治療胃腸道基質(zhì)瘤的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及使用包含(a)c-kit抑制劑和(b)雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑或FGFR抑制劑的組合治療胃腸道基質(zhì)瘤(GIST)，尤其是在伊馬替尼(imatinib)療法或伊馬替尼和舒尼替尼(sunitinib)療法之后惡化的GIST的方法。
【專利說明】治療胃腸道基質(zhì)瘤的方法
[0001] 本發(fā)明涉及一種使用包含（a)c-kit抑制劑和（b)PI3K抑制劑或FGFR抑制劑的組 合治療人類患者群體的胃腸道基質(zhì)瘤（GIST)的方法。
[0002] GIST是最常見的胃腸道間葉性腫瘤。這些腫瘤被認(rèn)為是由構(gòu)成在胃和腸中發(fā) 現(xiàn)的腸肌層從的Cajal間質(zhì)細(xì)胞引起的。原發(fā)性GIST最經(jīng)常發(fā)生于胃（50-60%)、小腸 (20-30% )和大腸（10% )中，且食道、腸系膜、網(wǎng)膜和腹膜后腔涉及其余病例。根據(jù)瑞典基 于群體的發(fā)病率估計(jì)，美國每年診斷出約5000個(gè)GIST新病例。GIST主要發(fā)生于中年和老 年人中，其中平均發(fā)病年齡為大約60歲且無明顯性別偏好。
[0003] GIST可呈現(xiàn)多種表型特征，其中許多表型特征與患者的預(yù)后相關(guān)。因此，共識會 議強(qiáng)調(diào)以腫瘤大小和有絲分裂指數(shù)對原發(fā)性GIST進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級，其中該風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤復(fù)發(fā) 相關(guān)。目前，基于病理標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分級比使用良性或惡性GIST這類術(shù)語更可取?；加性l(fā) 性胃GIST的患者似乎比那些患有腸腫瘤的患者遭遇略好。GIST傾向于在局部和以腹膜及 肝轉(zhuǎn)移形式復(fù)發(fā)，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較罕見。外科切除術(shù)是用于原發(fā)性GIST的療法的主要手 段，且使用細(xì)胞毒性化療通常難以治愈該疾病。已發(fā)現(xiàn)使用先前用于對Cajal間質(zhì)細(xì)胞染 色的免疫組織化學(xué)標(biāo)記（⑶117)可使這類腫瘤染色呈陽性，這有利于GIST的診斷。用于免 疫組織化學(xué)反應(yīng)中的抗體識別干細(xì)胞因子受體（KIT)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。目前，KIT表達(dá)是 GIST的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，且其他胃腸道KIT-陽性間葉性腫瘤幾乎不可能與GIST混淆；顯著 例外包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤和惡性血管瘤。大約95%的GIST對⑶117染色呈陽性。在大多數(shù) 這類病例中，可在編碼KIT蛋白的基因（通常在外顯子11，9和13)中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變。這 些突變使得受體獲得功能，從而變得組成性激活（無論是否存在配體）。
[0004] 用于原發(fā)性GIST患者的療法的主要手段是外科切除術(shù)。然而，單獨(dú)手術(shù)通常不能 治愈；據(jù)報(bào)道，5年疾病特異存活率為54%。原發(fā)性GIST的切除術(shù)2年內(nèi)超過50%的復(fù)發(fā) 率且在再次切除后接近90%的復(fù)發(fā)率強(qiáng)調(diào)對有效的術(shù)后治療的需求。
[0005] 伊馬替尼（Imatinib)已在世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)用于治療患有KIT-陽性（CD117)及不 可切除和/或轉(zhuǎn)移性GIST的成年患者，且其通過延長整體存活期和無進(jìn)展生存期（PFS)并 提高5年存活率明顯地改變這類患者的預(yù)后。全世界都使用400mg/天至800mg/天范圍內(nèi) 劑量的伊馬替尼來治療患有不可切除和/或轉(zhuǎn)移性KIT-陽性GIST的患者。此外，與400mg/ 天相比，800mg/天的伊馬替尼顯著改良患有具有KIT外顯子9突變的晚期GIST患者的無進(jìn) 展生存期（PFS)。
[0006] 由于伊馬替尼具有用于治療患有不可切除和/或轉(zhuǎn)移性GIST的患者的療效，進(jìn) 行了雙盲、隨機(jī)的III期研宄（AC0S0GZ9001)以確定與安慰劑相比在完全切除術(shù)之后使用 400mg/天的伊馬替尼輔助治療GIST成年患者12個(gè)月是否改進(jìn)無復(fù)發(fā)存活期（RFS)。該研 宄結(jié)果表明使用伊馬替尼的治療顯著延長了 RFS?；谶@些數(shù)據(jù)，全世界批準(zhǔn)使用400mg/ 天的劑量的伊馬替尼在切除GIST之后輔助治療成年患者?，F(xiàn)已獲得來自SSGXVIII/AIO的 結(jié)果，該SSGXVIII/AIO是III期多中心、開放標(biāo)記、隨機(jī)研宄，其用以評價(jià)在手術(shù)后且估計(jì) 處于疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)下的GIST患者中經(jīng)12個(gè)月或36個(gè)月每日一次施用400mg伊馬替 尼的療效和安全性。該研宄數(shù)據(jù)證實(shí)，在外科切除術(shù)之后的GIST患者中，實(shí)施36個(gè)月的伊 馬替尼輔助療法耐受良好，且在延長RFS和整體存活期方面優(yōu)于12個(gè)月的療法。
[0007] 盡管伊馬替尼具有療效，但它仍不能滿足轉(zhuǎn)移性GIST治療領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)需求，其中 超過50%的晚期GIST患者在2年伊馬替尼一線療法之后發(fā)生惡化。
[0008] 尼羅替尼（nilotinib)是抑制GIST-Tl細(xì)胞生長的KIT抑制劑。然而，在存在FGF2 的情況下，尼羅替尼的療效顯著降低。多韋替尼（dovtinib)(4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲 基哌嗪-1-基）-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮）是雙重KIT抑制劑和FGFR抑制 劑，其在存在或不存在添加的FGF2的情況下將GIST-Tl細(xì)胞生長抑制到相同的最大抑制程 度（圖5)。
[0009] 基于FGFR途徑在GIST中可以是存活途徑的發(fā)現(xiàn)，組合KIT抑制劑及靶向GIST中 的存活途徑的雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑可產(chǎn)生比通過單獨(dú)施用KIT抑制劑所獲得的 治療效果更好的治療效果。
[0010] 如本文所示，F(xiàn)GF2生長因子及其受體FGFRl在原發(fā)性GIST組織中過表達(dá)，這表示 FGFR途徑可以是在GIST中激活的存活途徑。FGFRl而不是FGF2在GIST細(xì)胞系中過表達(dá)。 然而，F(xiàn)GFR信號傳導(dǎo)途徑在GIST細(xì)胞系中存在外源性FGF2的情況下被激活。此外，GIST 細(xì)胞系在存在添加的FGF2的情況下對KIT抑制劑的治療較不敏感。FGFR抑制劑與KIT抑 制劑的組合在存在FGF2的情況下，在GIST細(xì)胞中產(chǎn)生強(qiáng)協(xié)同活性，且顯著改善療效，表明 包含F(xiàn)GFR抑制劑和KIT抑制劑的組合可以改善目前的治療策略在GIST中的療效。
[0011] 更廣義地說，本發(fā)明提供一種通過向有需要的患者施用治療有效量的FGFR抑制 劑來治療GIST，優(yōu)選不具有任何KIT突變（包括KIT突變和KIT抗性突變）的GIST的方 法。
[0012] 此外，基于GIST細(xì)胞系中的觀察，目前驚奇地發(fā)現(xiàn)可以利用包含（a)c-kit抑制劑 和（b)雙重KIT抑制劑及FGFR抑制劑的組合成功地治療患有在伊馬替尼一線療法之后惡 化的GIST患者。
[0013] 此外，得到結(jié)論：可利用包含（a) c-kit抑制劑和（b)雙重KIT抑制劑及FGFR抑 制劑的組合成功地治療患有在伊馬替尼和舒尼替尼（sunitinib)的連續(xù)療法之后惡化的 GIST患者。
[0014] 因此，本發(fā)明提供一種治療在人類患者中在伊馬替尼療法或伊馬替尼和舒尼替尼 的連續(xù)療法之后惡化的GIST的方法，其包含（例如）同時(shí)或依次向該患者共同施用治療有 效量的（a) c-kit抑制劑和（b)雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑或FGFR抑制劑。更廣泛地， 本發(fā)明提供一種治療有需要的人類患者的GIST的方法，其包含（例如）同時(shí)或依次向該患 者共同施用治療有效量的（a) c-kit抑制劑和（b)雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑或FGFR 抑制劑。
[0015] 另一方面，本發(fā)明涉及包含（a) c-kit抑制劑和（b)雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑 或FGFR抑制劑的組合在制備用于治療GIST (尤其是在伊馬替尼一線療法之后惡化的GIST) 的藥物中的用途。
[0016] 本發(fā)明的另一方面涉及治療GIST(尤其是在伊馬替尼一線療法之后惡化的GIST 或在伊馬替尼和舒尼替尼療法之后惡化的GIST)的包含（a) c-kit抑制劑和（b)雙重KIT 抑制劑和FGFR抑制劑或FGFR抑制劑的組合。
[0017] 附圖簡要說明
[0018] 圖I :FGF2和FGFRl在原發(fā)性GIST中高度表達(dá)。通過MAS5算法使用150作為目 標(biāo)值來將30, 094例原發(fā)性腫瘤表達(dá)曲線的原始數(shù)據(jù)（CEL文件）標(biāo)準(zhǔn)化。
[0019] 圖2 :FGF2表達(dá)在KIT-陽性的原發(fā)性胃腸道基質(zhì)瘤（GIST)中實(shí)質(zhì)性高于在其他 人類原發(fā)性腫瘤組織中的表達(dá)。GAPDH蛋白印跡（Western Blot)作為內(nèi)參顯示。
[0020] 圖3 :FGFR途徑在GIST細(xì)胞系中存在多種濃度的添加的FGF2的情況下被激活。 使用FRS2Tyr-磷酸化作為FGFR信號傳導(dǎo)激活的讀出值，且通過GIST細(xì)胞系中的蛋白印跡 來測量?？侳RS2水平作為內(nèi)參顯示。
[0021] 圖4 :通過GIST細(xì)胞系中的蛋白印跡測量的伊馬替尼和多韋替尼的KIT抑制。
[0022] 圖5 :GIST-T1細(xì)胞在存在添加的FGF2的情況下比在不存在添加的FGF2的情況下 對尼羅替尼較不敏感，且多韋替尼和尼羅替尼相比，在存在FGF2的情況下恢復(fù)GIST-Tl的 最大生長抑制。
[0023] 圖6 !GIST882細(xì)胞在存在添加的FGF2的情況下比在不存在添加的FGF2的情況下 對尼羅替尼較不敏感，且多韋替尼和尼羅替尼相比，在存在FGF2的情況下恢復(fù)GIST882的 最大生長抑制。
[0024] 圖7:在不存在和存在2〇1^/1111?6?2的情況下伊馬替尼和多韋替尼在6151'-1'1(八） 和GIST882 (B)中的組合效應(yīng)。左圖展示每一單一藥劑和組合處理相對于經(jīng)DMSO處理的細(xì) 胞的抑制百分比。伊馬替尼（CGP057148B)濃度是自底部向頂部沿左列遞增，多韋替尼濃度 是沿底部行自左向右遞增。中間圖展示左圖中每一點(diǎn)的過量抑制?；贚oewe協(xié)同性模型 來測定過量抑制，該Loewe協(xié)同性模型測量相對于若兩種藥物僅為加和性作用所預(yù)期的效 應(yīng)的生長效應(yīng)。正數(shù)表示協(xié)同性，負(fù)數(shù)表示拮抗作用。右圖是展現(xiàn)兩種化合物間的相互作 用的等效線圖。連接伊馬替尼和多韋替尼的劑量的直線代表加和效應(yīng)。位于直線下方和左 側(cè)的曲線代表協(xié)同作用。
[0025] 本文所用表述"c-kit抑制劑"包括（但不限于）4-(4-甲基哌嗪-1-基甲 基）-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基氨基）苯基]-苯甲酰胺（伊馬替尼）、 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3-(三 氟甲基）苯基]苯甲酰胺（尼羅替尼）、馬賽替尼（masitinib)、舒尼替尼、索拉非尼 (sorafenib)、瑞格非尼（regorafenib)、莫特塞尼（motesanib)以及其各自藥學(xué)上可接受 的鹽。
[0026] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所用c-kit抑制劑是伊馬替尼。伊馬替尼在專利申 請案US 5,521，184中被具體公開，其內(nèi)容以引用方式并入本申請。伊馬替尼也可以根據(jù) W003/066613中公開的方法來制備。出于本發(fā)明的目的，伊馬替尼優(yōu)選以其單甲磺酸鹽的形 式使用。伊馬替尼單甲磺酸鹽可以根據(jù)US 6, 894, 051中公開的方法來制備。本發(fā)明也包 括US 6, 894, 051中公開的相應(yīng)的多晶型物，例如結(jié)晶變體。
[0027] 在本文所述方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，以US 5, 521，184, US 6, 894, 051或US 2005-0267125中所公開的劑型經(jīng)口施用伊馬替尼的單甲磺酸鹽。伊馬替尼的甲磺酸鹽以商 品名Glivec? (Gleevec?)出售。優(yōu)選的伊馬替尼□服日劑量為200-600mg，尤其是400mg/ 天，其以單一劑量形式施用或分為多個(gè)劑量，例如每日兩次給藥。
[0028] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所用c-kit抑制劑是尼羅替尼。WO 04/005281公開 了尼羅替尼與其制備方法，其以引用方式并入本申請中。尼羅替尼的藥學(xué)上可接受的鹽被 W02007/015871具體公開。出于本發(fā)明的目的，尼羅替尼優(yōu)選使用其單鹽酸鹽一水合物形 式。W02007/015870公開了可用于本發(fā)明中的尼羅替尼及其藥學(xué)上可接受的鹽的某些多晶 型物。
[0029] 在本文所述方法的一個(gè)實(shí)施方式中，以W02008/037716中所公開的劑型經(jīng)口施用 尼羅替尼的單鹽酸鹽。尼羅替尼的單鹽酸鹽以商品名Tasigna?出售。優(yōu)選的伊馬替尼口 服日劑量為200-1200mg，例如800mg，其以單一劑量形式或分為多個(gè)劑量施用，例如每日兩 次給藥。
[0030] 本文所用表述"FGFR抑制劑"包括（但不限于）
[0031] (a)比若凡尼（brivanib)、茵太丹尼（intedanib)、E-7080、帕納替尼 (ponatinib)、SU-6668 和 AZD-4547，
[0032] (b)TO 2009/141386中公開的化合物和
[0033] (C)TO 2006/000420中公開的化合物（包括3-(2,6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1- {6-[4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-脲單磷酸鹽， BGJ398)。BGJ398是抑制FGFR 1-3(IC50介于3nM和7nM之間）的泛FGFR激酶抑制劑。
[0034] 本發(fā)明藥物組合中的雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑包括至少一種選自下組的RTK 抑制劑化合物：式I化合物或其互變異構(gòu)體、式II化合物或其互變異構(gòu)體、式III化合物或 其互變異構(gòu)體、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、或 其混合物。
[0035] 雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑化合物可選自式I化合物、該化合物的互變異構(gòu) 體、該化合物的鹽、所述互變異構(gòu)體的鹽、或其混合物，其中式I化合物具有下式：
[0036]
【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療GIST的藥物組合，其包含（a) c-kit抑制劑和（b)雙重KIT抑制劑和 FGFR抑制劑或FGFR抑制劑，或其各自藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合，其中該c-kit抑制劑選自伊馬替尼、尼羅替尼和馬賽替 尼，或其各自藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合，其中該雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑是4-氨 基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮或其藥學(xué)上 可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
4. 在人類患者中治療GIST的方法，其包含向有此需要的人類患者施用有效針對GIST 的劑量的（a) c-kit抑制劑和（b)雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑或FGFR抑制劑或其各自 藥學(xué)上可接受的鹽的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該c-kit抑制劑選自伊馬替尼、尼羅替尼和馬賽替尼， 或其各自藥學(xué)上可接受的鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5中的方法，其中該雙重KIT抑制劑和FGFR抑制劑是4-氨 基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮或其藥學(xué)上 可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5中的方法，其中GIST在伊馬替尼療法之后惡化。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4或5中的方法，其中GIST在伊馬替尼和舒尼替尼療法之后惡化。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中伊馬替尼以介于300mg和600mg之間的每日劑量被使 用。
【文檔編號】A61K31/506GK104427986SQ201380037065
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月11日
【發(fā)明者】J·E·莫那漢, F·李 申請人:諾華股份有限公司