎂，氯化鎂，氯化鈣，氯化鈉，氯化鋰，硫酸鉀，碳酸鈉，亞硫酸鈉，硫酸鋰，氯化鉀，硫酸鈉，甘露糖醇，木糖醇，尿素，山梨醇，肌醇，棉子糖，蔗糖，葡萄糖，果糖，乳糖，檸檬酸，琥珀酸，酒石酸及其混合物。在某些實(shí)施方案中，osmogen為葡萄糖，乳糖，蔗糖，甘露糖醇，木糖醇，氯化鈉，包括其組合。所述的芯可以包括提高劑型性能或提高穩(wěn)定性，壓片或加工性能的各種添加劑和賦形劑。這類(lèi)添加劑和賦形劑包括壓片助劑，表面活性劑，水溶性聚合物，pH調(diào)節(jié)劑，填充劑，粘合劑，顏料，崩解劑，抗氧化劑，潤(rùn)滑劑和矯味劑。添加劑和賦形劑的非限制性實(shí)例包括，但不限于本文另外處所述的那些以及微晶纖維素，酸的金屬鹽(例如硬脂酸鋁，硬脂酸4丐，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，硬脂酸鋅)，pH控制劑(例如緩沖劑，有機(jī)酸，有機(jī)酸鹽，有機(jī)和無(wú)才;u咸)，脂肪酸，烴和脂肪醇(例如硬脂酸，棕櫚酸，液體石蠟，十八烷醇和棕櫚醇)，脂肪酸酯(例如甘油基(單-和二-)硬脂酸酯類(lèi)，甘油三酯類(lèi)，甘油基(棕櫚酸硬脂酸)酯，脫水山梨醇酯(例如脫水山梨醇單硬脂酸酯，蔗糖單硬脂酸酯，蔗糖單棕櫚酸酯，硬脂酰醇富馬酸鈉)，聚氧乙烯脫水山梨醇酯)，表面活性劑(例如烷基硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鎂)，聚合4勿(例長(zhǎng)口聚乙二酉享(polyethyleneglycols),聚乙二酉f"(polyoxyethyleneglycols),聚氧乙烯，聚氧丙烯醚，包括其共聚物)，聚四氟乙烯)和無(wú)機(jī)物(例如滑石粉，磷酸4丐)，環(huán)糊精，糖(例如乳糖，木糖醇)，羥基乙酸淀粉鈉)。崩解劑的非限制性實(shí)例為羥基乙酸淀粉鈉(例如，ExplotabCLV(微晶纖維素(例如，Avicel),微晶硅化纖維素(例如ProSolv),交聯(lián)羧曱纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol)。當(dāng)本文所述的藥物為通過(guò)溶劑法形成的非晶形固體分散體時(shí)，可以將這類(lèi)添加劑直接加入到噴霧干燥溶液中，此時(shí)形成本文所述的藥物/提高濃度的聚合物分散體，使得添加劑溶于或分散于溶液中而成為淤漿?？蛇x擇地，可以在噴霧干燥過(guò)程后加入這類(lèi)添加劑以^f更有助于形成最終的控釋裝置。滲透裝置的非限制性實(shí)例由包含本文所述的藥物，諸如非晶形固體藥物/聚合物分散體的一層或多層藥物層和包含水可溶脹性聚合物的溶脹層與包在藥物層與溶脹層周?chē)耐繉咏M成。每層可以包含其他的賦形劑，諸如壓片助劑，osmagents，表面活性劑，水溶性聚合物和水可溶脹性聚合物?？梢詫⑦@類(lèi)滲透遞送裝置制成各種幾何形狀，包括雙層(其中芯包含彼此相鄰的藥物層和溶脹層)，三層(其中芯包含夾在兩層藥物層之間的溶脹層)和同心層(其中芯包含藥物層包圍的中心溶脹劑)。這類(lèi)片劑的涂層包含可透過(guò)水，但基本上不透過(guò)其中包含的藥物和賦形劑的膜。該涂層包含一個(gè)或多個(gè)與含藥物的層聯(lián)通的出口通道或孔以^使遞送藥物(pharmaceuticalagent)。芯的含藥物的層包含藥物藥物(包括任選的osmagents和親水性水溶性聚合物)，而溶脹層由可膨脹的水凝膠與或不與另外的滲透劑組成。當(dāng)置于含水介質(zhì)中時(shí)，片劑通過(guò)膜吸收水，導(dǎo)致載體(agent)形成可調(diào)配的含水載體且導(dǎo)致水凝膠層膨脹和擠壓含藥物的載體，從而促使載體脫離出口通道。該載體可以溶脹而有助于促使藥物脫離通道?？梢詮倪@種類(lèi)型的遞送系統(tǒng)中遞送溶解或分散于載體中的藥物從出口通道中排出。遞藥速率受到諸如涂層的滲透性和厚度，含藥物層的滲透壓，水凝膠層的親水性程度和裝置的表面積這類(lèi)因素的控制。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解增加涂層的厚度會(huì)減緩釋放速率，而任何如下的情況均會(huì)增加釋放速率增加涂層的滲透性；增加水凝膠層的親水性；增加含藥物層的滲透壓；或增加裝置的表面積。除本文所述的藥物自身外，用于形成含藥物的載體的其它材料還包括HPMC,PEO和PVP和其它藥學(xué)上可接受的載體。此外，可加入osmagents，諸如糖或鹽，包括但不限于蔗糖，乳糖，木糖醇，甘露糖醇或氯化鈉。用于形成水凝膠層的材料包括CMC鈉，PEO(例如具有約5,000,000-約7,500,000道爾頓的平均分子量的聚合物)，聚(丙烯酸)，(聚丙烯酸)鈉，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，羥基乙酸淀粉鈉，PVP,交聯(lián)PVP和其它高分子量親水性材料。就雙層幾何形狀而言，遞送孔或出口通道可以位于含藥物的片劑側(cè)面或可以在該片劑的兩側(cè)，乃至在片劑的邊緣上，以便連接藥物層和溶脹層與裝片劑上生成難以涂敷的區(qū)域或通過(guò)其它方式產(chǎn)生出口通道。還可以如US3845770中所述用包圍有半透膜涂層的均勻芯制成滲透裝置。可以將本文所述的藥物摻入片芯并且通過(guò)常用片劑包衣技術(shù)，諸如使用盤(pán)式包衣鍋涂布半透膜涂層。然后可以通過(guò)用激光或機(jī)械方式在涂層上鉆孔使得遞藥通道在該涂層上形成?？蛇x擇地，可以通過(guò)使部分涂層破裂或通過(guò)如上所述在片劑上形成難以涂敷的區(qū)域形成通道。在一個(gè)實(shí)施方案中，滲透裝置包括(a)單層壓制的芯，其包含(i)本文所述的藥物，(ii)羥乙基纖維素和(iii)osmagent,其中羥乙基維素在芯中的存在量約為2.0%-約35重量％且osmagent的存在量約為15%-約70重量％;(b)包在芯周?chē)耐杆畬樱缓?c)在透水層(b)內(nèi)用于將藥物遞送至片劑周?chē)牧黧w環(huán)境的至少一個(gè)通道。在某些實(shí)施方案中，使裝置成形，以使表面積與體積之比(水可溶脹性片劑的)大于0.6mm"(包括，例如大于1.0mm")。可以使連接芯與流體環(huán)境的通道沿片劑的區(qū)帶定位。在某些實(shí)施方案中，所述的形狀為橢圓形，其中片劑刀具軸線(toolingaxes),即確定片劑形狀的長(zhǎng)軸與短軸之比為1.3-3(包括，例如1.5-2.5)。在一個(gè)實(shí)施方案軸，本文所述藥物與osmagent的組合具有約100-約200Mpa的平均延展性，約0.8-約2.0Mpa的平均拉伸強(qiáng)度和小于約0.2的平均脆性斷裂指數(shù)。單層芯可以任選包括崩解劑，提高生物利用度的添加劑和/或藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體或稀釋劑。在某些實(shí)施方案中，在這類(lèi)滲透裝置的操作過(guò)程中擠壓流體中輸送本文所述藥物的顆粒是需要的。為了充分輸送顆粒，在顆粒具有在片芯中沉降的機(jī)會(huì)前使藥物劑型分散在流體中。實(shí)施該過(guò)程的一種方式通過(guò)添加用于將壓制的芯破碎成其顆粒成分來(lái)進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的非限制性實(shí)例包括如下材料，諸如羥基乙酸淀粉鈉(例如，ExplotabTMCLV)，微晶纖維素(例如，AvicelTM),微晶硅化纖維素(例如，ProSoIvTM)和交聯(lián)羧曱纖維素鈉(例如，Ac-Di-SolTM)和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它崩解劑。根據(jù)具體制劑的不同，某些崩解劑以?xún)?yōu)于其它崩解劑的方式起作用。幾種崩解劑趨向于形成凝膠，因?yàn)樗鼈兣c水溶脹，由此阻礙藥物從裝置中遞送。非膠凝非溶脹性崩解劑因水進(jìn)入了芯而提供了芯內(nèi)藥物顆粒的更為快速的分散。在某些實(shí)施方案中，非膠凝非溶脹性崩解劑為樹(shù)脂，例如離子交換樹(shù)脂。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的樹(shù)脂為AmberliteTMIRP88(購(gòu)自Rohm和Haas，Philadelphia,PA)。在使用時(shí)，崩解劑在芯中的存在量約為1-25%。可以加入水溶性聚合物以保持藥物顆粒懸浮于裝置內(nèi)部，此后可以將它們通過(guò)通道(例如孔)遞送。高粘度聚合物用于防止沉降。然而，在相對(duì)低壓力下通過(guò)通道擠壓聚合物與藥物。在指定的擠壓壓力下，擠壓速率一般隨粘度的增加而減緩。某些聚合物與本文所述藥物的顆粒與水形成高粘度溶液，但仍然能夠在相對(duì)低的力下從片劑中流出來(lái)。相反，具有低重均分子量(<約遞送藥物。顆粒沉降是在不添加聚合物制備這類(lèi)裝置時(shí)的問(wèn)題，除非恒定攪動(dòng)片劑以保持顆粒不在芯內(nèi)部沉降，否則導(dǎo)致難以遞藥。沉降在顆粒較大和/或具有高密度時(shí)也成為問(wèn)題，使得沉降速率增加。在某些實(shí)施方案中，用于這類(lèi)滲透裝置的水溶性聚合物不與藥物發(fā)生相互作用。在某些實(shí)施方案中，所述的水溶性聚合物為非離子型聚合物。構(gòu)成具有高粘度，而仍然在低壓下可流出的溶液的非離子型聚合物的非限制性實(shí)例為NatrosolTM250H(高分子量羥乙基纖維素，購(gòu)自HerculesIncorporated,AqualonDivision,Wilmington,DE;MW等于約1百萬(wàn)道爾頓且聚合度等于約3,700)。Natrosol250IT"m在與osmagent組合時(shí)在低至約芯重量3%的濃度下提供了有效遞藥。Natrosol250HTMNF為高粘度級(jí)非離子型纖維素醚，它溶于熱水或冷水。在25。C下使用BrookfieldLVT(30rpm)的1%的Natrosol250H溶液的粘度在約1，500-約2,500cps。在某些實(shí)施方案中，用于這些單層滲透片劑的羥乙基纖維素聚合物具有約300,000-約150萬(wàn)的重均分子量。羥乙基纖維素聚合物在芯中的一般存在量約為2.0%-約35重量％。滲透裝置的另一個(gè)實(shí)例為滲透膠嚢。該膠嚢殼或膠嚢殼的部分可以為半透性的。該膠嚢中可以填充由本文所述藥物，吸收水以提供滲透壓的賦形劑膠嚢芯，使得它具有與上述雙層，三層或同心層幾何形狀的類(lèi)似的雙層或多層。用于本發(fā)明的另一類(lèi)滲透裝置包括包衣的可溶脹片劑，例如EP378404中所述。包衣的可溶脹片劑包含含有本文所述藥物和溶脹材料，優(yōu)選親水性聚合物的片芯，其上涂敷了膜，該膜包含缺口或孔，在含水使用介質(zhì)中，親水性聚合物通過(guò)它們可以流出和攜帶出藥物?？蛇x擇地，所述的膜可以包含聚合物或低分子量水溶性porosigens。Porosigens溶于含水使用介質(zhì)中，形成孔，通過(guò)這些孔親水性聚合物和藥物可以流出。Porosigens的實(shí)例為水溶性聚合物，諸如HPMC,PEG和低分子量化合物，諸如甘油，蔗糖，葡萄糖和成孔。在這類(lèi)滲透裝置中，膜材料可以包含任何的成膜聚合物，包括透水性或不透性聚合物，只要沉積在片芯上的膜為多孔性的或包含水溶性porosigens或具有水進(jìn)入和藥物釋放的目視可見(jiàn)的孔。這類(lèi)緩釋裝置的實(shí)施方案也可以為多層的，例如在EP378404中。當(dāng)本文所述的載體為液體或油時(shí)，諸如液體載體制劑，例如如WO05/011634中所述，滲透控釋裝置可以包括由復(fù)合壁構(gòu)成并且包含液體制劑的軟膠嚢或膠嚢，其中所述的壁包含在膠嚢外表面上形成的屏障層，在屏障層上形成的可膨脹層和在可膨脹層上形成的半透層。遞送孔使液體制劑與含水使用介質(zhì)聯(lián)通。這類(lèi)裝置描述在如下文獻(xiàn)中例如US6419952，US6342249，US5324280,US4672850,US4627850，US4203440和US3995631。本發(fā)明的滲透控釋裝置還可以包含涂層。在某些實(shí)施方案中，所述的滲透控釋裝置涂層具有如下特性中的一種或多種為透水性的，具有至少一個(gè)用于遞藥的孔且在藥物制劑釋放過(guò)程中為不溶性的和非易蝕的，使得藥物基本上完全通過(guò)遞送缺口或孔遞送，這與主要通過(guò)涂層材料自身遞送相反。遞送孔包括任何的通道，開(kāi)口或缺口，無(wú)論是通過(guò)機(jī)械方式，激光鉆孔，在涂敷過(guò)程這形成孔，還是在使用過(guò)程這通過(guò)破裂形成的。在某些實(shí)施方案中，涂層的存在量占芯重的約5-30wt。/。(包括，例如10-20wt%)。一種涂層形式為半透性聚合物膜，它具有在使用前或使用中在其中形成的孔。這類(lèi)聚合物膜的厚度可以在約20-800um之間改變(包括，例如約100-500um)。遞送孔的直徑一般可以在0.1-3000um或3000um以上的大小(包括，例如約50-3000um直徑)?？梢酝ㄟ^(guò)機(jī)械或激光鉆孔在涂敷后形成這類(lèi)孔，或可以通過(guò)破裂涂層在原位形成這類(lèi)孔；這類(lèi)破裂可以通過(guò)有意將變化相對(duì)小的部分摻入涂層來(lái)控制。可以通過(guò)浸蝕水溶性材料填料或通過(guò)破裂芯內(nèi)凹入部分上涂層的較薄部分在原位形成遞送孔。此外，就US5612059和US5698220中披露的不對(duì)稱(chēng)膜涂層而言，可以在涂敷過(guò)程中形成遞送孔。例如，當(dāng)使用具有基本上相同或可變介質(zhì)的珠集合時(shí)，可以通過(guò)破裂涂層在原位形成遞送孔。在涂層破裂后，藥物主要從這類(lèi)珠中釋放，并且在破裂后，這類(lèi)釋放可以是逐步或相對(duì)猝發(fā)的。當(dāng)珠的集合具有可變介質(zhì)時(shí)，可以選擇該介質(zhì)，使得珠在給藥后的不同時(shí)間時(shí)破裂，導(dǎo)致藥物的總體釋放持續(xù)所需的時(shí)間。涂層可以為致密，微孔或不對(duì)稱(chēng)的，具有厚多孔區(qū)支持的較為致密的區(qū)，諸如US5612059和US5698220中披露的那些。當(dāng)涂層致密時(shí)，涂層可以由透水性材料組成。當(dāng)涂層為多孔時(shí)，它可以由透水性或不透水性材料組成。當(dāng)該涂層由多孔不透水性材料組成時(shí)，水作為液體或蒸氣通過(guò)涂層的孔滲透。使用致密涂層的滲透裝置的非限制性實(shí)例包括US3995631和US3845770中描述的。這類(lèi)致密涂層可透過(guò)外部流體，諸如水并且可以由這些專(zhuān)利中提及的任何材料和本領(lǐng)域中公知的其它透水性聚合物組成。例如，US5654005和US5458887中也4皮露的膜為多孔性的，乃至由防水性聚合物構(gòu)成。US5120548中描述了由水不溶性聚合物和可濾出的水溶性添加劑混合物形成涂層的另一種合適的方法。還可以通過(guò)添加如US4612008披露的成孔劑形成多孔膜。此外，甚至可以由諸如聚乙烯或聚偏二氟乙烯這類(lèi)極其疏水性的材料構(gòu)成可透過(guò)蒸氣的涂層，它們?cè)谥旅軙r(shí)基本上不透水，只要這類(lèi)涂層為多孔性的。用于形成涂層的材料包括，但不限于不同等級(jí)的丙烯酸，乙烯基化合物，醚，聚酰胺，聚酯和纖維素衍生物，它們?cè)谙鄬?duì)生理pH下為透水的和水不溶性的或?qū)σ蚧瘜W(xué)改變，諸如通過(guò)交聯(lián)賦予的水不溶性敏感。用于形成涂層的合適的聚合物(或交聯(lián)形式)的非限制性實(shí)例包括增塑，未增塑和強(qiáng)化的乙酸纖維素(CA),二乙酸纖維素，三乙酸纖維素，丙酸CA,硝酸纖維素，乙酸丁酸纖維素(CAB)，CA乙基氨基曱酸酯，CAP,CA曱基氨基曱酸酯，琥珀酸CA，乙酸苯三酸纖維素(CAT)，CA二甲氨基乙酸酯，CA乙基碳酸酯，CA氯乙酸酯，CA乙基草酸酯，CA曱基磺酸酯，CA丁基磺酸酯，CA對(duì)-曱苯磺酸酯，瓊脂乙酸酯，直鏈淀粉三乙酸酯，(3葡聚糖乙酸酯，(3葡聚糖三乙酸酯，乙醛二曱基乙酸酯，槐豆膠的三乙酸酉旨，羥化乙烯-乙烯基乙酸酯，EC，PEG，PPG，PEG/PPG共聚物，PVP，HEC，HPC,CMC，CMEC,HPMC，HPMCP,HPMCAS,HPMCAT,聚(丙烯)酸和酯和聚-(曱基丙烯)酸和酯及其共聚物，淀粉，葡聚糖，糊精，脫乙酰殼多糖，膠原蛋白，明膠，聚烯烴，聚醚，聚砜，聚醚砜，聚苯乙烯類(lèi)，聚乙烯基卣化物，聚乙烯基酯和醚，天然蠟和合成蠟。在不同的實(shí)施方案中，涂敷劑包括纖維素聚合物，特別是纖維素醚，纖維素酯和纖維素酯-醚，即具有酯和醚取代基的纖維素衍生物，這些涂敷材料可以由聚(丙烯)酸和酯，聚-(曱基丙烯)酸和酯及其共聚物構(gòu)成或衍生，涂敷劑包含乙酸纖維素，涂層包含纖維素聚合物和PEG，涂層包含乙酸纖維素和PEG。按照常規(guī)方式，一般通過(guò)將涂敷材料溶于或懸浮于溶劑中且然后通過(guò)浸入，噴涂或通過(guò)衣鍋包衣進(jìn)行涂敷。在某些實(shí)施方案中，涂敷溶液包含5-15wt。/。聚合物。與上述纖維素聚合物一起使用的典型溶劑包括，但不限于丙酉同，乙酸曱酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯，曱基異丁基酮，曱基丙基酮，乙二醇一乙醚，乙二醇一乙基乙酸酯，二氯曱烷，二氯乙烯，二氯丙烯，硝基乙烷，硝基丙烷，四氯乙烷，1,4-二噁烷，四氫呋喃，二乙二醇二曱醚，水及其混合物。還可以加入任何量的成孔劑和非溶劑(諸如水，甘油和乙醇)或增塑劑(諸如鄰苯二曱酸二乙酯)，只要聚合物在噴霧溫度下保持可溶。例如，在US5612059中描述了成孔劑及其在制備涂層中的應(yīng)用。涂層還可以為疏水性的微孔層，其中所述的孔基本上填充了氣體，且不會(huì)被含水介質(zhì)濕潤(rùn)，但可透過(guò)水蒸氣，例如正如在US5798119中纟皮露的。這類(lèi)疏水性的，但可透過(guò)水蒸氣的涂層一般由疏水性聚合物組成，諸如聚烯烴，聚丙烯酸衍生物，聚醚，聚砜，聚醚^5風(fēng)，聚苯乙烯類(lèi)，聚卣乙烯，聚乙烯基酯和醚，天然蠟和合成蠟。疏水性微孔涂敷材料包括，但不限于聚苯乙烯，聚砜，聚醚砜，聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯?？梢酝ㄟ^(guò)公知的相轉(zhuǎn)變法，使用任何蒸氣猝滅，液體猝滅，熱法，來(lái)自涂層的可溶性材料或用燒結(jié)涂層顆粒制備這類(lèi)疏水性涂層。在熱法中，使在潛在溶劑中的聚合物溶液在冷卻步驟中進(jìn)行液-液相分離。當(dāng)不防止溶劑蒸發(fā)時(shí)，所得膜一般為多孔性的。這類(lèi)涂敷方法可以通過(guò)US4247498,US4490431和US4744906中披露的方法進(jìn)行?？梢允褂弥扑庮I(lǐng)域公知的方法制備滲透控釋裝置。例如，參見(jiàn)Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000。另外如上所述，可以將本文所述的藥物制成微粒形式，一般在約10um-約2mm大小(包括，例如約lOOfim-lmm直徑)。例如，可以將這類(lèi)多顆粒包裝在膠嚢中，諸如由水溶性聚合物，諸如HPMCAS,HPMC或淀粉構(gòu)成的明膠膠嚢或膠嚢；以在液體中的混懸液或淤漿給藥；或可以通過(guò)本領(lǐng)域中公知的壓制或其它方法將它們制成片劑，膠嚢形片劑或丸劑?？梢酝ㄟ^(guò)任何公知的方法，諸如濕制粒法和干制粒法，擠壓/滾圓，輥壓，熔化-凝結(jié)或通過(guò)噴涂種芯制備這類(lèi)多顆粒。例如，用濕制粒法和干制粒法，可以將本文所述的藥物和任選的賦形劑制粒成所需大小的多顆粒?？梢詫⑵渌x形劑，諸如粘合劑(例如，微晶纖維素)與藥物摻合以便有助于加工多顆粒并且使其成形。就濕法制粒而言，在制粒流體中可以包括粘合劑，諸如微晶纖維素，以便有助于形成合適的多顆粒。例如，參見(jiàn)Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20"Edition,2000。在任何情況下，所得顆粒自身可以構(gòu)成治療組合物或可以用各種成膜材料，諸如腸溶聚合物或水可溶脹性或水溶性聚合物給它們包衣，或可以將它們與其它賦形劑或載體混合以便有助于對(duì)患者給藥。本發(fā)明合適的藥物組合物一般包括一定量的活性化合物與可接受的藥用稀釋劑或賦形劑，諸如無(wú)菌水溶液，以便得到最終濃度范圍，這取決于預(yù)定的應(yīng)用。制備技術(shù)一般為本領(lǐng)域眾所周知的，以Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCompany,1995)為典型。試劑盒可以將本文所述的藥物和聯(lián)用治療劑包裝成試劑盒，它包括各自包裝或分別配制的單劑量或多劑量的兩種或更多種藥物，或以組合形式包裝或配制的單劑量或多劑量的兩種或更多種藥物。因此，一種或多種藥可以存在于第一種容器中，并且該試劑盒可以任選包括在第二種容器中的一種或多種藥物。將所述的容器或多個(gè)容器置于包裝內(nèi)，并且該包裝可以任選包括給藥或劑量說(shuō)明書(shū)。試劑盒可以包括另外的元件，諸如注射器或用于給藥所述的藥物和稀釋劑的其它用具或其它配制用具。因此，該試劑盒可以包括a)包含本文所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體，載體或稀釋劑的藥物組合物；和b)容器或包裝。該試劑盒可以任選包括描述在本文所述方法中的一種或多種中使用所述藥物組合物的方法的說(shuō)明書(shū)(例如胃腸活動(dòng)紊亂，IBS(例如d-IBS)，IBD,克羅恩病，十二指腸胃返流，消化不良，功能性消化不良，無(wú)潰瘍性消化不良，功能性胃腸紊亂，功能性胃灼熱，胃食管返流疾病(GERD),胃輕癱，過(guò)敏性腸綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎，腹瀉和例如如本文所述的與腹瀉相關(guān)的病癥和疾患)。該試劑盒可以任選包括第二種藥物組合物，其包含一種或多種另外的藥，包括，但不限于包括止痛肽和化合物，磷酸二酯酶抑制劑，用于治療胃腸道和其它病癥的藥(包括本文所述的那)，止瀉藥，減肥藥，活化可溶性鳥(niǎo)香酸環(huán)化酶的藥的那些和藥學(xué)上可接受的載體，載體或稀釋劑?？梢詫⒃噭┖兄邪ǖ陌疚乃龌衔锏乃幬锝M合物和第二種藥物組合物任選混合在同一藥物組合物中。試劑盒包括用于包含藥物組合物的容器或包裝并且還可以包括分開(kāi)的容器，諸如分開(kāi)的小瓶或分開(kāi)的箔袋。該容器可以為，例如紙或卡紙板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如，保持置于不同容器內(nèi)的片劑的"再填充")或具有按照治療方案壓緊藥包的各劑量的泡罩包。切實(shí)可行的是可以在單一包裝中使用一個(gè)以上容器以便銷(xiāo)售單一劑型。例如，片劑可以包含在瓶中，由此使該瓶包含在盒中。試劑盒的實(shí)例是所謂的泡罩包。泡罩包為包裝工業(yè)中眾所周知的并且廣泛應(yīng)用于包裝單位藥物劑型(片劑，膠嚢等)。泡罩包一般由一片相對(duì)堅(jiān)硬的覆蓋有優(yōu)選透明塑料箔的材料組成。在包裝過(guò)程中，在塑料箔中形成凹陷。這些凹陷具有壓緊的各片劑或膠嚢的大小和形狀或可以具有容納壓緊的多片和/或多粒膠嚢的大小和形狀。接下來(lái)，由此將片劑或膠嚢置于凹陷中并且對(duì)塑料箔密封相對(duì)堅(jiān)硬材料片，所述的塑料箔位于形成凹陷的相對(duì)方向的箔的表面上。結(jié)果，片劑或膠嚢根據(jù)需要各自被密封或共同密封在塑料箔與片之間的凹陷中。優(yōu)選片的強(qiáng)度使得可以通過(guò)在凹陷上手動(dòng)施壓從泡罩包中取出片劑或月交嚢，由此凹陷位置上的片內(nèi)形成開(kāi)口。然后可以通過(guò)所述的開(kāi)口取出片劑或膠嚢。需要提供在服藥時(shí)包含臨床醫(yī)師，藥刑師或受治療者考慮的信息和/或說(shuō)明的書(shū)面記憶輔助材料。"每日劑量"可以為指定當(dāng)天給藥的單片或單粒膠嚢或幾片或幾粒膠嚢。當(dāng)試劑盒包含分開(kāi)的組合物時(shí)，試劑盒中的一種或多種組合物的每日劑量可以由一片或一粒膠嚢組成，而試劑盒中另一種或多種組合物的每日劑量可以由幾片或幾粒膠嚢組成。試劑盒可以采用為按照其指定應(yīng)用次序一次一人調(diào)配每日劑量設(shè)計(jì)的配藥器的形式?？梢越o該配藥器安裝記憶輔助器，以便進(jìn)一步有利于對(duì)方案的依從性。這類(lèi)記憶輔助器的實(shí)例為顯示已經(jīng)調(diào)配的每日劑量次數(shù)的機(jī)械計(jì)數(shù)器。這類(lèi)記憶輔助器的另一個(gè)實(shí)例為連接液晶讀出器或可聽(tīng)得見(jiàn)的提醒信號(hào)的電池供電微芯片存儲(chǔ)器，所述的可聽(tīng)得見(jiàn)的提醒信號(hào)例如讀出服用最后一次每日劑量的日期和/或提醒服用下一次劑量的日期。增加本文所述的藥物的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性的方法在如下文獻(xiàn)中找到US6，541，606，US6，068,850，US6，124，261，US5，904,935和WO00/15224,US20030069182(通過(guò)添加煙酰胺)，US20030175230A1,US20030175230A1，US20030175239A1，US20020045582,US20010031726，WO02/26248，WO03/014304，WO98/00152Al，WO98/00157A1,WO90/12029，WO00/04880和WO91/04743，WO97/04796和其中引述的參考文獻(xiàn)。增加本文所述藥物的生物利用度的方法在US6，008,187，US5，424,289,US20030198619，WO90/01329，WO01/49268，WO00/32172和WO02/064166中找到。甘草酸鹽也可以用作吸收促進(jìn)劑(例如，參見(jiàn)EP397447)。WO03/004062中討論了UlexeuropaeusI(UEAl)和UEAI模擬物，它們可以用于使本發(fā)明的藥物靶向至GI道?？梢允贡疚乃龅乃幬锶诤铣裳宓鞍走\(yùn)鐵蛋白的修飾形式。US20030221201，US20040023334,US20030226155,WO04/020454和WO04/019872中討論了運(yùn)鐵蛋白融合蛋白的制備和應(yīng)用。運(yùn)鐵蛋白融合蛋白可以改善循環(huán)半衰期和功效，減少不需要的副作用并且能夠降低劑量。劑量成年人的劑量范圍一般為口服0.005mg-10g/天。在分散單位中提供的片劑或其它劑型可以便利地包含在這類(lèi)劑量下有效的用量的本發(fā)明化合物或其多劑量，例如包含5mg-500mg的單位，通常約10mg-200mg。對(duì)患者給藥的化合物的精確量為巡診醫(yī)生的職責(zé)。然而，所用的劑量取決于許多因素，包括患者的年齡和性別，所治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重性。在劑量單位中的兩種或更多種活性組分各自的精確量取決于每種成分的所需劑量。因此，有用的是產(chǎn)生在按照特定劑量方案(例如指定一定數(shù)量單位和給藥的具體定時(shí)的劑量方案)給藥時(shí)產(chǎn)生劑量單位，在給藥時(shí)遞送相同劑量的每種成分，只要僅用單一成分治療患者。在其它情況中，可能需要產(chǎn)生劑量單位，該劑量單位會(huì)遞送少于如果僅用單一成分治療患者給藥的一種或多種成分的劑量。最終可能需要產(chǎn)生單位劑量，該劑量單位會(huì)遞送大于如果僅用單一成分治療患者給藥的一種或多種成分劑量。藥物組合物可以包括另外的組分，包括，但不限于本文所述的賦形劑。在某些實(shí)施方案中，劑量單位中的一種或多種治療劑可以存在于延長(zhǎng)釋放或控釋制劑中，并且另外的治療劑可以不存在于延長(zhǎng)釋放制劑中。例如，本文所述的藥物可以存在于控釋制劑或延長(zhǎng)釋放制劑中，其劑量單位與可以在或不在控釋或延長(zhǎng)釋放制劑中的另一種藥物相同。因此，在某些實(shí)施方案中，需要提供本文所述藥物的一種或多種的速釋和一種或多種其它藥物的控釋。在某些實(shí)施方案中，劑量單位和每日劑量相當(dāng)。在某些實(shí)施方案中，劑量單位和每日劑量不相當(dāng)。在不同的實(shí)施方案中，可以在攝食前20分鐘，在攝食后20分鐘，與食物一起在當(dāng)天的任何時(shí)間，不與食物一起在當(dāng)天的任何時(shí)間，在過(guò)夜禁食后與食物一起(例如與早餐)，在低脂肪零食后的就寢時(shí)間給藥劑量單位。在不同的實(shí)施方案中，將劑量單位每天一次，每天兩次，每天三次，每天四次，每天五次，每天六次給藥。當(dāng)將兩種或更多種活性組分混合在單一劑型中時(shí)，可能發(fā)生活性組分之間的化學(xué)相互作用。例如，酸性和堿性活性組分可以彼此發(fā)生反應(yīng)并且酸性活性組分可以有利于對(duì)酸敏感物質(zhì)降解。因此，在某些劑型中，可以將酸性分離的層。與酸性和堿性物質(zhì)相容的另外藥物具有置于任一層中的靈活性。在某些多層組合物中，可以對(duì)至少一種活性組分包腸溶衣。在其某些實(shí)施方案中，可以將至少一種活性組分直腸控釋形式。在某些實(shí)施方案中，如果使用三種或三種以上活性物質(zhì)的組合，那么可以將它們制成物理上分離的壓制多層片的部分，可以任選將它們包薄膜衣?？梢詫⒈疚乃龅闹委熃M合藥物配制成包含多個(gè)珠，顆?；蛲枇５钠瑒┗蚰z嚢。將包括組合藥物的維生素在內(nèi)的所有活性組分配制成顆?；蛑榛蛲枇?，用保護(hù)包衣層，腸溶衣或薄膜衣給它們進(jìn)一步包衣以避免可能的化學(xué)相互作用。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)進(jìn)行顆粒或珠的制粒和包衣。可以將至少一種活性組分以直腸控釋形式提供。最終將這些包衣的顆?；蛑樘畛淙胗材z嚢或壓制成片劑?？梢詫⒈疚乃龅闹委熃M合藥物配制成包含所有活性組分的微片或小片的膠嚢?？梢允褂闷瑒┲苽涞谋娝苤闹扑幏椒?，如直接壓制，干法制粒或濕法制粒制備各藥物的微片。可以將各微片填充入硬膠嚢。最終的劑型可以包含每種單個(gè)成分的一種或多種微片?？梢越o該微片包薄膜衣或腸溶衣?？梢詫⒈疚乃龅闹委熃M合藥物配制成包含一種或多種微片和粉末或一種或多種微片和顆粒或珠的膠嚢。為了避免藥物之間的相互作用，可以將.，顆?；蛑樘畛淙肽z嚢。可以給微片包薄膜衣或腸溶衣?？梢詫⒅辽僖环N活性組分制成控釋形式。可以配制本文所述的治療組合藥物，其中使活性組分分布在片劑的內(nèi)相和外相中。在分開(kāi)提出的組合藥物中的化學(xué)上不相容成分的嘗試中，使用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的制藥方法轉(zhuǎn)換顆?；蛑橹袔缀鯚o(wú)相互作用的成分。然后將制備的顆?；蛑?內(nèi)相)與包含剩余活性組分的外相和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。這樣包含內(nèi)相和外相的混合物壓制成片劑或模制成片劑。統(tǒng)中的腸溶聚合物，應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法和材料包衣?？梢詫⒈疚乃龅闹委熃M合藥物配制成包含適當(dāng)緩沖劑的單偉劑型?；旌纤鼋M合藥物中的所有粉狀組分并且向該摻合物中加入適量的一種或多種緩沖劑以便將可能的相互作用減少至最低限度?？梢詫⒈疚乃龅乃幬飭为?dú)或以組合形式與任何藥學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)混合，因此，可以將它們與在對(duì)患者給藥時(shí)不會(huì)產(chǎn)生不良，過(guò)敏性，否則就是不需要的反應(yīng)的材料混合。所用的載體或介質(zhì)可以包括溶劑，分散劑，包衣材料，吸收促進(jìn)劑，控釋劑和一種或多種惰性賦形劑(包括淀粉，多元醇，制粒劑，微晶纖維素，稀釋劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑，崩解劑等)等。如果需要，^r"陽(yáng)^::佳卄.備AS」"k姑^込估霞"紐厶楠^^糸l糸l刑聯(lián)合療法中的止痛藥本文所述的藥物可以與止痛藥，例如止痛化合物或止痛肽用于聯(lián)合療法中?？梢詫⑦@些肽和化合物與本發(fā)明的藥物一起給藥(同時(shí)或依次)。還可以任選使它們與本文所述的藥物共價(jià)連接或結(jié)合以便生成治療結(jié)合物。在有用的止痛藥中有Ca通道阻滯劑，5HT受體拮抗劑(例如5HT3，5HT4和5HT1受體拮抗劑)，阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑(洛哌丁胺，非多托秦和芬太尼)，NK1受體拮抗劑，CCK受體激動(dòng)劑(例如氯谷胺)，NK1受體拮抗劑，NK3受體拮抗劑，去曱腎上腺素-5-羥色胺再攝取抑制劑(NSRI)，香草素和大麻素(cannabanoid)受體激動(dòng)劑和sialorphin。各種類(lèi)型的止痛藥描述在文獻(xiàn)中。在有用的止痛肽中有sialorphin-相關(guān)肽，包括包含氨基酸序列QHNPR(SEQIDNO:)的那些，包括VQHNPR(SEQIDNO:);VRQHNPR(SEQIDNO:);VRGQHNPR(SEQIDNO:);VRGPQ麗PR(SEQIDNO:);VRGPRQHNPR(SEQIDNO:);VRGPRRQHNPR(SEQIDNO:);和RQHNPR(SEQIDNO:)。Sialorphin-相關(guān)肽結(jié)合中性溶酶并且抑制中性溶酶-介導(dǎo)的物質(zhì)P和曱硫氨酸腦啡肽分解。因此，為腎胰島素殘基溶酶抑制劑的化合物或肽為有用的止痛藥，可以將它們與本發(fā)明的藥物在共同療法中一起給藥或使它們與本發(fā)明的藥物，例如通過(guò)共價(jià)鍵連接。Sialophin和相關(guān)肽描述在美國(guó)專(zhuān)利US6，589,750;US20030078200Al;和WO02/051435A2中?？梢詫⑵瑯游镔|(zhì)受體拮抗劑和激動(dòng)劑與本發(fā)明的藥物在共同療法中一起給藥或使它們與本發(fā)明的藥物，例如通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合。例如，認(rèn)為阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑，諸如納洛酮，納曲酮，曱基納洛酮(methylnalozone)，纟內(nèi)美芬,cypridime，卩fimaltrexamine，纟內(nèi)卩各肼,纟內(nèi)屈口引。呆牙口nor畫(huà)binaltorphimine用于治療IBS。有用的是配制這種類(lèi)型的阿片樣物質(zhì)拮抗劑為延緩釋放和緩釋制劑，使得所述激動(dòng)劑的最初釋放在小腸的中部至遠(yuǎn)端和/或升結(jié)腸。這類(lèi)拮抗劑描述在WO01/32180A2中。腦啡肽五肽(HOE825;丁yr-D-Lys-Gly-Phe-L-高絲氨酸)為p和S阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑并且認(rèn)為用于增加腸能動(dòng)性(Eur.J.Pharm.219:445,1992)，且這種肽可以與本發(fā)明的藥物結(jié)合。另外有用的是曲美布汀，認(rèn)為它結(jié)合(V5/K阿片樣物質(zhì)受體并且激活促胃動(dòng)素釋放和調(diào)節(jié)胃泌素，血管活性腸肽，胃泌素和胰高血糖素釋放。K阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑，諸如非多托秦，阿西馬朵林和酮基環(huán)唑新和描述在WO03/097051A2中的化合物可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。此外，可以使用pi阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑，諸如嗎啡，地芬諾酯(diphenyloxylate)，氟雷法胺(H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2;WO01/019849Al)和洛派丁胺。Tyr-Arg(京都啡肽)為通過(guò)刺激曱硫氨酸腦啡肽釋放而引起止痛作用而起作用的二肽(J.Biol.Chem262:8165，1987)。京都啡肽可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。嗜鉻粒蛋白-衍生的肽(CgA47-66;參見(jiàn)，例如Ghia等2004RegulatoryPeptides119:199)可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。CCK受體激動(dòng)劑，諸如來(lái)自?xún)蓷珓?dòng)物和其它種類(lèi)的雨蛙肽為有用的止痛藥，它們可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。芋螺毒素肽代表了一大類(lèi)止痛肽，它們對(duì)電壓控制的Ca通道，NMDA受體或煙堿受體起作用。這些肽可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。胸腺肽的肽類(lèi)似物(FR申請(qǐng)2830451)可以具有止痛活性并且可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。CCK(CCKa或CCKb)受體拮抗劑，包括氯谷胺和右氯谷胺(氯谷胺的R-之結(jié)合。其它有用的止痛藥包括5-HT4激動(dòng)劑，諸如替加色羅(Zelnorm⑧)，莫沙必利，曱氧氯普胺，扎考必利，西沙必利，倫扎必利；苯并咪唑酮衍生物，諸如BIMU1和BIMU8和利沙必利。這類(lèi)激動(dòng)劑描述在EP1321142Al，WO03/053432Al，EP505322Al，EP505322B15US5,510,353，EP507672Al，EP507672Bl和US5,273,983中。釣通道阻滯劑，諸如齊考諾肽和描述在例如EP625162B1,US5,364,842,US5,587,454，US5,824,645，US5,859,186，US5,994,305，US6，087，091,US6,136,786,WO93/13128Al,EP.1336409Al，EP835126Al，EP835126Bl，US5,795,864，US5，891,849，US6,054,429，WO97/01351A1中的相關(guān)化合物以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。NK-1，NK-2和NK-3受體的各種拮抗劑(就綜述而言，參見(jiàn)Giardina等2003Drugs6:758)可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。NK1受體拮抗劑，諸如阿瑞吡坦(Merck&CoInc),沃氟匹坦，沃氟匹坦(Pfizer，Inc.),R-673(Hoffmann-LaRocheLtd),SR-48968(SanofiSynthelabo)，CP-122,721(Pfizer，Inc.),GW679769(GlaxoSmithKline)，TAK-637(Takeda/Abbot)，SR-14033和描述在例如EP873753Al，US20010006972Al,US20030109417Al，WO01/52844Al中的相關(guān)化合物可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。NK-2受體拮抗劑，諸如奈帕坦特(MenariniRicercheSpA),沙瑞度坦(Sanofi-Synthelabo),GW597599(GlaxoSmithKline),SR-144190(Sanofi-Synthelabo)和UK-290795(PfizerInc)可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。NK3受體拮抗劑，諸如奧沙奈坦(SR-142801;Sanofi-Synthelabo),SSR-241586,他奈坦和描述在例如WO02/094187A2，EP876347Al，WO97/21680Al，US6,277,862，WO98/11090，WO95/28418,WO97/19927和Boden等(JMedChem.39:1664-75，1996)中的相關(guān)化合物可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。去曱腎上腺素-5-羥色胺再攝取抑制劑(NSRI)，諸如米那普侖和描述在WO03/077897Al中的相關(guān)化合物可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合。香草素受體拮抗劑，諸如arvanil和描述在WO01/64212Al中的相關(guān)化合物可以與本發(fā)明的藥物聯(lián)用或與之結(jié)合?？梢詫⑺龅闹雇措暮突衔锱ccGMP及其類(lèi)似物一起給藥(同時(shí)或依次)。還可以使所述的止痛藥與cGMP及其類(lèi)似物共價(jià)結(jié)合成治療結(jié)合物。如果止痛藥為肽并且與本文所述的藥物共價(jià)結(jié)合，那么所得藥物還可以包括至少一個(gè)裂解位點(diǎn)。除sialorphin-相關(guān)肽外，止痛肽還包括AspPhe，內(nèi)嗎啡肽-1，內(nèi)嗎啡肽-2,痛穩(wěn)素，達(dá)拉#>，醋酸亮丙瑞林，齊考諾肽和物質(zhì)P。用于聯(lián)合療法的其它藥物在本發(fā)明范圍內(nèi)還有藥物組合物，它們包含cGMP或其類(lèi)似物和第二種治療劑?？梢越o予所述的第二種治療劑以便治療它所應(yīng)用的任何疾患，包括并不認(rèn)為是使用所述第二種治療劑治療的原發(fā)適應(yīng)征的疾患。可以同時(shí)或依次給予所述的第二種治療劑。可以使第二種治療劑與cGMP及其類(lèi)似物例如通過(guò)連接基共價(jià)結(jié)合成治療結(jié)合物。治療胃腸道和其它病癥的其他的治療劑的實(shí)例包括用于治療腹瀉的藥包括，但不限于奧曲肽，抗蠕動(dòng)藥(例如抗蠕動(dòng)藥物(Imodium，PeptoDiarrhea)),他莫昔芬，疏+〉劑，抗雌激素藥(例如屈洛昔芬，TAT-59和雷洛昔芬)，來(lái)自薔薇科(Rosaceae)的洋委陵菜根(Potentillatormentilla)提取物，次水楊酸鉍(例如Pepto-Bismol),地芬諾酯，地芬諾酯與阿托品(Lomotil，Lomocot)，燕麥糠，蚤草，碳酸鈣，收斂藥(例如單寧類(lèi))，考來(lái)烯胺(Questran,Cholybar),抗膽堿能藥(例如阿托品(Co-Phenotr叩e,苯乙哌咬，地芬諾酯，Lofene，Logen，Lonox,Vi-Atro，硫酸阿托品注射劑，茛菪堿和曱氧氯普胺)，解痙藥，諸如ReasecTM(Janssen)，a2-腎上腺素能激動(dòng)劑，諸如可樂(lè)定(CatapresanTM)，生長(zhǎng)抑素，腦啡肽，嗎啡類(lèi)似物，利達(dá)脒，Xifaxan⑧(利福昔明；SalixPharmaceuticalsLtd)，TZP-201(TranzymePharmaInc.),神經(jīng)元乙酰膽堿受體(nAChR)阻滯劑AGI-004(AGItherapeutics),阿片衍生物和收斂藥；酸還原劑，諸如質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑(Prilosec⑧)，埃索美拉唑(Nexium),蘭索拉峻(Prevacid)，泮托拉唑(Protonix)和雷貝拉峻(Aciphex⑧))和組胺H2受體激動(dòng)劑(也稱(chēng)作H2受體阻滯劑，包括西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁和尼扎替丁)；完全或部分5HT(例如5HT1,5HT2，5HT3，5HT4)受體激動(dòng)劑或拮抗劑(包括5HT1A拮抗劑(例如AGI-001(AGItherapeutics)),5HT2B拮抗劑(例如PGN1091和PGN1164(PharmageneLaboratoriesLimited)),5HT4受體激動(dòng)劑(諸如替加色羅(ZELNORM⑤)，普盧卡必利，莫沙必利，曱氧氯普胺，扎考必利，西沙必利，倫扎必利，苯并咪唑酮衍生物，諸如BIMU1和BIMU8和利沙必利)；5HT3受體激動(dòng)劑，諸如MKC-733;和5HT3受體拮抗劑，諸如DDP-225(MCI-225;DynogenPharmaceuticals，Inc.)，西蘭司瓊(Calmactin),阿洛司瓊(Lotronex)，昂丹司瓊HCl(Zofran⑧)，多拉司瓊(ANZEMET),帕洛諾司瓊(Aloxi⑧)，格拉司瓊(KytriKD),YM060(雷莫司瓊；AstellasPharmaInc.)和ATI-7000(AryxTherapeutics,SantaClaraCA)(5HT激動(dòng)劑和拮抗劑描述在如下文獻(xiàn)中，例如EP1321142A1，WO03/053432A1，EP505322Al,EP505322Bl,US5,510,353,EP507672Al，EP507672Bl和US5，273，983));毒蕈堿性受體激動(dòng)劑；抗炎藥；鎮(zhèn)痙藥，包括抗膽堿能藥(如雙環(huán)維林(例如Colimex,Formulex,Lomine,Protylol,Viscerol,Spasmoban,Bentyl,Bentylol),萸菪石咸(例^口IB-Stat，Nulev,Levsin,Levbid,LevsinexTimecaps,Levsin/SL，Anaspaz,A畫(huà)SpasS/L，Cystospaz,Cystospaz-M,Donnamar,ColidropsLiquidPediatric,Gastrosed,HycoElixir,Hyosol,Hyospaz,Hyosyne,Losamine,Medispaz,Neosol,Spacol,Spasdel,Symax,SymaxSL),Donnatal(例如DonnatalExtentabs),環(huán)查二苯酯(例如克利溴銨與利眠寧=利眠寧膠嚢的組合藥物)，溴曱胺太林(例如溴本辛)，曱哌佐酯(例如Cantil)，后馬托品(例如重酒石酸氫可酮，曱溴后馬托品)，溴丙胺太林(例如Pro-Banthine)，格隆溴銨(例如Robinul,RobinulForte),東萊菪堿(例如Transderm-Scop,Transderm-V)，東復(fù)菪堿-N-丁基溴化物(例如Buscopan),p底侖西平(例如Gastrozepin),雙環(huán)維林(例如Merbentyl),格隆溴4耍(例如Glyc叩yrrolate0)，氫溴酸東莨菪石威，東t菪石成曱溴化物，甲胺太林和辛托品)；薄荷油；和直接平滑肌弛緩劑，如西托溴銨，美貝維林(DUSPATAL,DUSPATALIN,COLOFACMR,COLOTAL),奧替溴銨(octilonium)，匹維溴銨(例如Dicetef(匹維溴銨；SolvayS.A.)),Spasfoi^(水化間笨三酚和三曱基間苯三酚)和曲美布汀(包括馬來(lái)酸曲美布汀(Modulor^);抗抑郁藥，包括但不限于本文所述的那些以及三環(huán)抗抑郁藥，如阿米替林(Elavif),地昔帕明(Norpramin),丙咪嗪(Tofmnif),阿莫沙平(Asendh^)，去曱替林；選擇性5-羥色胺再4聶取抑制劑(SSRFs)如帕羅西汀(Paxif),氟西汀(Prozac⑤)，舍曲林(Zoloft⑧)和西酞普蘭(citralopram)(Celexa⑧)；和其它，如多塞平(Sin叫uan⑧)和曲唑酮(Desyre產(chǎn))；中樞作用止痛藥，諸如阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑，阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑(例如鈉曲酮)；用于治療炎癥性腸病的藥；用于治療克羅恩病和/或潰瘍性結(jié)腸炎的藥(例如alequel(EnzoBiochem，Inc.;Farmingsale,NY)，抗炎肽RDP58(Genzyme，Inc.;Cambridge,MA)和TRAFICET-EN(ChemoCentryx,Inc.;SanCarlos,CA);治療胃腸道或內(nèi)臟痛的藥；PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，包括但不限于本文披露的那些；促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子(CRF)受體拮抗劑(包括NBI-34041(NeurocrineBiosciences,SanDiego,CA)，CRH9-41，astressin,Rl21919(JanssenPharmaceuticalCP154,526,NBI-27914,Antalarmin,DMP696(Bristol-MyersSquibb)CP-316，311(Pfizer，Inc.),SB723620(GSK)，GW876008(Neurocrine/GlaxoSmithKline),ONO-2333Ms(OnoPharmaceuticals),TS-041(Janssen)，AAG561(Novartis)和US5,063,245,US5,861,398，US20040224964,US20040198726，US20040176400,US20040171607,US20040110815和US20040006066中披露的那些)；胰高血糖素-樣肽(glp-1)及其類(lèi)似物(包括毒蜥外泌肽4和GTP-010(GastrotechPharmaA))和DPP-IV(DPP-IV介導(dǎo)glp-1失活)抑制劑；托非索泮，對(duì)映體純的R-托非索泮及其藥學(xué)上可接受的鹽(US20040229867);二笨并p塞吖庚因類(lèi)的三環(huán)抗抑郁藥(例如Dextofisopam(VelaPharmaceuticals),噻奈普汀(Stablon⑧)和其它描述在US6,683，072中的藥物；描述在WO02/067942中的(E)-4(1,3雙(環(huán)己基曱基)-1，2,3，4-四氫-2,6-二氧代(diono)-9H-噤呤-8-基)肉桂酸九乙二醇曱基醚酯和相關(guān)化合物；含用于治療胃腸道病癥的微生物的益生菌劑PROBACTRDC⑧(TheBioBalanceCorporation;NewYork，NY);抗焦慮藥，包括，但不限于氯羥安定(勞拉西泮)，阿普唑侖(Xanax⑧)，氯氮卓/環(huán)奎二苯酯(Libriun^，Librax),氯硝西泮(Klonopin⑧)，氯拉卓酸(Tranxene),地西泮(Valiun^),艾司唑侖(ProSon^)，氟西泮(Dalmane⑧)，奧沙西泮(56『&乂@)，普拉西泮(Centrax⑧)，替馬西泮(Restoril)，三唑侖(Halcion);Bedelix(Montmorillonitebeidellitic;IpsenLtd),SolvaySLV332(ArQuIeInc),YKP(SKPharma),阿西馬朵林(TiogaPharmaceuticals/Merck),AGI-003(AGITherapeutics);5-羥色胺調(diào)節(jié)劑AZD7371(AstraZenecaPic);M3毒蕈;威性受體拮抗劑，諸如達(dá)非那新(Enablex;NovartisAG和扎非那新(Pfizer);和草藥和天然療法，包括，但不限于嗜酸菌制劑，甘菊茶，月見(jiàn)草油，小茴香子，苦艾和西門(mén)肺草。本文所述的藥物可以與減肥藥一起用于聯(lián)合療法。合適的這類(lèi)藥物包括，但不限于ll卩HSD-l(ll-P羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型)抑制劑，諸如BVT3498，BVT2733，3-(1-金剛烷基)-4_乙基-5-(乙硫基)-4HH4-三唑,3-(l陽(yáng)金剛烷基)-5-(3，4,5-三曱氧基苯基)-4-曱基-4H-1，2，4-三唑，3-金剛烷基陽(yáng)4,5,6，7,8,9，10,ll,12，3a-十氬-l，2,4-三唑并[4,3-a][ll]輪烯和WO01/90091,WOO1/90090，WOO1/90092和WO02/072084中披露的那些化合物；5HT拮抗劑，諸如WO03/037871，WO03/037887等中的那些；5HTIa調(diào)節(jié)劑，諸如卡比多巴，千絲肼和US6207699,WO03/031439等中披露的那些；5HT2c(5-羥色胺受體2c)激動(dòng)劑，諸如BVT933,DPCA37215,IK264,PNU22394，WAY161503，R-1065，SB243213(GlaxoSmithKline)和YM348和US3914250，WO00/77010,WO02/36596,WO02/48124,WO02/10169,WO01/66548,WO02/44152,WO02/51844,WO02/40456和WO02/40457中披露的那些；5HT6受體調(diào)節(jié)劑，諸如WO03/030901,WO03/035061,WO03/039547等中的那些；酰基-雌激素，諸如delMar-Gmsa,M.等，ObesityResearch,9:202-9(2001)和曰本專(zhuān)利申請(qǐng)JP2000256190中4皮露的油?；?雌酮；厭食雙環(huán)化合物，諸如1426(Aventis)和1954(Aventis)和WO00/18749,WOOl/32638,WOOl/62746,WO01/62747和WO03/015769中披露的化合物；CBl(大麻素-l受體)拮抗劑/反激動(dòng)劑，諸如利莫那班(Acomplia;Sanofi),SR陽(yáng)147778(Sanofi)，SR-141716(Sanofi)，BAY65-2520(Bayer)和SLV319(Solvay)和如下專(zhuān)利申請(qǐng)中披露的那些US4973587,US5013837,US5081122,US5112820，US5292736，US5532237,US5624941，US6028084,US6509367,US6509367，W096/33159,W097/2卯79,W098/31227,W098/33765,WO98/37061,W098/41519,W098/43635,W098/43636,WO99/02499,WO00/10967,WOOO/10968,WO01/09120,WO01/58869,WO01/64632,WO01/64633,WO01/64634,WO01/70700,WO01/96330,WO02/076949,WO03/006007,WO03/007887,WO03/020217,WO03/026647,WO03/026648,WO03/027069,WO03/027076,WO03/027114,WO03/037332,WO03/040107,WO03/086940,WO03/084943和EP658546;CCK-A(縮膽嚢肽-A)激動(dòng)劑，諸如AR-R15849，GI181771(GSK),JMV-180,A-71378,A-71623和SR146131(Sanofi)和US5739106中所述的那些；CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)，諸如GI-181771(Glaxo-SmithKline),SR146131(SanofiSynthelabo)，butabindide，PD170，292和PD149164(Pfizer);CNTF衍生物，諸如Axokine⑤(Regeneron)和WO94/09134,W098/22128和W099/43813中披露的那些；二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，諸如isoleucinethiazolidide,valinepyrrolidide,NVP-DPP728，LAF237，P93/01,P3298,TSL225(色氨?；?1，2,3,4-四氫異喹啉-3-曱酸；Yamada等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540披露)，TMC-2A/2B/2C，CD26抑制劑，F(xiàn)E999011,P9310/K364，VIP0177,SDZ274-444,Ashworth等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6,No.22，pp1163-1166和2745-2748(1996)披露的2-cyanopyrrolidides和4-cyanopyrrolidides和如下專(zhuān)利公開(kāi)中4皮露的化合物WO99/38501，W099/46272,W099/67279(Probiodrug),W099/67278(Probiodrug),W099/61431(Probiodrug),WO02/083128,WO02/062764，WO03/000180,WO03/000181,WO03/000250,WO03/002530,WO03/002531,WO03/002553,WO03/002593,WO03/004498,WO03/004496，WO03/017936,WO03/024942,WO03/024965,WO03/033524,WO03/037327和EP1258476;生長(zhǎng)激素促分泌素受體激動(dòng)劑/拮抗劑，諸如NN703,海沙瑞林，MK陽(yáng)0677(Merck),SM-130686,CP-424391(Pfizer)，LY444,711(EliLilly),L-692,429和L-163,255和諸如USSN09/662448，美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US60/203335,US6358951,US2002049196,US2002/022637,WO01/56592和WO02/32888中披露的那些；H3(組胺H3)拮抗劑/反激動(dòng)劑，諸如噻普酰胺，N-(4-戊烯基)氨基曱酸3-(lH-°米峻-4-基)丙基酉旨),clobenpropit,iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)和A331440,0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基曱酸酯(Kiec-Kononowicz,K.等，Pharmazie,55:349-55(2000))，含哌啶的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska,D.等，Pharmazie,56:927-32(2001)，二苯酮衍生物和相關(guān)化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001)),取代的N-苯基氨基甲酸酯類(lèi)(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55:83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse,A.等，J.Med.Chem..43:3335-43(2000))和組胺H3受體調(diào)節(jié)劑，諸如WO02/15905,WO03/024928和WO03/024929中的披露的那些；瘦蛋白衍生物，諸如US5552524，US5552523,US5552522,US5521283,W096/23513,W096/23514,W096/23515,W096/23516,W096/23517,W096/23518,W096/23519和WO96/23520中披露的那些；瘦蛋白，包括重組人瘦蛋白(PEG-OB,HoffmanLaRoche)和重組曱硫氨酰基人瘦蛋白(Amgen);脂肪酶抑制劑，諸如四氫泥泊司它汀(奧利司他/Xenical),TritonWR1339,RHC80267,泥泊司它汀，茶葉鳥(niǎo)苷，磷酸二乙基傘形基酯(diethylumbelliferylphosphate)，F(xiàn)L-386,WAY-121898，Bay-N-3176,valilactone,esteracin，抑脂酶免疫酮A,抑脂酶免疫酮B和RHC80267和專(zhuān)利公開(kāi)WO01/77094,US4598089，US4452813,USUS5512565,US5391571，US5602151,US4405644,US4189438和US4242453中披露的那些;脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑，諸如山楂酸，高根二醇，熊果酸烏發(fā)醇(ursolicaciduvaol),白樺脂酸，樺木醇等和WO03/011267中披露的化合物；Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動(dòng)劑，諸如CHIR86036(Chiron)，ME-10142，ME-10145和HS-131(Melacure)和如下PCT公開(kāi)號(hào)中披露的那些WO99/64002,W000〃4679,WO01/991752,WO01/25192,WO01/52880,WO01/74844,WO01/70708,WO01/70337,WO01/91752,WO02/059095,WO02/059107,WO02/059108,WO02/059117,WO02/06276,WO02/12166,WOQ2/11715，WO02/12178,WO02/15909,WO02/38544,WO02/068387,WO02/068388,WO02/067869,WO02/081430,WO03/06604,WO03/007949,WO03/009847,WO03/009850,WO03/013509和WO03/031410;Mc5r(黑皮質(zhì)素5受體)調(diào)節(jié)劑，諸如W097/19952，WO00/15826,WO00/157卯，US20030092041中披露的那些；黑素濃縮激素1受體(MCHR)拮抗劑，諸如T-2262%(Takeda)，SB568849,SNP-7941(Synaptic)和專(zhuān)利公開(kāi)WO01/21169，WO01/82925,WOO1/87834,WO02/051809,WO02/06245,WO02/076929,WO02/076947,WO02/04433,WO02/51809,WO02/083134,WO02/094799,WO03/004027,WO03/13574,WO03/15769,WO03/028641,WO03/035624,WO03/033476,WO03/033480,JP13226269和JP1437059中披露的那些；mGluR5調(diào)節(jié)劑，諸如WO03/029210,WO03/047581,WO03/048137,WO03/051315,WO03/051833,WO03/053922,WO03/059904等中披露的那些；血清素能藥，諸如芬氟拉明(諸如Pondimin⑤(苯乙胺，N-乙基-a-曱基-3-(三氟曱基)-，鹽酸鹽)，Robbins),右芬氟拉明(諸如Redux⑧(苯乙胺，N-乙基-a-曱基-3-(三氟曱基)-,鹽酸鹽)，Intemeuron)和西布曲明((Meridia⑥，Knoll/Reductil),包括外消旋混合物，如光學(xué)純異構(gòu)體(+)和(-)及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，水合物，包合物和其前體藥物，包括鹽酸西布曲明一水合物，其鹽和US4746680,US4806570和US5436272，US20020006964，WO01/27068和WO01/62341中4皮露的那些化合物；NE(去曱腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，諸如GW320659,despiramine，他舒普侖和諾米芬辛；NPY1拮抗劑，諸如BIBP3226,J-115814，BIBO3304，LY-357897,CP-671906,GI陽(yáng)264879A和US6001836,WO96/14307,WOO1/23387，WO99/51600,WO01/85690,WO01/85098,WO01/85173和WO01/89528中披露的那些；NPY5(神經(jīng)肽YY5)拮抗劑，諸如152,804，GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW畫(huà)548118X,FR235208，F(xiàn)R226928，F(xiàn)R240662，F(xiàn)R252384，1229U91,GI-264879A，CGP71683A,LY-377897,LY-366377,PD-160170，SR-120562A5SR-120819A，JCF-104和H409/22和如下專(zhuān)利公開(kāi)中披露的那些化合物US6140354,US6191160，US6218408,US6258837,US6313298,US6326375，US6329395,US6335345,US6337332，US6329395,US6340683，EP01010691,EP畫(huà)01044970，W097/19682,WO97/20820,WO97/20821,WO97/20822,WO97/20823,WO98/27063,WOOO/107409,WO00/185714,WO00/185730,WO00/64880,WOOO/68197,WO00/69849,WO/0113917，WO01/09120,WO01/14376,WO01/85714,WO01/85730,WO01/07409,WO01/02379,WO01/23388,WO01/23389,WO01/44201,WO01/62737,WOO1/62738，WOO1/09120，WO02/20488,WO02/22592,WO02/48152,WO02/49648,WO02/051806,WO02/094789,WO03/009845,WO03/014083,WO03/022849,WO03/028726和Norman等，J.Med.Chem.43:4288-4312(2000)中披露的化合物；阿片樣物質(zhì)拮抗劑，諸如納美芬(REVEX⑧)，3-曱氧基納曲酮，納洛酮和納曲酮(例如PT901;PainTherapeutics,Inc.)和WO00/21509中披露的那些；阿立新拮抗劑，諸如SB-334867-A和專(zhuān)利公開(kāi)WO01/96302,WOO1/68609，WO02/44172,WO02/51232,WO02/51838,WO02/089800,WO02/090355,WO03/023561，WO03/032991和WO03/037847中披露的那些；PDE抑制劑(例如通過(guò)抑制磷酸二酯酶減緩環(huán)AMP(cAMP)和/或環(huán)GMP(cGMP)降解的化合物，它們可以導(dǎo)致cAMP和cGMP的胞內(nèi)濃度相對(duì)增加；可能的PDE抑制劑主要為PDE3抑制劑組成的類(lèi)別，由PDE4抑制劑組成的類(lèi)別和/或由PDE5抑制劑組成的類(lèi)別中總共的那些物質(zhì)，特別是可以稱(chēng)為混合類(lèi)型的PDE3/4抑制劑或混合類(lèi)型的PDE3/4/5抑制劑的那些物質(zhì))諸如如下專(zhuān)利公開(kāi)中披露的那些DE1470341，DE2108438,DE2123328,DE2305339,DE2305575,DE2315謝，DE2402908,DE2413935,DE2451417,DE2459090,DE2646469,DE2727481,DE2825048,DE2837161，DE2845220,DE2847621,DE2934747,DE3021792,DE3038166,DE3044568,EP000718,EP0008408,EPOO10759,EP0059948,EP0075436,EP0096517,EPOI12987，EPOI16948，EP0150937,EP0158380,EP0161632,EP0161918,EP0167121,EP0199127,EP0220044,EP0247725,EP0258191,EP0272910,EP0272914,EP0294647,EP0300726,EP0335386,EP0357788,EP0389282,EP0楊9S8，EP0426180,EP0428302,EP0435811,EP0470805,EP0482208,EP0490823,EP0506194,EP0511865,EP0527117,EP0626939,EP0664289,EP0671389,EP0685474,EP0685475,EP0685479,JP92234389,JP94329652,JP95010875，US4963561，US5141931，W09117991，WO9200968,W09212961,WO9307146,W09315044，W09315045，W09318024,W09319068,W09319720,W09319747，W09319749,W09319751，W09325517,WO9402465,WO9406423,W09412461,WO9420455，W09422852，W09425437,W09427947，WO9500516，WO9501980，WO9503794,WO9504045,WO9504046,WO9505386,WO9508534，WO9509623,WO9509624,WO9509627,WO9509836,W09514667,W09514680,W09514681,W09517392，W09517399，W09519362,WO9522520,W09524381,W09527692，W09528926,W09535281，W09535282，WO9600218,WO9601825,WO9602541,W09611917,DE3142982，DEI116676,DE2162096,EP0293063,EP0463756,EP0482208,EP0579496,EP0667345US6331543，US20050004222(包括式I-XIII和段落37-39，85-0545和557-577中披露的那些)，WO9307124,EP0163965，EP0393500,EP0510562，EP0553174,WO9501338和WO9603399;以及PDE5抑制劑(諸如RX-RA-69，SCH-51866，KT-734，扎普司特，扎普司特，SKF-96231,ER-21355,BF/GP-385，NM-702和西地那非(Viagra)),PDE4抑制劑(諸如依他唑酯，ICI63197，RP73401,咪唑烷酮(imazolidinone)(RO-20-1724)，MEM1414(R1533/R1500;PharmaciaRoche),登布茶堿，咯利普蘭，氧格雷酯，硝喹宗，Y-5卯，DH-6471,SKF-94120,莫他匹酮，利沙齊農(nóng)，吲咪利旦，奧普力農(nóng)，atizoram，KS-506-G3dipamfylline,BMY陽(yáng)43351，atizoram,阿羅茶堿，非明司特，PDB-093,UCB-29646,CDP-840,SKF-107806，吡拉米司特，RS-17597,RS-25344-000,SB-207499，TIBENELAST，SB-210667,SB-211572,SB-211600,SB-212066,SB-212179,GW-3600,CDP-840,莫哌達(dá)醇，阿那格雷，異丁司特，氨力農(nóng)，匹莫苯，西洛他唑，全齊酮和N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基曱氧基4-二氟甲氧基苯曱酰胺，PDE3抑制劑(諸如ICI153,100,bemorandane(RWJ22867)，MCI-154,UD畫(huà)CG212，硫馬哇，ampizone，西洛酰胺，卡巴折倫，匹羅昔酮，伊馬唑旦，CI-930，氰胍佐旦，阿地本旦，沙特力農(nóng)，SKF-95654，SDZ-MKS-492，349-U-85,emoradan，EMD-53998，EMD-57033，NSP-306，NSP-307，瑞維齊農(nóng)，固-702,WIN-62582和WIN-63291，依諾昔酮和米力農(nóng)，PDE3/4抑制劑(諸如苯芬群，曲會(huì)辛，ORG-30029,扎達(dá)維林，L-686398,SDZ-ISQ-844,ORG-20241,EMD-54622和托拉芬群)和其它PDE抑制劑(諸如長(zhǎng)春西丁，罌粟堿，恩丙茶堿，西洛司特，依諾昔酮，己酮可可堿，羅氟司特，他達(dá)拉非(Cialis⑧)，茶堿和伐地那非(Levitra⑧)；神經(jīng)肽Y2(NPY2)激動(dòng)劑包括，但不限于肽YY及其片段和變體(例如YY3-36(PYY3-36)(N.Engl.J.Med.349:941,2003;DCPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY(SEQIDNO:XXX))和PYY激動(dòng)劑，諸如WO03/026591,WO03/057235和WO03/027637中披露的那些；5-羥色胺再纟聶取抑制劑，諸如帕羅西汀，氟西汀(Prozac⑧)，氟伏沙明，舍曲林，西酞普蘭和丙咪，秦和US6162805，US6365633,WO03/00663，WO01/27060和WO01/162341中披露的那些；曱狀腺激素卩激動(dòng)劑，諸如KB-2611(KaroBioBMS)和WO02/15845,W097/21993,WO99/00353,GB98/284425,美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)朥S60/183，223和曰本專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朖P2000256190中披露的那些；UCP-I(解偶聯(lián)蛋白-1),2，或3活化劑，諸如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6,7,8-四氫-5，5，8,8-四曱基-2-萘基)-l-丙烯基]苯曱酸(TTNPB)，視黃酸和WO99/00123中披露的那些；卩3(卩腎上腺素能受體3)激動(dòng)劑，諸如AJ9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，L750355(Merck),CP331648(Pfizer)，CL-316，243，SB418790,BRL陽(yáng)37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A,CGP12177A，BTA-243，GW427353，曲卡君，ZenecaD7114,N陽(yáng)5984(NisshinKyorin),LY-377604(Lilly)，SR59119A5和如下文獻(xiàn)中披露的那些US5541204，US5770615,US5491134，US5776983，US488064,US5705515，US5451677，W094/18161,W095/29159,W097/46556,WO98/04526和W098/32753,WO01〃4782，WO02/32897,WO03/014113,WO03麵276，WO03/016307,WO03/024948,WO03/024953和WO03/037881;去曱腎上腺素能藥，包括，但不限于安非拉酮(諸如Tenuate⑧(l-丙酮，2-(二乙氨基)-l-苯基-,鹽酸鹽)，Merrell),右苯丙胺(也稱(chēng)作硫酸右苯丙胺，右《走苯丙胺，石克酸右苯丙胺，Dexampex,Ferndex,OxydessII，Robese，Spancap#1),馬吲哚((或5-(對(duì)-氯苯基)-2,5-二氫-3H-咪唑并[2,l-a]異吲哚-5-醇)，諸如Sanorex,Novartis或Mazanor,WyethAyerst)，苯丙醇胺(或苯曱醇，a-(l-氨基乙基)-,鹽酸鹽)，芬特明((或苯酚，3-[[4，5-二氫(duhydro)-lH-咪唑-2-基]乙基](4-曱基苯基-l)氨基)，一鹽酸鹽)，諸如Adipex-P,Lemmon,FASTIN,Smith-KlineBeecham和Ionamin，Medeva),苯曱曲秦((或(2S,3S)-3,4-二曱基-2苯基匿嗎啉L-(+)-酒石酸鹽(1:1)),諸如Metra(Forest),Plegine(Wyeth-Ayerst),Prelu-2(BoehringerIngelheim)和Statobex(Lemrnon)，phendaminetartrate(諸如Thephorin⑧(2,3,4，9-四氫-2-曱基-9-苯基-lH-茚并[2，l-c]p比咬L-(+)-酒石酸鹽(l:l))，Hofftnann-LaRoche),曱苯丙胺(諸如Desoxyn,Abbot((S)-N,(a)-二曱基苯乙胺鹽酸鹽))和酒石酸苯曱曲秦(諸如Bontri鵬緩釋膠嚢，苦杏精(-3，4-二曱基-2-苯基嗎啉酒石酸鹽)；脂肪酸氧化增量調(diào)節(jié)劑/誘導(dǎo)物，諸如Famoxin(Genset);單胺氧化酶抑制劑，包括，但不限于貝氟沙通，嗎氯貝胺，溴法羅明，phenoxathine，乙磺普隆，befol，托洛沙酮，p比口引咮，阿米夫胺，sercloremine,巴。秦普令，拉扎貝胺，米拉醋胺，卡羅沙酮和WOO1/12176披露的某些其它化合物；以及其它減肥藥，諸如5HT-2激動(dòng)劑，ACC(乙酰-CoA羧化酶)抑制劑，諸如描述在WO03/072197中的那些，a-硫辛酸(a-LA)，AOD9604，食欲抑制劑，諸如WO03/40107中的那些，ATL-962(AlizymePLC)，苯佐卡因，鹽酸爺非他明(Didrex),墨角藻(focusvesiculosus),BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動(dòng)劑，安非他酮，咖啡因，CCK激動(dòng)劑，脫乙酰殼多糖，鉻，共軛亞油酸，促皮質(zhì)素釋放激素激動(dòng)劑，去氫表雄酮，DGAT1(二?；视王；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑，DGAT2(二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑，二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，麻黃，毒蜥外泌肽4(glp-l抑制劑)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑(諸如變藍(lán)菌素和C75),脂肪吸收抑制劑(諸如WO03/053451中的那些等)，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，天然水溶性纖維(諸如蚤草，車(chē)前屬(plantago)，古柯，燕麥，果膠)，力口蘭狀4吉4元?jiǎng)?，山羊豆?galega)(Goat'sRue,FrenchLilac)，garciniacambogia，石蠶屬(germander)(teucriumchamaedrys)，生長(zhǎng)素釋放肽抗體和生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑(諸如WO01/87335和WO02/08250中披露的那些)，影響胰島細(xì)胞分泌的肽激素及其變體，諸如分泌素/胃抑肽(GIP)/血管活性腸肽(VIP)/垂體腺苷酸環(huán)化酶激活性肽(PACAP)/胰高血糖素-樣肽II(GLP-Iiy胰高血糖素樣肽/胰高血糖素基因家族和/或腎上腺髓質(zhì)素/支鏈淀粉/降鈣素基因家族相關(guān)肽(CGRP)基因家族中的那些的激素，包括GLP-l(胰高血糖素-樣肽l)激動(dòng)劑(例如(1)毒蜥外泌肽4，(2)描述在US20050130891中的那些GLP-1分子，包括在其C-末端羧化或酰胺化形式的GLP-l(7-34)，GLP-l(7-35)，GUM(7-36)或GLP-l(7-37)或作為修飾的GLP-1肽及其修飾物，包括US20050130891的17-44段落中所述的那些和衍生自GLP-l-(7-34)COOH的衍生物和相應(yīng)的酰胺，它們具有下式R-NH-HAEGTFTSDVSYLEGQAAKEFIAWLVK-CONH2其中R-H或具有l(wèi)-10個(gè)碳原子的有機(jī)化合物。優(yōu)選R為羧酸殘基。特別優(yōu)選下列羧酸殘基曱酰基，乙酰基，丙酰基，異丙酰基，曱基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基)和glp-l(胰高血糖素-樣肽-l)，糖皮質(zhì)激素拮抗劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，生長(zhǎng)激素促分泌素(諸如US5536716中披露并且在其中特別描述的那些)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)及其調(diào)節(jié)劑(正如在WO03/057237中所述的等)，L-肉堿，Mc3r(黑皮質(zhì)素3受體)激動(dòng)劑，MCH2R(黑素濃縮激素2R)激動(dòng)劑/拮抗劑，黑素濃縮激素拮抗劑，黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑(諸如MelanotanII或WO99/64002和WO00/74679中披露的那些)，nomameherba，磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，植物藥物化合物57(CP644,673)，丙酮酸鹽，SCD-I(硬脂酰-CoA去飽和酶-l)抑制劑，T71(Tularik，Inc.,BoulderCO),托吡酯(Topimax⑧，證實(shí)為增加體重減輕的抗驚厥藥)，轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)劑(諸如WO03/026576中披露的那些)，(3-羥基類(lèi)固醇脫氫酶-1抑制劑((3-HSD-I),P-羥基-卩-曱基丁酸鹽，p57(Pfizer),唑尼沙胺(ZonegranTM,證實(shí)為導(dǎo)致體重減輕的抗癲癇藥)和US2003011942820-26段落中披露的藥?？梢詫⒂糜谥委煼逝值谋疚乃龅乃幬锱c電刺激療法一起作為共同療法給藥(US20040015201)。可以將本文所述的藥物與活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，例如US20040192680中披露的那些一起用于聯(lián)合療法?？梢詫⒈疚乃龅乃幬锱c磷酸二酯酶抑制劑一起用于聯(lián)合療法。PDE抑制劑為通過(guò)抑制磷酸二酯酶減緩環(huán)AMP(cAMP)和/或環(huán)GMP(cGMP)降解的那些化合物，它們可以導(dǎo)致cAMP和/或cGMP的胞內(nèi)濃度相對(duì)增加?？赡艿腜DE抑制劑主要為PDE3抑制劑組成的類(lèi)別，由PDE4抑制劑組成的類(lèi)別和/或由PDE5抑制劑組成的類(lèi)別中總共的那些物質(zhì)，特別是可以稱(chēng)為混合類(lèi)型的PDE3/4抑制劑或混合類(lèi)型的PDE3/4/5抑制劑的那些物質(zhì)。作為實(shí)例，可以提及那些PDE抑制劑，諸如下列專(zhuān)利申請(qǐng)和專(zhuān)利中所述和/或請(qǐng)求保護(hù)的那些DE1470341.DE2108438，DE2123328,DE2305339,DE2305575,DE2315801,DE2402908,DE2413935，DE2451417,DE2459090,DE2646469,DE2727481,DE2825048,DE2837161，DE2845220,DE2847621，DE2934747，DE3021792，DE3038166，DE3044568，EP000718，EP0008408，EPOO10759,EP0059948,EP0075436，EP0096517,EP0112987,EP0116948，EP0150937,EP0158380,EP0161632,EP0161918,EP0167121,EP0199127,EP0220044,EP0247725,EP0258191,EP0272910，EP0272914，EP0294647，EP0300726，EP0335386，EP0357788，EP0389282,EP0406958,EP0426180,EP0428302,EP0435811,EP0470805，EP0482208,EP0490823,EP0506194,EP0511865,EP0527117，EP0626939，EP0664289,EP0671389,EP0685474,EP0685475,EP0685479，JP92234389,JP94329652，JP95010875，美國(guó)專(zhuān)利US4,963,561，5，141，931,W09117991,WO9200968，W09212961,WO9307146，W09315044，W09315045，W09318024，W09319068,W09319720,W09319747,W09319749,W09319751,W09325517,WO9402465,W09楊423，W09412461,WO9420455,W09422852,W09425437,W09427947,WO9500516,WO9501980，WO9503794，WO9504045，WO9504046，WO9505386,WO9508534，WO9509623,WO9509624，WO9509627，WO9509836，W09514667，W09514680，W09514681,W09517392,W09517399，W09519362，WO9522520,W09524381，W09527692,W09528926，W09535281,W09535282，WO9600218，WO9601825，WO9602541，W09611917，DE3142982，DE1116676，DE2162096,EP0293063，EP0463756,EP0482208,EP0579496,EP0667345US6,331,543，US20050004222(包括式I-Xm和段落37-39，85-0545和557-577中披露的那些)和WO9307124,EP0163965,EP0393500,EP0510562,EP0553174,WO9501338和WO9603399?？梢宰鳛閷?shí)例提及的PDE5抑制劑為RX-RA-69，SCH-51866,KT-734,維司力農(nóng)，扎普司特，SKF-96231，ER-21355,BF/GP-385,畫(huà)-702和西地那非(Viagra⑧)?？梢宰鳛閷?shí)例提及的PDE4抑制劑為RO-20-1724，MEM1414(R1533/R1500;PharmaciaRoche),登布茶堿，咯利普蘭，氧格雷酯，硝會(huì)宗，Y-590,DH-6471,SKF-94120,莫他匹酮，利沙齊農(nóng)，吲哚利旦，奧普力農(nóng)，ATIZORAM，KS-506隱G，DIPAMFYLLINE，BMY-43351，ATIZORAM,阿羅茶堿，非明司特，PDB-093,UCB-29646，CDP-840,SKF隱107806，吡拉米司特，RS畫(huà)17597，RS-25344-000,SB-207499，TIBENELAST，SB-210667，SB-211572，SB-211600，SB隱212066,SB-212179，GW-3600,CDP-840,莫哌達(dá)醇，阿那格雷，異丁司特，氨力農(nóng)，匹莫苯，西洛他唑，會(huì)齊酮和N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基曱氧基4-二氟曱氧基苯曱酰胺?？梢宰鳛閷?shí)例提及的PDE3抑制劑為硫馬唑，AMPIZONE，西洛酰胺，卡巴折倫，匹羅昔酮，伊馬唑旦，CI-930,氰胍佐旦，阿地本旦，沙特力農(nóng)，SKF-95654,SDZ-MKS-492,349-U-85,EMORADAN,EMD-53998,EMD-57033，NSP-306,NSP-307,瑞維齊農(nóng)，NM-702,WIN-62582和WIN-63291，依諾昔酮和米力農(nóng)?？梢宰鳛閷?shí)例提及的PDE3/4抑制劑為BENAFENTRINE,TREQUINSIN，ORG-30029,ZARDAVERINE,L-686398，SDZ-ISQ-844,ORG-20241,EMD-54622和TOLAFENTRINE。其它PDE抑制劑包括西洛司特，己酮可可堿，羅氟司特，他達(dá)拉非(Cialis⑧)，茶堿和伐地那非(Levitra⑧)，扎普司特(PDE特異性)。可以在共同療法中將腺苷3'，5'-環(huán)一磷酸(cAMP)及其類(lèi)似物與本發(fā)明的藥物一起給藥。CAMP的類(lèi)似物包括，但不限于具有對(duì)噤呤環(huán)系，核糖或磷酸基修飾的那些。因此，用于本發(fā)明的cAMP類(lèi)似物包括，但不限于二丁酰腺苷3',5'-環(huán)一磷酸(dbcAMP)，8-溴-腺苷3'，5'-環(huán)一磷酸(8-溴cAMP)，Rp-腺苷3'，5'-環(huán)一磷酸(Rp-cAMP)和Sp-腺苷3'，5'-環(huán)一磷酸(Sp-cAMPS)(cAMP的S異構(gòu)體)。噤呤環(huán)系為通常研究的修飾位置，因?yàn)樗鼘?duì)被其依賴(lài)性激酶的環(huán)核苷酸識(shí)別而言是必需的。Ogreid等，1985，Eur.J.Biochem.150:219-227;Corbin等，1986，J.Biol.Chem.261:1208-1214;Ogreid等，1989，Eur.J.Biochem.181:19-31。對(duì)噪呤環(huán)系的修飾可以在嗜咬部分或咪唑部分上進(jìn)行。例如，對(duì)該環(huán)系的嗜啶部分的修飾(l，2或6位)改變了與三級(jí)結(jié)構(gòu)或親水作用改變直接相關(guān)的結(jié)合親和力；相反，對(duì)該環(huán)系的咪唑部分的修飾(8位)好^f象是通過(guò)電子，位阻和疏水力的組合調(diào)節(jié)結(jié)合。Corbin等，1986,J.Biol.Chem.261:1208-1214。盡管在8位上的大部分取代基降低了類(lèi)似物對(duì)其相應(yīng)激酶的親和力，但是少數(shù)，特別是8-BrcAMP具有相反作用。Ogreid等，1989,Eur.J.Biochem.181:19-31。認(rèn)為這是因吸電子基團(tuán)中的電子效應(yīng)或取代基與結(jié)合位置的直接作用所致。Corbin等,1986，J.Biol.Chem.261:1208-1214。CAMP的類(lèi)似物可以包含對(duì)噪呤環(huán)系，核糖或磷酸基的同時(shí)修飾。例如，對(duì)噪呤環(huán)系或核糖的修飾通常與硫取代磷酸基的環(huán)外氧之一結(jié)合。平伏或垂直位置上的硫取代(分別為Sp或Rp異構(gòu)體)不僅增加了化合物的親脂性，而且誘導(dǎo)了其對(duì)通過(guò)磷酸二酯酶水解的抗性。Braumann等，1985，J.Chromatogr.350:105-108;Eckstein,1985，Ann.Rev.Biochem.54:367-402;Schaap等，1993,J.Biol.Chem.268:6323-6331。CAMP的類(lèi)似物列在BIOLOGLifeScienceInstitute,Bremen,Germany的website的目錄下，其中的地址為BIOLOG.de.。cAMP的類(lèi)似物可以為細(xì)胞膜可透過(guò)的。治療方法cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便治療或預(yù)防胃腸道相關(guān)病癥，包括克羅恩病，消化不良(包括功能性消化不良或無(wú)潰瘍性消化不良)，十二指腸胃返流，功能性腸紊亂，過(guò)壽文性腸病(IBD),功能性胃腸紊亂，功能性胃灼熱，胃食管返流疾病(GERD)，胃腸活動(dòng)紊亂，胃輕癱(例如特發(fā)性胃輕癱)，肥厚性幽門(mén)狹窄，炎癥性腸病，過(guò)敏性腸綜合癥(IBS,例如d-IBS或交替性IBS)和潰瘍性結(jié)腸炎。cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便治療患有或易感涉及因撞擊或外科手術(shù)導(dǎo)致的GI道損害的GI病癥的患者。cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便預(yù)防和/或治療特征在于惡心，嘔吐，胃灼熱，食后不適，腹瀉，消化不良或相關(guān)癥狀中的至少一種的GI病癥。cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便預(yù)防和/或治療與糖尿病，神經(jīng)性厭食，食欲亢進(jìn)，胃酸缺乏，失弛緩癥，肛門(mén)裂，過(guò)敏性腸綜合癥，假性腸梗阻，硬皮病和胃腸損害中的至少一種相關(guān)的GI病癥。cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便治療，預(yù)防或減輕與胃腸道病癥相關(guān)的內(nèi)臟痛或與其他病癥相關(guān)的疼痛。cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便治療或預(yù)防與肥胖相關(guān)的病癥(例如與肥胖相關(guān)，因其引起或由其引起的病癥)。與肥胖相關(guān)的病癥的實(shí)例包括進(jìn)食過(guò)量和食欲亢進(jìn)，高血壓，糖尿病，升高的血漿胰島素濃度和胰島素抵抗，血脂異常，高脂血癥，子宮內(nèi)膜癌，乳腺癌，前列腺癌和結(jié)腸癌，骨關(guān)節(jié)炎，阻塞性睡眠呼吸暫停，膽石癥，膽石，心臟病，異常心律和心律失常，心肌梗死，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中風(fēng)，多嚢性卵巢病，顱咽管瘤，普-威綜合征，弗勒利希綜合征，GH-缺乏患者，正常變異矮身材，特納綜合征和其它表現(xiàn)出代謝活動(dòng)減少或作為總無(wú)脂肪物質(zhì)百分比的靜息能量消耗下降的病理學(xué)情況，例如具有急性成'淋巴細(xì)胞性白血病的兒童。本發(fā)明的藥物可以用于降低或控制體重(或脂肪)或預(yù)防和/或治療肥胖或其它涉及食物，酒精和其它促進(jìn)食欲物質(zhì)過(guò)量消耗的食欲相關(guān)病癥。這些藥物可以用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減少身體脂肪(例如通過(guò)增加脂肪利用)或減少(或抑制)食欲(例如通過(guò)誘導(dǎo)飽滿(mǎn)感)。與肥胖相關(guān)的病癥的其它實(shí)例為代謝綜合征，也稱(chēng)作X綜合征，胰島素抵抗綜合征，性和生殖功能障礙，諸如不育，男性性腺機(jī)能減退和女性多毛癥，胃腸活動(dòng)紊亂，諸如與肥胖相關(guān)的胃食管返流，呼吸疾病，諸如肥胖通氣低下綜合征(皮克威克綜合征)，心血管病癥，炎癥，諸如脈管系統(tǒng)系統(tǒng)性炎癥，動(dòng)脈硬化，高膽固醇血癥，高尿酸血癥，腰部痛，膽嚢疾病，痛風(fēng)和腎癌。本發(fā)明的藥物還用于降低肥胖繼發(fā)性后果的風(fēng)險(xiǎn)，諸如降低左心室肥大的風(fēng)險(xiǎn)。CGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便預(yù)防和/或治療腹瀉(例如慢性腹瀉和與腹瀉相關(guān)的疾患(例如家畜腹瀉病，與功能性消化紊亂相關(guān)的腹瀉，滲出性腹瀉，非-滲出性腹瀉，吸收減少性腹瀉，非吸收減少性腹瀉，炎性腹瀉，.非炎性腹瀉，分泌性腹瀉，非分泌性腹渴，與早期化療相關(guān)的腹瀉，與晚期化療相關(guān)的腹瀉，藥物誘發(fā)的腹瀉，細(xì)菌誘發(fā)的腹瀉，病毒誘發(fā)的腹瀉，原生動(dòng)物誘發(fā)的腹瀉，HIV相關(guān)性腹瀉，高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法相關(guān)性腹瀉，抗生素相關(guān)性腹瀉，鼻胃管灌食相關(guān)性腹瀉，與快速麻醉性脫毒相關(guān)的腹瀉和與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)的腹瀉。cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便治療或預(yù)防厭食癥，曱狀腺^L能亢進(jìn)，其它體重減輕病癥和;f交正脂肪吸收障礙(脂肪瀉)和例如使用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥(HAART)治療的HIV-陽(yáng)性患者的體重減輕?；蝾A(yù)防癌癥，癌前期生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。例如，它們可以用于預(yù)防或治療結(jié)腸直腸/局部轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌，腸息肉，胃腸道癌，肺癌，上皮細(xì)胞的癌或癌前期生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)，息肉，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，腎癌，胃癌，膀胱癌，肝癌，食道癌和睪丸癌，癌(例如基底細(xì)胞癌，基底鱗狀細(xì)胞癌(basosquamous)，Brown-Pearce,導(dǎo)管癌，艾利希氏瘤，Krebs，梅克爾細(xì)胞癌，小或非-小細(xì)胞肺癌，燕麥形細(xì)胞癌，乳頭癌，細(xì)支氣管癌，鱗狀細(xì)胞癌，過(guò)渡型細(xì)胞癌，(Walker),白血病(例如B-細(xì)胞，T-細(xì)胞，HTLV,急性或慢性淋巴細(xì)胞性，肥大細(xì)胞性，髓樣)，組織細(xì)胞瘤，組織細(xì)胞增多癥，何杰金病，非-何杰金淋巴瘤，漿細(xì)胞瘤，網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖，腺瘤，腺癌，腺纖維瘤，腺淋巴瘤，成釉細(xì)胞瘤，血管角化瘤，嗜酸粒細(xì)胞增多性血管淋巴樣增生，硬化性血管瘤，血管瘤病，胺前體攝取脫羧細(xì)胞瘤，鰓原瘤，惡性類(lèi)癌綜合征，良性腫瘤性心臟病，癌肉瘤，牙骨質(zhì)瘤，膽管瘤，膽脂瘤，軟骨肉瘤，軟骨母細(xì)胞瘤，軟骨肉瘤，脊索瘤，迷芽瘤，顱咽管瘤，chrondrorna，圓柱瘤，嚢腺癌(cystadenocarcinoma),囊腺瘤(cystadenoma)，葉狀嚢性肉瘤，dysgenninoma,室管膜瘤，尤因肉瘤，纖維瘤，纖維肉瘤，巨細(xì)胞瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，血管球瘤，顆粒細(xì)胞瘤，兩性胚細(xì)胞瘤，錯(cuò)構(gòu)瘤，血管內(nèi)皮瘤，血管瘤，血管外皮細(xì)胞瘤，血管肉瘤，肝細(xì)胞瘤，胰島細(xì)胞瘤，卡波西肉瘤，平滑M^瘤，平滑肌肉瘤，白血病性肉瘤，萊迪希細(xì)胞瘤，脂肪瘤，脂肪肉瘤，淋巴管瘤，淋巴管肌瘤，淋巴管肉瘤，tnedulloblastoma，腦膜瘤，間葉瘤，中腎瘤，間皮瘤，成肌細(xì)胞瘤，肌瘤，肌肉瘤，粘液瘤，粘液肉瘤，神經(jīng)鞘瘤，神經(jīng)瘤，神經(jīng)細(xì)胞瘤，神經(jīng)上皮瘤，神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)纖維瘤病，牙瘤，骨瘤，骨瘤，乳頭瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，非嗜鉻性，松果體瘤，橫紋肌瘤，橫紋肌肉瘤，間質(zhì)支持細(xì)胞瘤，畸胎瘤，泡膜細(xì)胞瘤和其它細(xì)胞發(fā)育不良，無(wú)限增殖化或轉(zhuǎn)4匕的疾病。cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或用于聯(lián)合療法，以便治療或預(yù)防在結(jié)腸癌前發(fā)生的家族性腺瘤性息肉病(FAP)(常染色體顯性綜合征)，遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌(HNPCC)和遺傳性常染色體顯性綜合征。為了治療或預(yù)防癌癥，癌前期生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)，可以將cGMP及其類(lèi)似物與放射或化療劑，cGMP-依賴(lài)性磷酸二酯酶抑制劑或選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑一起用于聯(lián)合療法。大量選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑描述在US20010024664，美國(guó)專(zhuān)利US5,380，738，美國(guó)專(zhuān)利US5，344，991,美國(guó)專(zhuān)利US5，393,790，美國(guó)專(zhuān)利US5,434，178，美國(guó)專(zhuān)利US5,474，995，美國(guó)專(zhuān)利US5,510,368，WO02/062369,WO96/06840，WO96/03388，WO96/03387,WO96/19469，WO96/25405，WO95/15316，WO94/15932,WO94/27980，WO95/00501,WO94/13635,WO94/20480和WO94/26731中，將這些文獻(xiàn)披露的內(nèi)容引入本文作為參考。還將[吡唑-l-基]苯磺酰胺類(lèi)描述為環(huán)氧合酶-2抑制劑。CGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或在聯(lián)合療法中使用以便治療或預(yù)防炎癥。因此，它們可以單獨(dú)使用或與cGMP-依賴(lài)性磷酸二酯酶抑制劑或選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑聯(lián)用以便治療器質(zhì)性炎癥，IBD(例如克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎)，嗜喘，腎炎，肝炎，胰腺炎，支氣管炎，嚢性纖維化，缺血性腸病，腸炎/過(guò)敏，腹部疾病，直腸炎，嗜酸細(xì)胞性胃腸炎，肥大細(xì)胞增多和其它炎性病癥。cGMP及其類(lèi)似物可以單獨(dú)使用或在聯(lián)合療法中使用以便治療或預(yù)防胃腸道炎癥(例如與胃腸道紊亂，胃腸道感染或其他疾癥相關(guān)的炎癥)。權(quán)利要求1.治療人患者胃腸道病癥的方法，包括向該患者給藥包含有效量的鳥(niǎo)苷3′，5′-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物包含烏苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物主要由鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物由鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的胃腸道病癥選自過(guò)敏性腸綜合癥，過(guò)敏性腸病，胃腸活動(dòng)紊亂，克羅恩病，十二指腸胃返流，消化不良，功能性消化不良，無(wú)潰瘍性消化不良，功能性胃腸紊亂，功能性胃灼熱，胃食管返流疾病，胃輕癱和潰瘍性結(jié)腸炎。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，還包括給藥式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式II其中R,和R2獨(dú)立地選自H和d-C6烷基，在多種實(shí)施方案中，！^和R2均為H，均為曱基，均為乙基。7.權(quán)利要求6所述的方法，其中R,和R2均為H。8.減少排糞便頻率的方法，包括向人患者給藥包含有效量的鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)口服給藥所述的組合物。10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)直腸給藥所述的組合物。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有過(guò)敏性腸綜合癥。12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的患者患有腹瀉為主的過(guò)敏性腸綜合癥。13.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有胃腸活動(dòng)紊亂。14.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有克羅恩病。15.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有十二指腸胃返流。16.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有消化不良。17.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有功能性消化不良。18.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有無(wú)潰瘍性消化不良。19.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有功能性胃腸紊亂。20.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有功能性胃灼熱。21.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有胃食管返流疾病。22.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有胃輕癱。23.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有術(shù)后腹瀉。24.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有潰瘍性結(jié)腸炎。25.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有腹瀉。26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的患者患有選自如下的病癥家畜腹瀉病，與功能性消化紊亂相關(guān)的腹渴，滲出性腹渴，非滲出性腹瀉，吸收減少性腹瀉，非吸收減少性腹瀉，炎性腹瀉，非炎性腹瀉，分泌性腹瀉，非分泌性腹瀉，與早期化療相關(guān)的腹瀉，與晚期化療相關(guān)的腹瀉，藥物誘發(fā)的腹瀉，細(xì)菌誘發(fā)的腹瀉，病毒誘發(fā)的腹瀉，原生動(dòng)物誘發(fā)的腹瀉，HIV相關(guān)性腹瀉，高活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法相關(guān)性腹瀉，抗生素相關(guān)性腹瀉，鼻胃管灌食相關(guān)性腹瀉，與快速麻醉性脫毒相關(guān)的腹瀉和與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)的腹瀉。27.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的腹瀉因傳染原引起。28.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物包含至少1重量％的鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。29.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物包含至少5重量％的鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。30.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物包含至少10重量％的鳥(niǎo)苦3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。31.權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物包含至少50重量％的鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。32.治療患有結(jié)腸癌的患者的方法，包括向該患者給藥包含有效量的烏苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的組合物包含鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。34.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的組合物主要由鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。35.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的組合物由烏芬3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。36.權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物包含至少1重量％的鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。37.權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物包含至少5重量％的鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。38.權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物包含至少10重量％的鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。39.權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物包含至少50重量％的鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。40.治療人患者胃腸道病癥的方法，包括向該患者給藥包含有效量藥物的組合物，所述的藥物選自i)鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或ii)鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該方法包括(a)鑒定患者患有胃腸道病癥；和(b)給藥一定量的所述藥物。41.治療人患者胃腸道病癥的方法，包括向該患者給藥包含有效量的鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。42.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸類(lèi)似物選自8-(4-氯苯硫基)鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸，二丁酰基鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸(dbcGMP),8-溴-鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸(8-溴cGMP)，8-(4-氯苯硫基)-鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸(8-(4-氯苯硫基)cGMP，Rp-鳥(niǎo)普3',5'-環(huán)一磷酸(Rp-cGMP)和Sp-鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸(Sp-cGMPS),環(huán)鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-—磷酸，環(huán)脫氧鳥(niǎo)苦-3',5'二磷酸，環(huán)脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苷-2'，3'-—磷酸，環(huán)鳥(niǎo)苷-2',3'-二磷酸，環(huán)鳥(niǎo)香-2',3'-三磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-—磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)2-(N-曱基卜鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-—磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-—磷酸，環(huán)2-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2'，3'-二磷酸，環(huán)2-(N-曱基》鳥(niǎo)苷-2'，3'-三磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3'，5'-—磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苦-3',5'-—磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-二磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-—磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-二磷酸，環(huán)7-(N-曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-三磷酸，環(huán)2,7-(N，N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-—磷酸，環(huán)2,7-(N,N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-二磷酸，環(huán)2，7-(N,N'-二甲基)-鳥(niǎo)苷-3',5'-三磷酸，環(huán)2，7-(N,N'-二曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-—磷酸，環(huán)2，7-(N,N'-二甲基)-脫氧鳥(niǎo)芬一3'，5'-二磷酸，環(huán)2,7-(N，N'-二曱基)-脫氧鳥(niǎo)苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)2,7-(N，N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-—磷酸，環(huán)2,7-(N,N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-二磷酸和環(huán)2，7-(N,N'-二曱基)-鳥(niǎo)苷-2',3'-三磷酸。43.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的組合物包含鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。44.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的組合物主要由鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。45.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的組合物由鳥(niǎo)香3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。46.權(quán)利要求40-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的胃腸道病癥選自過(guò)敏性腸綜合癥，過(guò)敏性腸病，胃腸活動(dòng)紊亂，克羅恩病，十二指腸胃返流，消化不良，功能性消化不良，無(wú)潰瘍性消化不良，功能性胃腸紊亂，功能性胃灼熱，胃食管返流疾病，胃輕癱和潰瘍性結(jié)腸炎。47.權(quán)利要求40-46中任一項(xiàng)所述的方法，還包括給藥第二種治療劑。48.治療人患者胃腸道病癥的方法，所述的胃腸道病癥選自胃腸道疼痛，內(nèi)臟痛，慢性?xún)?nèi)臟超敏反應(yīng)，消化不良或?qū)Y(jié)腸直腸擴(kuò)張的超敏反應(yīng)，該方法包括向所述的患者給藥包含有效量藥物的組合物，所述的藥物選自i)鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或ii)鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該方法包括(a)鑒定患者患有胃腸道疼痛，內(nèi)臟痛，慢性?xún)?nèi)臟超敏反應(yīng)，消化不良或?qū)Y(jié)腸直腸擴(kuò)張的超壽文反應(yīng)；和(b)給藥一定量的所述藥物。49.治療選自如下的人患者病癥的方法胃腸道疼痛，內(nèi)臟痛，慢性?xún)?nèi)臟超敏反應(yīng)，消化不良或?qū)Y(jié)腸直腸擴(kuò)張的超敏反應(yīng)，包括向所述的患者給藥包含有效量藥物的組合物，所述的藥物選自i)鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或ii)鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽。50.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的組合物包含鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。51.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的組合物主要由鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。52.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的組合物由鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。53.權(quán)利要求49-52中任一項(xiàng)所述的方法，還包括給藥式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式II其中R,和R2獨(dú)立地選自H和d-Q烷基，在多種實(shí)施方案中，R,和R2均為H,均為甲基，均為乙基。54.權(quán)利要求1-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中包含有效量選自i)鳥(niǎo)苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或ii)鳥(niǎo)苦3',5'-環(huán)一磷酸類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物的組合物不與任何活性組分或藥物一起給藥。全文摘要本發(fā)明的特征在于組合物和治療IBS和其它胃腸道病癥和疾患的相關(guān)方法，所述病癥和疾患例如胃腸活動(dòng)紊亂，功能性胃腸紊亂，胃食管返流疾病(GERD)，十二指腸胃返流，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，炎癥性腸病，功能性胃灼熱，消化不良(包括功能性消化不良或無(wú)潰瘍性消化不良)，胃輕癱。所述方法和組合物使用鳥(niǎo)苷3′，5′-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。文檔編號(hào)C07F9/02GK101360756SQ200680051644公開(kāi)日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年11月22日優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日發(fā)明者馬克·G·柯里申請(qǐng)人:艾恩伍德醫(yī)藥品股份有限公司