專利名稱：含有作為防腐劑的丙酸衍生物的眼用液體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般而言涉及藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及包含活性藥物和至少一種丙酸防腐組分的眼用組合物。
背景技術(shù)：
防腐劑被用于多次用眼用組合物以防包裝打開后組合物被微生物污染。已開發(fā)了許多防腐劑，包括季銨鹽，例如苯扎氯銨；汞化合物，例如乙酸苯汞和硫柳汞；醇類，例如氯丁醇和芐醇；等。丙酸及其鹽是已知的抗真菌劑，已作為霉菌抑制劑用于烘焙業(yè)。然而，這些化合物迄今還未普遍用于眼用組合物的防腐。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供單獨(dú)使用丙酸防腐組分或與至少一種另外的防腐劑結(jié)合使用進(jìn)行防腐的眼用組合物。具體而言，除真菌生物和/或霉菌特異的活性之外，還可以觀察到針對(duì)細(xì)菌的抗微生物活性也有改善。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供組合物，其包含可有效治療需要其的受試者的眼病的藥用活性組分；至少一種丙酸防腐組分；和任選地，至少一種另外的防腐組分；其中所述組合物為眼用液體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供眼用溶液的防腐方法。這類方法可，例如，通過向所述溶液加入量足以保護(hù)所述眼用溶液的至少一種丙酸防腐組分來實(shí)施。
具體實(shí)施例方式應(yīng)理解上述一般說明和以下詳細(xì)說明都僅是示例性和解釋性的，并且不限制本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。如本文所用，單數(shù)包括復(fù)數(shù)，除非另外指出。如本文所用，“或”表示“和 /或”，除非另外指出。此外，術(shù)語“包括”以及其它形式，例如“包含”和“含有”都是非限制性的。本文所用的章節(jié)標(biāo)題僅出于組織目的，不應(yīng)理解為限制所述主題。除非提供具體定義，否則本文所用的與本文所述分析化學(xué)、合成有機(jī)和無機(jī)化學(xué)的實(shí)驗(yàn)過程和技術(shù)有關(guān)的命名以及所述試驗(yàn)過程和技術(shù)是本領(lǐng)域中已知的。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)符號(hào)可與這類符號(hào)代表的全名互換使用。因此，例如，術(shù)語“氫”和“H”應(yīng)理解具有相同含義。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可用于化學(xué)合成、化學(xué)分析和配制。如本文所用，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，“丙酸防腐組分”表示丙酸及其可藥用鹽。在其它實(shí)施方案中，所述丙酸防腐組分為丙酸堿金屬鹽或丙酸堿土金屬鹽。在某些實(shí)施方案中，所述丙酸防腐組分為丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸鎂、丙酸鈣等。如本文所用，“丙酸防腐組分”還可表示聚丙酸酯(polymeric propionate)，例如乙酸丙酸纖維素(CAP)、乙酸丙酸丙烯酰氨基甲基纖維素等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述丙酸防腐組分與至少一種另外的防腐劑結(jié)合使用。不拘泥于理論，認(rèn)為丙酸防腐組分與，例如，穩(wěn)定二氧化氯防腐劑的結(jié)合物提供超過并高于各組分單獨(dú)的增強(qiáng)的活性。具體而言，認(rèn)為丙酸部分的存在會(huì)加強(qiáng)氯氧絡(luò)合化合物 (例如Purite)的防腐作用并提高對(duì)真菌生物的活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的組合物中使用CAP能提高眼用防腐劑(例如 Purite)的防腐效能并使其能處于更優(yōu)選的生理pH下。結(jié)合了丙酸或其可藥用鹽的CAP進(jìn)一步加強(qiáng)抗微生物活性。此外，CAP的理化性質(zhì)提供額外的藥物送遞和提高的角膜前滯留。通過使用CAP而實(shí)現(xiàn)的另一個(gè)好處是丙酸鹽在CAP的存在下穩(wěn)定性增加。換言之， 在本發(fā)明的眼用組合物中使用CAP不僅提供協(xié)同防腐活性，還改善了整個(gè)防腐體系的穩(wěn)定性。術(shù)語“穩(wěn)定二氧化氯”是在工業(yè)中并為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。術(shù)語“穩(wěn)定二氧化氯” 如本文所用，表示，例如，一種或多種含二氧化氯的絡(luò)合物，其公開于美國(guó)專利4，696,811 和4，689，215，其通過引用而納入本說明書。亞氯酸鹽包括金屬亞氯酸鹽，特別是堿金屬亞氯酸鹽?？捎米鞫趸惹绑w的亞氯酸鹽的具體實(shí)例是亞氯酸鈉。優(yōu)選的穩(wěn)定二氧化氯絡(luò)合物為碳酸鹽和碳酸氫鹽絡(luò)合物。許多這些穩(wěn)定二氧化氯前體的確定化學(xué)組成不完全清楚。某些二氧化氯前體的制備或生產(chǎn)描述于McNicholas美國(guó)專利3，278，447，其通過引用的方式納入本說明書。可用于本發(fā)明公開的組合物的市售可得的穩(wěn)定二氧化氯是以商標(biāo)purite 出售的BioCide International, Inc. of Norman, Okla.專有的穩(wěn)定二氧化氯。其它合適的穩(wěn)定二氧化氯產(chǎn)品包括Rio Linda Chemical Company, Inc.以商標(biāo)Dura Klor ,銷售的產(chǎn)品和 International Dioxide, Inc.以商標(biāo) Antheium Dioxide 銷售的產(chǎn)品。穩(wěn)定二氧化氯的用量取決于藥用活性組分、其它賦形劑和配制方法的其它方面。這種確定可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不用過度的實(shí)驗(yàn)而容易地做出。雖然穩(wěn)定二氧化氯的量可廣泛地變化，但30ppm 至500ppm的濃度可用于多種組合物。在其它組合物中，使用50ppm至150ppm的穩(wěn)定二氧化氯。如本文所用，“可藥用鹽”是任何這樣的鹽，即其保留母體化合物的活性，且與母體化合物相比，其不對(duì)受藥者施加任何額外的有害或不利作用(并且是在給藥的情況下)。可藥用鹽還表示給予酸、另一種鹽或者可轉(zhuǎn)化成酸或鹽的前藥從而可在體內(nèi)形成的任何鹽?！扒八帯笔墙o藥之后轉(zhuǎn)化成治療活性化合物的化合物，并且該術(shù)語應(yīng)理解為和本領(lǐng)域的一般理解一樣寬泛。轉(zhuǎn)化可通過酯基團(tuán)或一些其它生物學(xué)上不穩(wěn)定的基團(tuán)的水解而發(fā)生，但這不欲限制本發(fā)明的范圍。一般而言，但不必要，前藥無活性或活性比其轉(zhuǎn)化成的治療活性化合物小。配制可眼用的液體使其可對(duì)眼睛局部給藥。舒適度應(yīng)該盡可能地最大化，但是有時(shí)制劑考慮因素(例如藥物穩(wěn)定性)會(huì)使舒適度不能達(dá)到最佳。在舒適度不能最大化時(shí)， 應(yīng)配制液體，使所述液體在局部眼用時(shí)為患者耐受。對(duì)于眼部應(yīng)用，溶液或藥品通常用生理鹽水溶液作為主要載體來制備。眼用溶液應(yīng)優(yōu)選地用適當(dāng)?shù)木彌_體系保持在舒適的PH。所述制劑也可包含常規(guī)的可藥用防腐劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑。如本領(lǐng)域中已知的，常用緩沖劑將pH調(diào)節(jié)至眼用所需的范圍。通常，需要約6-8 的PH，然而，由于一些考慮因素，例如所述藥用活性組分或其它賦形劑的穩(wěn)定性或溶解性， 這可能需要調(diào)整。包含無機(jī)酸的鹽(例如磷酸鹽、硼酸鹽和硫酸鹽)的許多緩沖劑是已知的。盡管任何緩沖劑都可用于本文公開的組合物，但在某些情況下，將硼酸鹽/硼酸緩沖劑用于本文公開的組合物是特別有用的。術(shù)語“硼酸鹽/硼酸緩沖劑”表示硼酸與一種或多種共軛堿的任何結(jié)合物，以便將PH調(diào)節(jié)至所需范圍。不欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍， 或者以任何方式拘泥于理論，認(rèn)為所述硼酸鹽/硼酸緩沖體系可加強(qiáng)穩(wěn)定二氧化氯的抗微生物性。另一種常用于眼用組合物的賦形劑為粘性增強(qiáng)劑或增稠劑。使用增稠劑的原因很多，從改進(jìn)制劑形式以方便給藥到改進(jìn)與眼睛的接觸以提高生物利用度。粘性增強(qiáng)劑可包含含有親水基團(tuán)的聚合物，所述親水基團(tuán)例如單糖、多糖、環(huán)氧乙烷基團(tuán)、羥基、羧酸或其它帶電官能團(tuán)。不欲限制本發(fā)明的范圍，有用的粘性增強(qiáng)劑的一些實(shí)例為羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、聚乙烯醇和聚乙二醇。在眼用溶液中，通常用張度劑(tonicity agent)將制劑的組成調(diào)節(jié)至所需的等滲壓范圍。張度劑是本領(lǐng)域中已知的并且一些實(shí)例包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鈉和其它電解質(zhì)。可將表面活性劑用于幫助溶解賦形劑或活性劑、將固體或液體分散于組合物、提高濕度、改變液滴尺寸、或用于一些其它目的。有用的表面活性劑包括，但不限于，脫水山梨醇、聚乙氧基醚20、聚乙氧基醚40、聚乙氧基醚60、聚乙氧基醚80、硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、異丙醇硬脂酸酯、硬脂酸聚烴氧基酯(polyxyl Stearate)、丙二醇硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物、醇乙氧基化物、烷基苯酚乙氧基化物、烷基糖苷、烷基聚糖苷、脂肪醇、磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸寸?？砂谒鲅塾弥苿┑钠渌x形劑組分為螯合劑。有用的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但其他螯合劑也可以用于替代乙二胺四乙酸二鈉或與它一起使用?？紤]用于實(shí)施本發(fā)明的藥用活性組分包括，但不限于，前列腺素、prostamides、類視黃醇、α -腎上腺素能劑、酪氨酸激酶抑制劑、環(huán)孢霉素類似物、非留族抗炎藥物、留族化合物等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥用活性組分包括羧酸、羧酸酯、或羧酸酰胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥用活性組分為前列腺素或prostamide，例如比馬前列素 (bimatoprost)、拉坦前列素(Iatanoprost)、travoprost、異丙基烏諾前列酮(unoprostone isopropyl)等，其具有羧酸、酯、或酰胺基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥用活性組分包含硫原子?？蓪?duì)穩(wěn)定二氧化氯敏感的其它官能團(tuán)為胺、酚、醇、芳香族氨基酸、非共軛雙鍵和類似基團(tuán)。不欲受限或拘泥于理論，應(yīng)用檸檬酸穩(wěn)定包含一個(gè)或多個(gè)上述官能團(tuán)的非活性賦形劑，使其可與穩(wěn)定二氧化氯一起使用?？捎帽景l(fā)明的組合物有效治療的眼病包括，但不限于，干眼病、青光眼、炎癥、角膜炎、結(jié)膜炎、眼部感染或眼變態(tài)反應(yīng)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供眼用溶液的防腐方法，包括向所述溶液加入量足以保護(hù)所述眼用溶液的至少一種丙酸防腐組分。實(shí)施例實(shí)施防腐效能研究以確定加入乙酸纖維素是否提高Optive中purite防腐劑的效能。為此研究，將兩種濃度的乙酸纖維素(0. 和0. 5% )加入至Optive樣品并相對(duì)于單獨(dú)的Optive進(jìn)行分析。用藥典中定義的五種標(biāo)準(zhǔn)微生物實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)APET試驗(yàn)USP<51>/EP5. 1. 3，比較三個(gè)不同樣品。對(duì)于這三種細(xì)菌(金黃色葡萄球菌(S. aureus)、銅綠假單胞菌(P. aeruginosa) 和大腸埃希氏桿菌(E. coli))，在6小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，加入0. 5%的乙酸纖維素有更大的對(duì)數(shù)減少量，比僅Optive大0.80與1.3對(duì)數(shù)減少量。(參考附表)。所有時(shí)間點(diǎn)都符合USP和 EU藥典中陳述的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于酵母和霉菌微生物，在14天的試驗(yàn)點(diǎn)時(shí)，0. 5%的乙酸纖維素也顯示出對(duì)白念球菌(C. albicans)比僅Optive大1. 55對(duì)數(shù)減少量和對(duì)A. brasiliensis比僅Optive 大0. 48對(duì)數(shù)減少量。所有時(shí)間點(diǎn)都符合USP和EU藥典對(duì)眼用制劑陳述的標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含可有效治療需要其的受試者的眼病的藥用活性組分； 至少一種丙酸防腐組分；和任選地，至少一種另外的防腐組分； 其中所述組合物為眼用液體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述丙酸防腐組分為丙酸或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述可藥用鹽為堿金屬丙酸鹽或堿土金屬丙酸鹽。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述可藥用鹽為丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸鈣或丙酸鎂。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述丙酸防腐組分為聚丙酸酯。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述聚丙酸酯為乙酸丙酸纖維素或乙酸丙酸丙烯酰氨基甲基纖維素。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述另外的防腐組分為二氧化氯前體。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述二氧化氯前體為穩(wěn)定二氧化氯(S⑶)、堿金屬亞氯酸鹽、堿土金屬亞氯酸鹽、含二氧化氯的絡(luò)合物，例如二氧化氯與碳酸鹽的絡(luò)合物、二氧化氯與碳酸氫鹽的絡(luò)合物、及其混合物。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述丙酸防腐組分以0.1重量％至5重量％的量存在于所述組合物中。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述另外的防腐組分以0.001重量％至0. 050重量％的量存在。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥用活性組分為前列腺素、prostamides、類視黃醇、α -腎上腺素能劑、酪氨酸激酶抑制劑、環(huán)孢霉素類似物、非留族抗炎藥物或留族化合物。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述眼病為干眼病、青光眼、炎癥、角膜炎、結(jié)膜炎、眼部感染或眼變態(tài)反應(yīng)。
13.—種眼用溶液的防腐方法，包括向所述溶液加入量足以保護(hù)所述眼用溶液的至少一種丙酸防腐組分。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述丙酸防腐組分為丙酸或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述可藥用鹽為丙酸鈉、丙酸鈣、丙酸鉀或丙酸鎂。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述丙酸防腐組分為聚丙酸酯。
17.權(quán)利要求13的方法，其中所述聚丙酸酯為乙酸丙酸纖維素或乙酸丙酸丙烯酰氨基甲基纖維素。
18.權(quán)利要求13的方法，其中所述眼用溶液可有效治療干眼病、青光眼、炎癥、角膜炎、 結(jié)膜炎、眼部感染或眼變態(tài)反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供單獨(dú)使用丙酸防腐組分或與至少一種另外的防腐劑結(jié)合使用進(jìn)行防腐的眼用組合物。具體而言，除真菌生物和/或霉菌特異的活性之外，還可以觀察到針對(duì)細(xì)菌的抗微生物活性也有改善。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102497854SQ201080029434
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2010年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日
發(fā)明者O·奧勒尼克 申請(qǐng)人:阿勒根公司