索氟布韋的晶型h3及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明為專(zhuān)利“索氟布韋的晶型及其制備方法”的分案申請(qǐng)。本發(fā)明公開(kāi)了索氟布韋的晶型晶型H3以及用于制備這種晶型的方法。這種索氟布韋新晶型的結(jié)構(gòu)和晶胞參數(shù)均采用單晶X?射線衍射分析加以確定。晶型H3衍射角2θ在5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°等處具有特征峰。這種新的索氟布韋的晶型分別具有理化性質(zhì)優(yōu)良、穩(wěn)定性好、溶解性好、制備操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
索氟布韋的晶型H3及其制備方法
[00011 本發(fā)明申請(qǐng)是申請(qǐng)日2014年11月7日、申請(qǐng)?zhí)?01410624111.X、發(fā)明名稱(chēng)"索氟布 韋的晶型及其制備方法"的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及索氟布韋（異丙基（2S)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷?；鵠氨基]丙酸酯，化學(xué) 式:C 22H29FN309P)的四種新穎晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 索氟布韋（sofosbuvir)，化學(xué)名為異丙基（2S)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-5-(2,4_: 氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸 酯，CAS編號(hào)為1190307-88-0,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 索氟布韋是由美國(guó)吉利德公司(Glead Sciences)研制的一種NS5B聚合酶抑制劑， 其在單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合使用時(shí)，可阻斷丙型肝炎病毒復(fù)制所需要的一種特異性蛋白 質(zhì)，從而用于丙型肝炎的治療。索氟布韋于2013年12月由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上 市，商品名為Sovaldi。索氟布韋是首個(gè)獲批可用于丙型肝炎全口服治療的藥物，在用于特 定基因型慢性丙型肝炎治療時(shí)，可消除對(duì)傳統(tǒng)注射藥物干擾素（IFN)的需求，預(yù)期2014年全 球銷(xiāo)售額超過(guò)100億美元，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
[0006] 美國(guó)專(zhuān)利US20110251152記載了索氟布韋的6種晶型并教導(dǎo)了其中晶型form 6的 制備方法。該文件中記載的6種晶型如下：
[0007] 晶型Form 1，其粉末X射線衍射特征峰為5.2°、7.5°、9.6°、16.7°、18.3°、22.2°。專(zhuān) 利US20110251152未教導(dǎo)晶型form 1的具體制備方法，但是指出晶型form 1可以由晶型 form2~5轉(zhuǎn)化而來(lái)。晶型form 1本身吸濕性較強(qiáng)，在敞口容器中易轉(zhuǎn)變成凝膠狀物質(zhì)或轉(zhuǎn) 化為晶型form 6 〇
[0008] 晶型form 2為二氯甲烷溶劑化物結(jié)晶，其粉末X射線衍射特征峰為4.9°、6.9°、 9.8°、19.8°、20.6°、24.7°、26.1。晶型form 2從二氯甲烷中結(jié)晶得到，干燥時(shí)轉(zhuǎn)化為晶型 form 1〇
[0009] 晶型form 3為三氯甲烷溶劑化物結(jié)晶，其粉末X射線衍射特征峰為6.9°、9.8°、 19.7°、20·6°、24·6°。晶型form 3從三氯甲烷中結(jié)晶得到，干燥時(shí)轉(zhuǎn)化為晶型form 1〇 [0010] 晶型form 4,其粉末X射線衍射特征峰為5.0°、6· 8°、19.9°、20.6°、24· 6°。晶型 form 4從乙腈中結(jié)晶得到，性質(zhì)不穩(wěn)定，過(guò)濾分離時(shí)轉(zhuǎn)化為晶型form 1。
[0011] 晶型form 5,其粉末X射線衍射特征峰為5.2°、6.6°、7.1°、15.7°、19.1°、25.0°。晶 型form 5從苯甲醚中結(jié)晶得到，性質(zhì)不穩(wěn)定，過(guò)濾分離時(shí)轉(zhuǎn)化為晶型form 1。
[0012] 晶型form 6,其粉末X射線衍射特征峰為6.1°、8·2°、10·4°、12·7°、17·2°、17·7°、 18.0°、18.8°、19.4°、19.8°、20·1°、20·8°。專(zhuān)利US20110251152披露了以下兩種制備晶型 form 6的方法，均是從晶型form 1轉(zhuǎn)化獲得：
[0013] 1)將晶型form 1粉末置于室內(nèi)濕度下幾天形成凝膠狀物，將凝膠狀物研磨成粉末 (其粉末X射線衍射與form 1相同）。將此粉末置于開(kāi)口容器中6-10星期后樣品緩慢變成晶 型form 6〇
[0014] 2)將晶型form 1常溫下加入5~50毫克/毫升的水中，在常溫或50°C下攪拌，晶型 form 1在數(shù)小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化為晶型form 6。
[0015] 現(xiàn)有的六種索氟布韋的晶型不同程度地存在穩(wěn)定性較低、溶解度較低、生產(chǎn)工藝 可重復(fù)性較差等缺點(diǎn)，這直接影響了索氟布韋原料藥的生產(chǎn)、儲(chǔ)存及其藥物制劑在丙型肝 炎治療中的效果。
[0016] 眾所周知，藥物的結(jié)晶形態(tài)能夠在很大程度上影響藥物的特性，比如化學(xué)穩(wěn)定性、 熔點(diǎn)、溶解度、溶解速率等等。而這些特性可以直接影響原料藥和制劑的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用。 因此，控制索氟布韋的晶形對(duì)于獲得更出色的索氟布韋藥物制劑至關(guān)重要，人們期望開(kāi)發(fā) 出新的具有$父尚穩(wěn)定性、$父尚溶解度和$父易制備的索氣布韋的新穎晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明的目的在于提供新的具有較優(yōu)良理化性質(zhì)的索氟布韋晶型，以及用于制備 這些晶型的方法。
[0018] 本發(fā)明人等為了解決所述課題而進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了四種新 的索氟布韋的晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。其中，晶型H1為含1:1水分子的水合物結(jié) 晶，晶型H2為含1:1甲醇分子的甲醇合物結(jié)晶，晶型H3為含1:1乙醇分子的乙醇合物結(jié)晶，晶 型H4為含1:1二苯醚分子的二苯醚合物結(jié)晶。另外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)分別選擇性地獲得晶型 H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4的制備方法。這四種新結(jié)晶形態(tài)分別具有理化性質(zhì)優(yōu)良、穩(wěn)定 性好、溶解性好、制備操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，在工業(yè)生產(chǎn)和醫(yī)藥應(yīng)用上具有優(yōu)越性。
[0019]本發(fā)明公布的晶型H1在使用Cu-Κα射線的粉末X射線衍射圖譜中的衍射角2 Θ在 4.9°、6·6°、7·1°、8·2、9·6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9° 等處具有特征峰。
[0020] 經(jīng)單晶X射線衍射實(shí)驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算后確認(rèn)，晶型Η1屬于單斜晶系，空間群Ρ21， 晶胞參數(shù)：.a=13.93.4i3)A， b=6.1530( 1.2)A? c=17.833(4)A ；a = 90.00° ,β=108.05(3)° , γ = 90.00° ;晶胞體積V= 1453.7(5)A3;晶胞內(nèi)含不對(duì)稱(chēng)單位數(shù)Z = 2，一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單位內(nèi)的化 學(xué)計(jì)量式為C22H31FN3〇1QP，分子量為547.47，晶體密度d = 1.251g/cm3。單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分 析確認(rèn)晶型H1晶格中含1:1的水分子。
[0021] 本發(fā)明的晶型H1在DSC圖（差示掃描量熱圖）中，在50-200°C范圍內(nèi)具有在65~80 °C處較小的吸熱峰和95~110°C處較大的吸熱峰(其峰值溫度為100.6°C)。
[0022] 本發(fā)明提供晶型H1的制備方法，其中，將索氟布韋與水加入到苯甲醚和二丁醚的 混合溶劑或苯甲醚和異丙醚的混合溶劑中，加熱至70~95°C，然后降溫至0~35°C，進(jìn)行析 晶，析晶時(shí)間為1~10天，由此獲得無(wú)色針狀的晶型HI。
[0023]在本發(fā)明的用于制備晶型HI的方法中，苯甲醚與二丁醚或異丙醚的體積比例為3: 1~1:1，優(yōu)選為1:1;索氟布韋重量(g)與混合溶劑體積(mL)的比例為1:5~1:20，更優(yōu)選為1 :10;水與索氟布韋重量比例為1:100~1:20，更優(yōu)選為3:100;加熱溫度優(yōu)選為80~85°C ;優(yōu) 選降溫至20~25°C;析晶時(shí)間優(yōu)選為3天。
[0024]本發(fā)明的晶型H2在使用Cu-Κα射線的粉末X射線衍射圖譜中的衍射角2Θ在6.7°、 7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6° 等處具有特征峰。
[0025]經(jīng)單晶X射線衍射實(shí)驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算后確認(rèn)，晶型H2屬單斜晶系，空間群P21，晶 胞參數(shù)：a=13.818(3)A，b=6.0860(12)A , c=17.847(4)A ·α = 90.00° ,β= 108.86(3)° , γ = 90.00°;晶胞體積V=1420.3(5)A3;晶胞內(nèi)含不對(duì)稱(chēng)單位數(shù)Ζ = 2，一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單位內(nèi)的化學(xué)計(jì) 量式為C23H33FN3〇1QP，分子量為561.49，晶體密度d= 1.313g/cm3。單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析確 認(rèn)晶型H2晶格中含1:1的甲醇溶劑分子。
[0026] 本發(fā)明的晶型H2在DSC圖中，在50~200 °C的范圍內(nèi)具有一個(gè)在84~100 °C處的吸 熱峰，峰值溫度為89.1°C。
[0027] 本發(fā)明提供晶型H2的制備方法，其中，將索氟布韋與甲醇加入間苯二甲醚溶劑、間 苯二甲醚和二丁醚的混合溶劑，或間苯二甲醚和異丙醚的混合溶劑中，加熱至70~95°C，然 后降溫至0~35°C，進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為1~10天，由此獲得無(wú)色針狀的晶型H2。
[0028] 在本發(fā)明的用于制備晶型H2的方法中，間苯二甲醚與二丁醚或異丙醚的體積比例 為3:1~1:1，更優(yōu)選為1:1;索氟布韋重量(g)與溶劑體積(mL)的比例為1:5~1:20,優(yōu)選為1 :8;甲醇與索氟布韋重量比例為1:20~3:20，更優(yōu)選為1:10;加熱溫度優(yōu)選為80~85°C ;優(yōu) 選降溫至20~25°C;析晶時(shí)間優(yōu)選為3天。
[0029]本發(fā)明的晶型H3在使用Cu-Κα射線的粉末X射線衍射圖譜中的衍射角2Θ在5.1°、 6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9° 等處具有特征峰。
[0030] 經(jīng)單晶X射線衍射實(shí)驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算后確認(rèn)，晶型H3屬單斜晶系，空間群P21，晶 胞參數(shù):a=13,808'(3)A， b= 6.1030(12)A, c= 17,849(4)Α；α = 90.00° ,(6=108.78(3)° , γ =90.00° ;晶胞體積V=1424.1(；5J Α3;晶胞內(nèi)含不對(duì)稱(chēng)單位數(shù)Ζ = 2,一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單位內(nèi)的化 學(xué)計(jì)量式為C24H35FN3〇 1QP，分子量為575.52，晶體密度d = 1.342g/cm3。單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分 析確認(rèn)晶型H3晶格中含1:1的乙醇溶劑分子
[0031] 本發(fā)明的晶型H3在DSC圖中，在50~200°C的范圍內(nèi)具有在70~88°C處的吸熱峰， 峰值溫度為74.4°C。本發(fā)明的晶型H3為含有一分子乙醇的索氟布韋乙醇溶劑合物。
[0032]本發(fā)明提供晶型H3的制備方法，其中將索氟布韋與乙醇加入二芐醚溶劑中，加熱 至70~95°C，然后降溫至0~35°C，進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為1~10天，由此獲得無(wú)色片狀的晶 型H3。
[0033]在本發(fā)明的用于制備晶型H3的方法中，索氟布韋重量(g)與溶劑體積(mL)的比例 為1:10~1:20,優(yōu)選為1:10;乙醇與索氟布韋重量比例為1:50~1:10,優(yōu)選為1:20;加熱溫 度優(yōu)選為85~90°C ;優(yōu)選降溫至20~25°C ;析晶時(shí)間優(yōu)選為3天。
[0034]本發(fā)明的晶型H4在使用Cu-Κα射線的粉末X射線衍射圖譜中的衍射角2Θ在5.5°、 5.6°、10.0°、10.9°、10.9°、16.6°、19.8°、20.0°、20.4°、25.0° 等處具有特征峰。
[0035]經(jīng)單晶X射線實(shí)驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算后確認(rèn)，晶型H4屬單斜晶系，空間群P21，晶胞參 數(shù)：a=l 7·6.88(4.)Α，b=6.2720( 13) A, c：=l 7.849(4)A ；α = 90.00° ,(6=116.64(3)° , γ = 90.00° ;晶胞體積V= 1769.9(6) A3;晶胞內(nèi)含不對(duì)稱(chēng)單位數(shù)Z = 2,一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單位內(nèi)的化學(xué) 計(jì)量式為C34H39FN3〇 1QP，分子量為699.65，晶體密度d = 1.313g/cm3。單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析 確認(rèn)晶型H4晶格中含1:1的二苯醚溶劑分子。
[0036] 本發(fā)明的晶型H4在DSC圖中，在50~200°C的范圍內(nèi)具有一個(gè)在64~76°C處的吸熱 峰，峰值溫度為68.1°C。
[0037] 本發(fā)明提供晶型H4的制備方法，其中將索氟布韋加入二苯醚溶劑中，加熱至70~ 95°C，然后降溫至0~35°C，進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為1~10天，由此獲得無(wú)色針狀的晶型H4。 [0038]在本發(fā)明的用于制備晶型H4的方法中，索氟布韋重量(g)與溶劑體積(mL)的比例 為1:3~1:20，優(yōu)選為1:10;加熱溫度優(yōu)選為85~90°C ;優(yōu)選降溫至20~25°C ;析晶時(shí)間優(yōu)選 為3天。
【附圖說(shuō)明】
[0039] 圖1為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1的索氟布韋晶型H1的X射線單晶分子結(jié)構(gòu)橢球圖；
[0040] 圖2為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1的索氟布韋晶型H1的X射線粉末衍射圖；
[00411圖3為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1的索氟布韋晶型H1的DSC-TGA圖；
[0042]圖4為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例2的索氟布韋晶型H2的X射線單晶分子結(jié)構(gòu)橢球圖； [0043]圖5為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例2的索氟布韋晶型H2的X射線粉末衍射圖；
[0044]圖6為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例2的索氟布韋晶型H2的DSC-TGA圖；
[0045] 圖7為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例3的索氟布韋晶型H3的X射線單晶分子結(jié)構(gòu)橢球圖；
[0046] 圖8為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例3的索氟布韋晶型H3的X射線粉末衍射圖；
[0047]圖9為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例3的索氟布韋晶型H3的DSC-TGA圖；
[0048]圖10為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例4的索氟布韋晶型H4的X射線單晶分子結(jié)構(gòu)橢球圖；
[0049] 圖11為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例4的索氟布韋晶型H4的X射線粉末衍射圖；
[0050] 圖12為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例4的索氟布韋晶型H4的DSC-TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的 實(shí)施例范圍之內(nèi)。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件進(jìn)行。 [0052]本發(fā)明中所述的室溫是指10°C~30°C。
[0053]在本發(fā)明公布的四個(gè)晶型的制備方法中，索氟布韋均使用按現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的方法 制備的索氟布韋(J.Med. Chem. 2010,53:7202-7218);其他溶劑和試劑均使用市售化學(xué)純或 分析純產(chǎn)品。
[0054]本發(fā)明公布的四種新穎晶型均用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析進(jìn)行了測(cè)試和表征。單 晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析可以直接獲得晶體的晶胞參數(shù)、空間群、晶胞內(nèi)分子數(shù)、晶胞內(nèi)溶劑 以及分子的立體結(jié)構(gòu)信息，是目前晶體研究手段中最直接、準(zhǔn)確和有效的晶型分析方法。 [00 55] 本發(fā)明實(shí)施例所使用的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定儀器為Enraf Noius&Enraf Noius公司 CAD4/PC單晶X射線衍射儀，測(cè)試溫度為293(2)K。用石墨單色化ΜοΚα射線(λ=0.71073Α)。使 用 SHELXS-97(Sheldrick，1990)和 SHELXL-97(Sheldrick，1997)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析和修正。使用 程序ORTEP獲得單晶分子結(jié)構(gòu)橢球圖（圖1、圖4、圖7、圖10)。
[0056]晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定所得到晶胞參數(shù)具有以下含義：
[0057] a，b，c為單位晶胞的邊長(zhǎng)；
[0058] α，β，γ為單位晶胞的晶面夾角；
[0059] V為晶胞體積；
[0060] Ζ為晶胞內(nèi)所含不對(duì)稱(chēng)單位數(shù)。
[00611本發(fā)明實(shí)施例所使用的X射線粉末衍射儀器為PANalytical公司X' pert PRO型X射 線粉末衍射儀。采用Cu-Κα射線，測(cè)試功率為40kVX 250mA，掃描速度為5°/分鐘，掃描范圍4 ~80°(2Θ)的Θ-2Θ連續(xù)掃描。
[0062]本發(fā)明實(shí)施例所獲得X射線粉末衍射圖（圖2、圖5、圖8、圖11)中，橫軸為衍射峰2Θ 位置(單位:度）；縱軸為衍射峰強(qiáng)度。
[0063]本發(fā)明實(shí)施例所使用的差式掃描量熱-熱重（DSC-TGA)分析測(cè)定儀器為Mettler To 1 edo公司的TGA/DSC 1型同步熱分析儀。測(cè)量范圍為25~350 °C，升溫速度為10°C/分鐘， 采用氮?dú)獗Ｗo(hù)。
[0064] 本發(fā)明實(shí)施例所獲得差式掃描量熱-熱重(DSC-TGA)圖（圖3、圖6、圖9、圖12)中，熱 重(TGA)圖和量熱(DSC)圖為上下并列表示。其中熱重圖中橫軸為溫度（°C)，縱軸為質(zhì)量(毫 克），量熱圖中橫軸為溫度(單位:°C)，縱軸為功率(單位:毫瓦）。
[0065] 實(shí)施例1:晶型H1單晶的制備。
[0066] 將0.5克索氟布韋和15毫克水加入2.5毫升苯甲醚和2.5毫升二丁醚的混合溶劑， 加熱此混合物至80~85 °C并攪拌使固體完全溶解，接著以1~3 °C /分鐘的速度緩慢冷卻至 室溫并在室溫下靜置72小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾取出析出的無(wú)色針狀的晶型H1單晶。
[0067] 可選地，可將上述制備方法中的混合溶劑替換為2.5毫升的間苯二甲醚和2.5毫升 的異丙醚的混合溶劑。
[0068] 實(shí)施例1中的晶型H1單晶的X射線結(jié)構(gòu)的測(cè)定。
[0069] 選取實(shí)施例1得到的晶體中尺寸為0.30mm X 0.20mm X 0.10mm的索氟布韋晶型H1單 晶，置于單晶X射線衍射儀上，在1.20° <2Θ<25.42°范圍內(nèi)收集5532個(gè)衍射數(shù)據(jù)，其中獨(dú)立 衍射點(diǎn)5310個(gè)。收集到的數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子和經(jīng)驗(yàn)吸收校正。采用直接法，并經(jīng)多輪差值傅里葉 合成，找出全部氫原子。所有非氫原子坐標(biāo)及其等效各向異性位移參數(shù)全部用全矩陣最小 二乘法進(jìn)行精修。
[0070] 經(jīng)單晶X射線衍射試驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算后確認(rèn)，索氟布韋晶型H1屬于單斜晶系，空 間群P21，晶胞參數(shù):a=l 3.934(3).4, b=6,153:0(12) A，c=17.833(4)A;a = 90 · 00。，β= 108 · 05 (3)°，γ =90.00° ;V=1453.7(5) Α_ΝΖ = 2,一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單位內(nèi)的化學(xué)計(jì)量式為C22H31FN3O10P， 分子量為547.47，晶體密度d= 1.251g/cm3。測(cè)定得到索氟布韋晶型HI的單晶分子結(jié)構(gòu)橢球 圖如圖1所示，其非氫原子坐標(biāo)數(shù)據(jù)如表1所示。
[0071] 表1晶型H1的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)
[0073]
[0074] 實(shí)施例1的晶型HI單晶的粉末X射線衍射分析：
[0075] 將實(shí)施例1獲得的晶型H1單晶研磨成粉末，對(duì)其進(jìn)行粉末X射線衍射分析，其結(jié)果 如圖2所示。圖2所對(duì)應(yīng)晶型H1的X射線衍射數(shù)據(jù)如表2所示。
[0076]表2晶型H1的粉末X射線衍射分析
[0079] 根據(jù)X射線衍射結(jié)果可知，晶型HI的特征衍射峰2Θ的位置為4.9°、6.6°、7.1°、 8.2°、9.6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9° 等。
[0080] 對(duì)該粉末樣品進(jìn)行差示掃描量熱-熱重分析，其結(jié)果如圖3所示。
[0081 ] 根據(jù)圖3可知，晶型Η1在熱重譜圖中，在50~200°C范圍內(nèi)具有在65~80°C處較小 的吸熱峰和95~110°C處較大的吸熱峰。其差熱譜圖顯示在室溫至150°C范圍內(nèi)失重率為 2.3%，誤差范圍內(nèi)與單晶X射線衍射分析得到的結(jié)構(gòu)相吻合。
[0082]實(shí)施例2:晶型H2單晶的制備。
[0083] 將0.5克索氟布韋與0.05克甲醇加入5.0毫升間苯二甲醚溶劑，加熱至85~90 °C使 固體完全溶解，接著以1~：TC/分鐘的速度緩慢冷卻至室溫并在室溫下靜置24~72小時(shí)，通 過(guò)過(guò)濾取出無(wú)色針狀的晶型H2。
[0084]可選地，可將上述制備方法中的5.0毫升間苯二甲醚溶劑替換為5.0毫升的間苯二 甲醚和5.0毫升的異丙醚的混合溶劑。
[0085]實(shí)施例2中的晶型Η2晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定。
[0086] 選取實(shí)施例2得到的晶體中尺寸為0.20mm X 0.10mm X 0.10mm的索氟布韋晶型Η2單 晶，置于單晶X射線衍射儀上，在1.21° <2Θ<25.40°范圍內(nèi)收集5446個(gè)衍射數(shù)據(jù)，其中獨(dú)立 衍射點(diǎn)5216個(gè)。收集到的數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子和經(jīng)驗(yàn)吸收校正。采用直接法，并經(jīng)多輪差值傅里葉 合成，找出全部氫原子。所有非氫原子坐標(biāo)及其等效各向異性位移參數(shù)全部用全矩陣最小 二乘法進(jìn)行精修。
[0087] 經(jīng)單晶X射線衍射試驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算后確認(rèn)，索氟布韋晶型H2屬單斜晶系，空間 群P21，晶胞參數(shù):a;= 13.818(3) A，. b= 6.0860(12) A，(6=.17.847(4)Α;(ι = 90·00°，β=108·86 (3)°，γ =90.00° ;V=1420.3(5) _43;Ζ = 2,一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單位內(nèi)的化學(xué)計(jì)量式為C23H33FN3〇10P， 分子量為561 · 49，晶體密度d = 1 · 313g/cm3 〇
[0088] 測(cè)定得到索氟布韋晶型H2的單晶分子結(jié)構(gòu)橢球圖如圖4所示，其非氫原子坐標(biāo)數(shù) 據(jù)如表3所示。
[0089]表3晶型H2的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)

[0092] 實(shí)施例2的晶型H2單晶的粉末X射線衍射分析：
[0093] 將實(shí)施例2獲得的晶型H2單晶研磨成粉末，對(duì)其進(jìn)行粉末X射線衍射分析，其結(jié)果 如圖5所示。該晶型H2的X射線衍射數(shù)據(jù)如表4所示。
[0094]表4晶型H2粉末的X射線衍射分析
[0096]根據(jù)X射線衍射結(jié)果可知，晶型H2的特征衍射峰2Θ的位置為6.7°、7.0°、9.7°、 19.1。、19.3。、19.8。、20.3。、24.9。、25.1。、25.6。等。
[0097]對(duì)該粉末樣品進(jìn)行差示掃描量熱-熱重分析，其結(jié)果如圖6所示。
[0098] 根據(jù)圖6可知，晶型H2在熱重譜圖中，在50-200°C范圍內(nèi)有一個(gè)吸熱峰在84-100 °C。其差熱譜圖顯示在室溫至180°C范圍內(nèi)失重率為5.5%，誤差范圍內(nèi)與單晶X射線衍射分 析得到的結(jié)構(gòu)相吻合。實(shí)施例3:晶型H3單晶的制備
[0099] 將0.5克索氟布韋與25毫克乙醇及5毫升二芐醚混合，加熱此混合物至85~90°C并 攪拌使固體完全溶解，接著以1~:TC/分鐘的速度緩慢冷卻至室溫并在室溫下靜置72小時(shí)， 通過(guò)過(guò)濾取出析出的無(wú)色針狀的晶型H3單晶。
[0100] 實(shí)施例3的晶型Η 3晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定
[0101] 選取實(shí)施例3得到的晶體中尺寸為0.30mm X 0.20mm X 0.10mm的索氟布韋晶型Η3單 晶，置于單晶X射線衍射儀上，在1.20° <2Θ<25.38°范圍內(nèi)收集5460個(gè)衍射數(shù)據(jù)，其中獨(dú)立 衍射點(diǎn)5230個(gè)。收集到的數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子和經(jīng)驗(yàn)吸收校正。采用直接法，并經(jīng)多輪差值傅里葉 合成，找出全部氫原子。所有非氫原子坐標(biāo)及其等效各向異性位移參數(shù)全部用全矩陣最小 二乘法進(jìn)行精修。
[0102] 經(jīng)單晶X射線衍射試驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算后確認(rèn)，索氟布韋晶型H3屬單斜晶系，空間 群P21，晶胞參數(shù)：a= 13.8()8(3)A，_b=6.103()(12)A，?·=.17·84ι)(4)Α;α = 90·00°，β=108·78 (3)°，γ =90.00° ; V=1424,丨(5) Α3;Ζ = 2,一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單位內(nèi)的化學(xué)計(jì)量式為C24H35FN30 i〇P，分子量為575.52，晶體密度d = 1.342g/cm3。
[0103] 測(cè)定得到索氟布韋晶型H3的單晶分子結(jié)構(gòu)橢球圖如圖7所示，其非氫原子坐標(biāo)數(shù) 據(jù)如表5所不。
[0104]表5晶型H3的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)
[0106]
[0107] 實(shí)施例3的晶型H3單晶的粉末X射線衍射分析：
[0108] 將實(shí)施例3獲得的晶型H3單晶研磨成粉末，對(duì)其進(jìn)行粉末X射線衍射分析，其結(jié)果 如圖8所示。與圖8相對(duì)應(yīng)，晶型H3的X射線衍射數(shù)據(jù)如表6所示。
[0109] 表6晶型H3的粉末X射線衍射分析
[0112] 根據(jù)X射線衍射結(jié)果可知，晶型H3的衍射峰20的位置為5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、 15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9° 等。
[0113] 對(duì)該粉末樣品進(jìn)行差示掃描量熱-熱重分析，其結(jié)果如圖9所示。
[0114] 根據(jù)圖9中晶型H3的熱重譜圖可知，晶型H3在50~200°C范圍內(nèi)有一個(gè)吸熱峰在70 ~88°C。其差熱譜圖顯示在室溫至180°C范圍內(nèi)失重率為5.3%，誤差范圍內(nèi)與單晶X射線衍 射分析得到的結(jié)構(gòu)相吻合。
[0115]實(shí)施例4:晶型H4單晶的制備
[0116] 將0.5克索氟布韋與5毫升二苯醚溶劑混合，加熱至85~90°C形成油狀混合物，接 著以1~：TC/分鐘的速度緩慢冷卻至室溫并在室溫下靜置72小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾取出無(wú)色針狀 的晶型H4單晶。
[0117] 實(shí)施例4的晶型H4晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定
[0118] 選取實(shí)施例4得到的晶體中尺寸為0.20mm X 0.10mm X 0.10mm的索氟布韋晶型H4單 晶，置于單晶X射線衍射儀上，在1.28° <2Θ<25.39°范圍內(nèi)收集6737個(gè)衍射數(shù)據(jù)，其中獨(dú)立 衍射點(diǎn)6514個(gè)。收集到的數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子和經(jīng)驗(yàn)吸收校正。采用直接法，并經(jīng)多輪差值傅里葉 合成，找出全部氫原子。所有非氫原子坐標(biāo)及其等效各向異性位移參數(shù)全部用全矩陣最小 二乘法進(jìn)行精修。
[0119] 經(jīng)單晶X射線衍射試驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算后確認(rèn)，索氟布韋晶型H4屬單斜晶系，空間 群P21，晶胞參數(shù)：a= 1.7·688(4)Α, b= 6.2720(13)A, c= 17.849(4)Α；α = 90.00° ,β= 116.64 (3)°，γ =90.00° ;V=]769.9(6) Γ;Ζ = 2,一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單位內(nèi)的化學(xué)計(jì)量式為C34H39FN3O10P， 分子量為699 · 65，晶體密度d = 1 · 313g/cm3 〇
[0120] 測(cè)定得到索氟布韋晶型H4的單晶分子結(jié)構(gòu)橢球圖如圖10所示，其非氫原子坐標(biāo)數(shù) 據(jù)如表7所示。
[0121] 表7晶型H4的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)


[0125] 實(shí)施例4的晶型H4單晶的粉末X射線衍射分析：
[0126] 將實(shí)施例4獲得的晶型H4單晶研磨成粉末，對(duì)其進(jìn)行粉末X射線衍射分析，其結(jié)果 如圖11所示。與圖11相對(duì)應(yīng)，晶型H4的X射線衍射數(shù)據(jù)如表8所示。
[0127] 表8晶型H4粉末的X射線衍射分析
[0129] 根據(jù)X射線衍射結(jié)果可知，晶型H4的衍射峰2Θ的位置為5.5°、5.6°、10.0°、10.9°、 10.9°、16.6°、19.8°、20.0°、20.4°、25.0° 等。
[0130] 對(duì)該粉末樣品進(jìn)行差示掃描量熱-熱重分析，其結(jié)果如圖12所示。
[0131] 根據(jù)圖12中晶型H4的熱重譜圖可知，晶型H4在50~200 °C范圍內(nèi)有一個(gè)吸熱峰在 64~76°C。其差熱譜圖顯示在室溫至200°C范圍內(nèi)失重率為17.4%，誤差范圍內(nèi)與單晶X射 線衍射分析得到的結(jié)構(gòu)相吻合。
[0132] 試驗(yàn)例1
[0133] 對(duì)根據(jù)實(shí)施例1-4獲得的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4進(jìn)行耐高濕穩(wěn)定性測(cè)定， 并與己知索氟布韋的晶型forml和form6進(jìn)行對(duì)照。
[0134] 將索氟布韋的各種晶型的樣品均勻攤布在敞口容器中，樣品厚度<5毫米，置于溫 度25±2°C，相對(duì)濕度為60±5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，間隔固定時(shí)間t后進(jìn)行觀測(cè)并與起始 晶型樣品進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果如表9所示。
[0135]表9索氟布韋晶型在濕度條件下的穩(wěn)定性(25°C/60%相對(duì)濕度）
[0137] 改變溫度和濕度條件，將同樣樣品置于溫度40±2°C，相對(duì)濕度為75±5%的恒溫 恒濕培養(yǎng)箱中，間隔固定時(shí)間t后進(jìn)行觀測(cè)并與起始樣品晶型進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果如表10所示。
[0138] 表10索氟布韋晶型在濕度條件下的穩(wěn)定性(40°C/75%相對(duì)濕度）
[0140] 測(cè)試結(jié)果表明，晶型H2、晶型H3和晶型H4在不同溫度、濕度條件下均表現(xiàn)出較小的 吸濕性，具有良好的穩(wěn)定性，有效解決了現(xiàn)有索氟布韋晶型較易潮解的問(wèn)題。
[0141] 試驗(yàn)例2
[0142] 對(duì)根據(jù)實(shí)施例1-4獲得的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4進(jìn)行水中溶解度測(cè)定，并 與己知索氟布韋的晶型forml和form6進(jìn)行對(duì)照。測(cè)試方法參照中國(guó)藥典2010版二部標(biāo)準(zhǔn)凡 例規(guī)定的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。具體方法如下:精密稱(chēng)取適量的不同晶型索氟布韋，緩慢加入一定 量水作為溶劑，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況。測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表11。
[0143] 表11索氟布韋的不同晶型在水中的溶解度
[0145]
[0146] 測(cè)試結(jié)果表明，晶型HI、晶型H2和晶型H3在水中的溶解度均高于現(xiàn)有己知的索氟 布韋晶型，有效解決了現(xiàn)有索氟布韋晶型溶解度不佳的問(wèn)題。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種索氟布韋的晶型H3,其特征在于，使用Cu-κα射線，晶型H3的粉末X射線衍射圖譜 中的衍射角2Θ在5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°處具有特 征峰。2. 如權(quán)利要求1所述的晶型H3，其特征在于，晶型H3的差示掃描量熱分析圖在70~88 °C 處有吸熱峰。3. 用于獲得如權(quán)利要求1所述的索氟布韋的晶型H3的制備方法，其特征在于，將索氟布 韋與乙醇加入到二芐醚溶劑中，加熱至70~95°C，然后降溫至0~35°C，進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間 為1~10天，由此獲得晶型H3。4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述索氟布韋按克計(jì)重量與溶劑按毫升 計(jì)體積的比例為1:10~1:20;乙醇與索氟布韋重量比例為1:50~1:10。
【文檔編號(hào)】C07H1/06GK106046088SQ201610515840
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2014年11月7日
【發(fā)明人】胡詠波
【申請(qǐng)人】南京旗昌醫(yī)藥科技有限公司