專利名稱：1,2,4-噻二唑衍生物的穩(wěn)定局部用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定組合物中的1，2，4_噻二唑衍生物和相關(guān)硫脲衍生物的局部遞送，該組合物適用于治療由黑皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的皮膚病。
2.
背景技術(shù)：
1，2，4_噻二唑衍生物和相關(guān)硫脲衍生物可用于治療由黑皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病。 據(jù)美國專利No. 7，049，331和No. 7，319，107報道，1,2,4-噻二唑衍生物能有效治療代謝失調(diào)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和皮膚病，例如肥胖癥、口服葡萄糖耐量減退、血糖含量升高、II型糖尿病、X綜合征、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、急性神經(jīng)退化性疾病、慢性神經(jīng)退化性疾病、叢病、男性勃起功能障礙、干眼癥、痤瘡(例如尋常痤瘡)、皮膚干燥、皮膚老化、皮脂溢性皮炎、紅斑痤瘡、耳垢過多、瞼板腺疾病、假毛囊炎、酵母菌感染、頭皮屑、化膿性汗腺炎、眼紅斑痤瘡和外分泌腺疾病。美國專利No. 7，049，331和No. 7，319，107全文均以引用方式并入本文。1，2，4_噻二唑衍生物和相關(guān)硫脲衍生物的成員與黑皮質(zhì)素受體(例如黑皮質(zhì)素-5 (MC-5)受體)相結(jié)合。美國專利No. 7，049，331和No. 7，319，107公開了含有這些化合物的局部用制劑。然而，這些制劑可能不是進行商品化的最佳制劑。例如，這些專利所公開的制劑之一是PH值介于3至4之間的水醇凝膠，其酸性比局部用制劑所需的酸性更強。 局部用制劑的PH值呈弱酸性為宜，例如pH值為5至6。用于治療皮膚病的活性藥物成分的局部遞送需要載體或組合物，所述載體或組合物應(yīng)與藥物活性成分相容并且適于所需儲藏期限和預(yù)期疾病治療。通常，無水載體(例如凡士林或油溶媒)可用于溶解或增溶疏水性藥物活性成分。然而，由于這些疏水性溶媒具有吸留性能并且它們無法釋放藥物活性成分，因此可能會降低局部施用的組合物的功效。 此外，這些溶媒的吸留性質(zhì)可能不適于治療某些皮膚病，例如痤瘡。作為另外一種選擇，結(jié)合附加試劑(例如增溶劑)的水基載體可用于疏水性藥物。增溶劑可增加水性環(huán)境中疏水性成分的溶解度并且可能會影響局部施用的藥物成分的功效。因此，要配制有效的具有期望儲藏期限的藥物制劑，需要對載體進行仔細斟酌。因此，本發(fā)明的目的是以一定方式為這種新型的1，2，4_噻二唑衍生物和硫脲衍生物提供具有增強性能的穩(wěn)定藥物組合物或載體，使其適合在皮膚上進行局部施用，從而治療皮膚病，例如痤瘡或大量皮脂分泌。
3.

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明描述了一種組合物，該組合物包含約0. 05重量％至約20重量％含量的式I、式II或式III (如本文所定義)化合物、約0. 1重量％至約20重量％含量的粘度調(diào)節(jié)劑、約0. 05重量％至約5重量％含量的防腐劑、任選的約0. 05重量％至約0. 5 重量％含量的PH調(diào)節(jié)劑，以及所加入的適量的水，從而得到總計100重量％，其中該組合物中的式I、式II或式III化合物處于穩(wěn)定狀態(tài)。在另一方面，本發(fā)明描述了制備局部用組合物的方法，該方法包括混合以下物質(zhì)(a)含水凝膠，所述含水凝膠包含約0. 1重量％至約20重量％含量的式I、式II或式III 化合物、約0. 1重量％至約20重量％含量的粘度調(diào)節(jié)劑、約0. 05重量％至約5重量％含量的防腐劑、任選的約0. 05重量％至約0. 5重量％含量的pH調(diào)節(jié)劑，以及適量的水，從而得到總計100重量％ ；和(b)基礎(chǔ)組合物，所述基礎(chǔ)組合物包含約1重量％至約20重量％含量的溶劑混合物、約0. 5重量％至約20重量％含量的粘度調(diào)節(jié)劑、約0. 05重量％至約5重量％含量的防腐劑、約0. 2重量％至約10重量％含量的乳化劑、約0. 05至約0. 5重量％含量的PH調(diào)節(jié)劑，以及適量的水，從而得到總計100重量以形成基本上均勻的局部用組合物。在另一方面，本發(fā)明描述了對需要治療的受試者的、由黑皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的皮膚疾病或障礙進行治療的方法，該方法包括施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物。在另一方面，本發(fā)明描述了包括兩個室的試劑盒，其中第一個室容納有含水凝膠， 所述含水凝膠包含約0.1重量％至約20重量％含量的式I、式II或式III化合物、約0. 1 重量％至約20重量％含量的粘度調(diào)節(jié)劑、約0. 05重量％至約5重量％含量的防腐劑、任選的約0. 05重量％至約0. 5重量％含量的pH調(diào)節(jié)劑，以及適量的水，從而得到總計100重量％ ；而第二個室容納有基礎(chǔ)組合物，所述基礎(chǔ)組合物包含約1重量％至約20重量％含量的溶劑混合物、約0. 5重量％至約20重量％含量的粘度調(diào)節(jié)劑、約0. 05重量％至約5重量％含量的防腐劑、約0. 2重量％至約10重量％含量的乳化劑、約0. 05重量％至約0. 5重量％含量的PH調(diào)節(jié)劑，以及適量的水，從而得到100重量％。試劑盒適用于單劑量或多劑量分配，具體取決于它的設(shè)計。通過本發(fā)明的詳細描述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將變得顯而易見。
4.
具體實施例方式據(jù)信，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本文的描述最大程度地利用本發(fā)明。以下具體實施例應(yīng)被解釋為僅僅是說明性的，而不以任何方式限制本公開內(nèi)容的其余部分。除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的相同含義。此外，此處提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻以引用方式并入本文中。本發(fā)明涉及穩(wěn)定的局部用組合物，該組合物包含1，2，4_噻二唑衍生物和相關(guān)硫脲衍生物的配混物。1，2，4_噻二唑衍生物的結(jié)構(gòu)提供如下。
權(quán)利要求
1. 一種局部用組合物，所述局部用組合物包含約0. 05重量％至約20重量％含量的式 I、式II或式III化合物、約0. 1重量％至約5重量％含量的粘度調(diào)節(jié)劑、約0. 05重量％至約5重量％含量的防腐劑，以及所加入的適量的水，從而得到總計100重量％ ； 其中所述式I、式II或式III化合物具有如下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用組合物，其中所述化合物選自2-(2_甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-5_苯基氨基-[1，2，4]_噻二唑-2-錨、[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-2Η-[1，2，4]_噻二唑-5-亞基]-苯胺、1-[(2-甲氧基-苯基)_ (2-甲氧基-苯基氨基)-亞甲基]-3-苯基-硫脲、1-[ (2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯亞胺基)-甲基]-3-苯基-硫脲；以及它們的可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部用組合物，其中所述化合物為[2-(2_甲氧基苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-2H- [ 1，2，4]-噻二唑-5-亞基]-苯胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用組合物，其中所述粘度調(diào)節(jié)劑選自阿拉伯樹膠、瓊脂、 藻酸、膨潤土、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物和卡波姆共聚體、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、角叉菜膠、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉、糊精、明膠、結(jié)冷膠、瓜耳膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、果膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚維酮、丙二醇藻酸酯、支鏈淀粉、疏水性硅膠、二氧化硅、藻酸鈉、玉米淀粉和黃原膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的局部用組合物，其中所述粘度調(diào)節(jié)劑選自卡波姆共聚物、卡波姆均聚物和卡波姆共聚體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用組合物，其中所述防腐劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、羥苯丁酯、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基氯化吡唳.錨、氯代丁醇、氯甲酚、 甲酚、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、二偶氮烷基脲、咪唑烷基脲和季銨-15。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的局部用組合物，其中所述防腐劑為苯氧基乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用組合物，所述局部用組合物還包含約0.05重量％至約 2重量％含量的表面活性劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用組合物，所述局部用組合物還包含約0.1重量％至約 5重量％含量的成膜聚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用組合物，所述局部用組合物還包含約0.05重量％至約0. 5重量％含量的PH調(diào)節(jié)劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的局部用組合物，其中所述化合物含量為約0.6重量％至約 4重量％，所述粘度調(diào)節(jié)劑含量為約0. 7重量％至約1. 5重量％，所述防腐劑含量為約0. 7 重量％至約1. 5重量％，所述pH調(diào)節(jié)劑含量為約0. 1重量％至約0. 25重量％，并且水為適量，從而得到總計100重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的局部用組合物，其中所述化合物為[2-(2_甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2,4]-噻二唑-5-亞基]-苯胺，所述粘度調(diào)節(jié)劑為卡波姆 974P，所述防腐劑為苯氧基乙醇，并且所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用組合物，所述局部用組合物還包含約1重量％至約 20重量％含量的溶劑混合物、約0. 2重量％至約10重量％含量的乳化劑，以及約0. 05重量％至約0. 5重量％含量的pH調(diào)節(jié)劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的局部用組合物，其中所述化合物選自2-(2_甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-5_苯基氨基-[1，2，4]_噻二唑-2-鐵、[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-2Η-[1，2，4]_噻二唑-5-亞基]-苯胺、1-[(2-甲氧基-苯基)_ (2-甲氧基-苯基氨基)-亞甲基]-3-苯基-硫脲、1-[ (2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯亞胺基)-甲基]-3-苯基-硫脲；以及它們的可藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的局部用組合物，其中所述化合物為[2-(2_甲氧基苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-2H- [ 1，2，4]-噻二唑-5-亞基]-苯胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的局部用組合物，其中所述溶劑選自乙醇、異丙醇、芐醇、丁醇、丙二醇、二甘醇、三甘醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇、杏仁油、芐醇、苯甲酸芐酯、蓖麻油、 玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、油酸乙酯、甘油、三縮四乙二醇、異丙醇、肉豆蔻酸異丙酯、輕礦物油、中鏈甘油三酸酯、礦物油、單乙醇胺、橄欖油、花生油、聚乙二醇、聚氧乙烯35蓖麻油、 碳酸1，2_亞丙酯、丙二醇、芝麻油、大豆油、向日葵油、甘油三乙酸酯、三乙醇胺、二乙二醇單乙醚、己二醇、聚乙二醇單甲醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、丁醇、氫化聚癸烯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、亞油酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和硬脂酰聚氧乙烯甘油酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的局部用組合物，其中所述溶劑選自肉豆蔻酸異丙酯、乙醇和丙二醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的局部用組合物，其中所述乳化劑選自辛?；撬徕c、十六烷基硫酸鈉、鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉、癸基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、油醇硫酸酯鈉、辛基硫酸鈉、十三烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鉀、聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、脫水山梨糖醇酯、聚乙二醇酯、聚氧乙烯硬脂醚、聚乙烯醚、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟硬脂基葡糖苷、二甘醇硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油單亞油酸酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油單酯和甘油二酯、油酸油醇酯、棕櫚仁油、泊洛沙姆、聚氧乙烯50 硬脂酸酯、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚山梨酸酯 20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、單辛酸丙二醇酯、單硬脂酸丙二醇酯、超甘油化全氫化菜子油、十六十八烷基硫酸納、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、硬脂酸和乳化蠟。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的局部用組合物，其中所述乳化劑為P0LAWAX 。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的局部用組合物，其中所述化合物為[2-(2_甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2,4]-噻二唑-5-亞基]-苯胺，所述粘度調(diào)節(jié)劑為卡波姆 974P，所述防腐劑為苯氧基乙醇，所述溶劑選自肉豆蔻酸異丙酯、乙醇和丙二醇，所述乳化劑為POLAWAX ，并且所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的局部用組合物，其中[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2Η-[1，2，4]_噻二唑-5-亞基]_苯胺含量為約0. 6重量％至約4重量％、POLAWAX 含量為約4重量％至約6重量％、乙醇含量為約3重量％至約5重量％、丙二醇含量為約3 重量％至約5重量％、肉豆蔻酸異丙酯含量為約2重量％至約4重量％、苯氧基乙醇含量為約0. 5重量％至約2重量％、卡波姆974P含量為約0. 4重量％至約0. 8重量％、氫氧化鈉含量為約0. 1重量％至0.25重量％，并且水為適量，從而得到總計100重量％。
22.一種用于局部用組合物的試劑盒，所述試劑盒包括a)第一容器，所述第一容器包含含水凝膠，所述含水凝膠包含約0. 05重量％至約20重量％含量的式I、式II或式III化合物、約0. 1重量％至約5重量％含量的粘度調(diào)節(jié)劑、約 0. 05重量％至約5重量％含量的防腐劑，以及適量的水，從而得到總計100重量％ ；其中所述式I、式II或式III化合物具有如下結(jié)構(gòu)
23. 一種制備局部用組合物的方法，所述方法包括混合以下物質(zhì) a)含水凝膠，所述含水凝膠包含約0. 05重量％至約20重量％含量的式I、式II或式 III化合物、約0. 1重量％至約5重量％含量的粘度調(diào)節(jié)劑、約0. 05重量％至約5重量％含量的防腐劑，以及適量的水，從而得到總計100重量％ ； 其中所述式I、式II或式III化合物具有如下結(jié)構(gòu)
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述含水凝膠和所述基礎(chǔ)組合物以1 9至 9 1的重量比進行混合。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述含水凝膠和所述基礎(chǔ)組合物以1 4至 4 1的重量比進行混合。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述含水凝膠和所述基礎(chǔ)組合物以1 2至 2 1的重量比進行混合。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述含水凝膠和所述基礎(chǔ)組合物以1 1的重量比進行混合。
28.一種局部用組合物，所述局部用組合物包含約0.6重量％至約4重量％含量的[2-(2_甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-2Η-[1， 2,4]-噻二唑-5-亞基]-苯胺化合物、約3重量％至約5重量％含量的丙二醇、約0. 5重量％至約1. 5重量％含量的苯氧基乙醇、約0. 3重量％至約0. 7重量％含量的卡波姆、約0. 005重量％至約0. 5重量％含量的乙二胺四乙酸二鈉、約3重量％至約6重量％ 含量的乳化蠟、約3重量％至約4重量％含量的肉豆蔻酸異丙酯、 約4重量％至約5重量％含量的乙醇、 約0. 1重量％至約0. 25重量％含量的氫氧化鈉，以及適量的水，從而得到總計100重量％。
29.一種治療需要治療的受試者中的、由黑皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的皮膚疾病或障礙的方法， 所述方法包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求28所述的局部用組合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述疾病為痤瘡。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述障礙為大量皮脂分泌。
全文摘要
本發(fā)明申請?zhí)峁┝朔€(wěn)定的局部用組合物，所述局部用組合物包含1，2，4-噻二唑衍生物和相關(guān)硫脲衍生物的配混物。所述穩(wěn)定的局部用組合物可以多種形式存在，包括含水凝膠、霜劑和乳劑。所述穩(wěn)定的局部用組合物可在冷藏或環(huán)境條件下儲存一段合理的儲藏期限。本發(fā)明申請還提供了一種使用所述穩(wěn)定的局部用組合物來治療由黑皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的皮膚障礙的方法?？墒褂脝问已b置或雙室裝置來遞送所述穩(wěn)定組合物。還提供了一種制備和遞送所述穩(wěn)定組合物的方法。
文檔編號A61K9/00GK102458384SQ201080029044
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者C·崔, F·張, G·王, M·于瑟夫, S·M-K·吳 申請人:楊森制藥公司