泰地羅新丙酮溶劑化合物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種泰地羅新丙酮溶劑化合物及制備方法。其X?射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ＝6.12±0.2、8.48±0.2、9.39±0.2、9.98±0.2、10.32±0.2、11.40±0.2、13.46±0.2、13.90±0.2、14.58±0.2、15.78±0.2、16.64±0.2、17.20±0.2、17.94±0.2、18.88±0.2、19.58±0.2、20.16±0.2、20.64±0.2、22.10±0.2、22.74±0.2、23.38±0.2、24.64±0.2、26.30±0.2處有特征峰。制備方法簡單，得到的產(chǎn)品為塊狀，有完整的晶習(xí)，流動性好，堆密度高和穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。
【專利說明】
泰地羅新丙酮溶劑化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)和獸用抗生素制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及20-脫氧-23-脫氧-5-氧-[3,6_二脫氧-3-(二甲基氨基)-D-吡喃葡萄糖基]20,23_二哌啶基泰樂內(nèi)酯（以下簡稱： 泰地羅新)丙酮溶劑化合物及其結(jié)晶制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 大環(huán)內(nèi)酯類在治療多血癥的病理學(xué)上有著不可或缺的重要性，具有療效快，安全 性高的特點(diǎn)。泰地羅新是一種安全而有效治療由溶血曼海姆菌、多殺性巴氏桿菌及睡眠嗜 血桿菌引起的家畜類和家禽類呼吸道感染疾病的廣譜抗菌素。泰地羅新是由英特威-先靈 葆雅公司開發(fā)，2011年3月歐盟批準(zhǔn)上市泰地羅新的注射液。
[0003] 藥物的多晶型現(xiàn)象會直接影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效 性和制劑加工性能等。泰地羅新存在溶劑化合物和非溶劑化合物多種形態(tài)，例如：由英特威 國際有限公司申請的世界專利WO 2009/013351A2,中國專利CN 101778858B，CN 103360446A，CN 103360445A和CN 103467548A中報(bào)道和表征了 4種泰地羅新非溶劑化合物 的多晶型，即晶型I，晶型II，晶型III和晶型IV，以及7中溶劑化合物，即乙酸乙酯溶劑化合 物、乙醇溶劑化合物、二乙基酮溶劑化合物、甲基叔丁基醚溶劑化合物、四氫呋喃溶劑化合 物、乙酸甲酯溶劑化合物和甲酸乙酯溶劑化合物。專利中明確指出了泰地羅新產(chǎn)品的形狀 是針狀，眾所周知針狀產(chǎn)品存在堆密度小，流動性不好，易聚結(jié)的缺點(diǎn)。中國專利CN 103554203A報(bào)道了一種通過酸堿反應(yīng)沉淀制備泰地羅新無定形的方法。酸堿反應(yīng)快速沉淀 得到的產(chǎn)品小，堆密度低，沒有規(guī)整的形狀。泰地羅新固體粉末還存在很強(qiáng)的靜電作用，導(dǎo) 致生產(chǎn)過程中存在揚(yáng)塵現(xiàn)象。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個目的在于提供泰地羅新丙酮溶劑化合物以及該溶劑化合物的制備 方法。解決現(xiàn)有技術(shù)中泰地羅新針狀晶習(xí)，堆密度小，流動性差，聚結(jié)問題，并且提供了一種 新的泰地羅新化合物資源。
[0005] 本發(fā)明的又一個目的是提供所述溶劑化合物的用途，可以制備成流動性好，塊狀 的泰地羅新無溶劑化合物。
[0006] 本發(fā)明提供的泰地羅新丙酮溶劑化合物，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線 粉末衍射在 2Θ = 6·12±0·2、8·48±0·2、9·39±0·2、9·98±0·2、10·32±0·2、11·40±0·2、 13.46±0.2、13.90±0.2、14.58±0.2、15.78±0.2、16.64±0.2、17.20±0.2、17.94±0.2、 18.88±0.2、19.58±0.2、20.16±0.2、20.64±0.2、22.10±0.2、22.74±0.2、23.38±0.2、 24 · 64 ± 0 · 2、26 · 30 ± 0 · 2處有特征峰
[0007] 本發(fā)明提供的泰地羅新丙酮溶劑化合物，泰地羅新分子與丙酮溶劑分子的摩爾比 為1:1，分子式為C4iH7N30 8 · C3H60，其熱重分析在120°C之前有7.1 %~7.5 %的失重。
[0008] 本發(fā)明的泰地羅新丙酮溶劑化合物，可以通過冷卻結(jié)晶方法制備：具體操作是將 泰地羅新溶于丙酮溶劑中，泰地羅新與丙酮的質(zhì)量比為1:1~7;將溶液加熱攪拌至溶解澄 清，將澄清溶液以〇.l°C/min~10°C/min的降溫速率降溫到出現(xiàn)白色固體，過濾白色結(jié)晶固 體，干燥得到泰地羅新丙酮溶劑化合。
[0009]本發(fā)明的泰地羅新丙酮溶劑化合物，可以通過蒸發(fā)結(jié)晶方法制備：具體操作是配 制泰地羅新丙酮溶液，泰地羅新與丙酮的質(zhì)量比為1:1~7，在20 °C~55 °C蒸發(fā)丙酮溶劑，生 成白色固體，過濾白色結(jié)晶固體，干燥得到泰地羅新丙酮溶劑化合。
[0010]本發(fā)明人對泰地羅新丙酮溶劑化合物晶體的晶習(xí)進(jìn)行了研究，其顯微鏡照片如圖 3所示，是規(guī)整的塊狀晶體，晶體平均粒度可以達(dá)到300μπι，測試其堆密度為0.57g/mL，休止 角為36.9°，產(chǎn)品堆密度高，流動性好。
[0011] 本發(fā)明人對泰地羅新丙酮溶劑化合物晶體的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，其效果為得到的 泰地羅新丙酮溶劑化合物的穩(wěn)定性能好，為泰地羅新藥物的利用提供了一種新的晶體和制 備方法。
[0012] 實(shí)驗(yàn)例:泰地羅新丙酮溶劑化合物晶體穩(wěn)定性研究
[0013] 考察條件：將泰迪羅新丙酮溶劑化合物晶體放置在40°C高溫條件下處理10天，然 后取樣測定X-射線粉末衍射和熱重分析，判斷晶體的穩(wěn)定情況。
[0014] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在高溫40°C下放置10天，X-射線衍射圖譜未和熱重曲線未發(fā)生明 顯變化，說明泰地羅新丙酮溶劑化合物晶體比較穩(wěn)定。
[0015] 本發(fā)明的一個目的是提供所述溶劑化合物的用途，可以制備成流動性好，塊狀的 泰地羅新無溶劑化合物產(chǎn)品。其具體操作方法是將制備得到的泰地羅新丙酮溶劑化合物進(jìn) 行高溫真空干燥，泰地羅新無溶劑化合物產(chǎn)品，這種方法得到的泰地羅新無溶劑化合物晶 體可以保持原有的泰地羅新丙酮溶劑化合物的晶體形貌和大小。具體操作是將泰地羅新丙 酮溶劑化合物晶體放置在真空干燥箱溫度選擇60°C~100°C，真空度選擇選擇在0.06MPa~ O.IMPa適宜，使溶劑完全脫除，得到泰地羅新無溶劑化合物。該無溶劑化合物是之前專利報(bào) 道過的III晶型，其XRD譜圖如附圖4所示，晶習(xí)和制備得到的泰地羅新丙酮溶劑化合物晶習(xí) 一致為塊狀，與之前專利中報(bào)道的針狀晶習(xí)不同，改善了其流動性。
[0016] 泰地羅新丙酮溶劑化合物還未見報(bào)道，而且泰地羅新丙酮溶劑化合物晶體為塊 狀，晶習(xí)完整，粒度較大，解決了堆密度小，流動性差，聚結(jié)和揚(yáng)塵現(xiàn)象。
[0017] 將泰地羅新丙酮溶劑化合物脫除溶劑后能制備泰地羅新無溶劑化合物，并且保留 塊狀晶習(xí)，粒子較大的特性。
【附圖說明】
[0018] 圖1是實(shí)施例1中制備的泰地羅新丙酮溶劑化合物粉末X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表 示衍射強(qiáng)度，橫坐標(biāo)軸表示衍射角度。
[0019] 圖2是實(shí)施例1中制備的泰地羅新丙酮溶劑化合物的熱重分析圖譜。
[0020] 圖3是實(shí)施例1中制備的泰地羅新丙酮溶劑化合物的掃描電鏡圖SEM。
[0021] 圖4是實(shí)施例9中由泰地羅新丙酮溶劑化合物脫除溶劑后制備的泰地羅新無溶劑 化合物的X-射線粉末衍射圖譜。
[0022] 圖5是實(shí)施例9由泰地羅新丙酮溶劑化合物脫除溶劑后制備的泰地羅新無溶劑化 合物的掃描電鏡圖SEM。
【具體實(shí)施方式】
[0023]以下將通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi) 容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0024] 實(shí)施例1
[0025]泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備
[0026]在結(jié)晶器內(nèi)稱量好4g丙酮，升到40°C，然后邊攪拌邊將4g無定形的泰地羅新加入 溶解，以〇. l°c/min降到30°C，繼續(xù)攪拌，出現(xiàn)大量白色塊狀晶體，過濾干燥得到產(chǎn)品。對產(chǎn) 品進(jìn)行X-射線粉末衍射分析，圖譜如附圖1所示，光譜在20 = 6.12°和8.48°的起始峰，2Θ = 17.20的最強(qiáng)峰，具體數(shù)據(jù)如下表：

[0029] 對產(chǎn)品進(jìn)行TGA熱重分析，分析是氮?dú)獯祾攮h(huán)境，升溫速率為10°C/min，分析結(jié)果 如附圖2所示，有很明顯的脫溶劑峰，脫溶劑失重百分比為7.52%。產(chǎn)品的掃描電鏡照片SEM 如附圖3所示是塊狀，說明得到的是泰地羅新丙酮溶劑化合物，而且形狀是塊狀，粒度均一。
[0030] 實(shí)施例2
[0031 ]泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備
[0032] 在結(jié)晶器內(nèi)加入3g晶型為III晶型的泰地羅新原料，再加入15g丙酮，恒溫到55°C， 溶解完全。以l〇°C/min降溫到10°C，生成白色塊狀晶體，過濾干燥得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的X-射線 粉末衍射圖與附圖1 一致，有相同的峰譜位置和形狀，峰的相對強(qiáng)度值基本一致，光譜在2Θ = 6.1°和8.4°的起始峰，2Θ = 17.2的最強(qiáng)峰;TGA失重曲線和附圖2相似，失重大小為7.4%， 晶體形狀和附圖3相同為塊狀，說明得到的是泰地羅新丙酮溶劑化合物。
[0033] 實(shí)施例3
[0034] 泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備
[0035] 在結(jié)晶器內(nèi)加入4g泰地羅新原料，再加入24g丙酮，恒溫到52°C，溶解完全。以5°C/ min降溫到5°C，生成白色塊狀晶體，過濾干燥得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖與附圖1 一致，有相同的峰譜位置和形狀，峰的相對強(qiáng)度值基本一致，光譜在2Θ = 6.1°和8.4°的起始 峰，2Θ = 17.2的最強(qiáng)峰;TGA失重曲線和附圖2相似，失重大小為7.38 %，晶體形狀和附圖3相 同為塊狀，說明得到的是泰地羅新丙酮溶劑化合物。
[0036] 實(shí)施例4
[0037] 泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備
[0038] 在結(jié)晶器內(nèi)加入4g泰地羅新原料，再加入28g丙酮，恒溫到48°C，溶解完全。以2°C/ min降溫到10°C，生成白色塊狀晶體，過濾干燥得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖與附圖1 一致，有相同的峰譜位置和形狀，峰的相對強(qiáng)度值基本一致，光譜在2Θ = 6.1°和8.4°的起始 峰，2Θ = 17.2的最強(qiáng)峰;TGA失重曲線和附圖2相似，失重大小為7.51 %，晶體形狀和附圖3相 同為塊狀，說明得到的是泰地羅新丙酮溶劑化合物。
[0039] 實(shí)施例5
[0040] 泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備
[0041] 將5g晶型為I晶型的泰地羅新原料溶于35g丙酮，恒溫到35°C完全溶解。結(jié)晶器敞 口放置蒸發(fā)丙酮溶劑，一段時間后，溶液內(nèi)生成大量塊狀晶體，過濾干燥得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的 X-射線粉末衍射圖與附圖1 一致，有相同的峰譜位置和形狀，峰的相對強(qiáng)度值基本一致，光 譜在20 = 6.1°和8.4°的起始峰，2Θ = 17.2的最強(qiáng)峰;TGA失重曲線和附圖2相似，失重大小為 7.28%，晶體形狀和附圖3相同為塊狀，說明得到的是泰地羅新丙酮溶劑化合物。
[0042] 實(shí)施例6
[0043] 泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備
[0044]將溫度恒定在20°C，將2g泰地羅新無定型原料溶于6g丙酮溶劑中，敞口蒸發(fā)丙酮 溶劑，生成白色塊狀晶體，過濾干燥得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖與附圖1 一致，有相 同的峰譜位置和形狀，峰的相對強(qiáng)度值基本一致，光譜在20 = 6.1°和8.4°的起始峰，2Θ = 17.2的最強(qiáng)峰;TGA失重曲線和附圖2相似，失重大小為7.4%，晶體形狀和附圖3相同為塊 狀，說明得到的是泰地羅新丙酮溶劑化合物。
[0045] 實(shí)施例7
[0046] 泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備
[0047]將3g泰地羅新乙酸乙酯溶劑化合物原料溶于12g丙酮溶劑中，然后升溫到50°C溶 清后，將溶液以l°C/min降溫到15°C，生成白色塊狀晶體，過濾干燥得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的X-射線 粉末衍射圖與附圖1 一致，有相同的峰譜位置和形狀，峰的相對強(qiáng)度值基本一致，光譜在2Θ = 6.1°和8.4°的起始峰，2Θ = 17.2的最強(qiáng)峰;TGA失重曲線和附圖2相似，失重大小為7.5%， 晶體形狀和附圖3相同為塊狀，說明得到的是泰地羅新丙酮溶劑化合物。
[0048] 實(shí)施例8
[0049] 泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備
[0050] 將4g泰地羅新原料加入到4g丙酮溶劑，恒定在55°C，溶解后，敞口放置讓丙酮溶劑 快速蒸發(fā)，2min后溶液中出現(xiàn)白色塊狀晶體，過濾干燥得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖 與附圖1 一致，有相同的峰譜位置和形狀，峰的相對強(qiáng)度值基本一致，光譜在20 = 6.1°和 8.4°的起始峰，2Θ = 17.2的最強(qiáng)峰;TGA失重曲線和附圖2相似，失重大小為7.1 %，晶體形狀 和附圖3相同為塊狀，說明得到的是泰地羅新丙酮溶劑化合物。
[0051 ] 實(shí)施例9
[0052]無溶劑泰地羅新化合物的制備
[0053]取實(shí)施例1中產(chǎn)品0.8g放置在60°C真空干燥箱，保持真空度保持在0.1 MPa左右，干 燥4h后，取樣分析XRD圖譜如附圖4中所示，說明泰地羅新丙酮溶劑化合物固體樣品已經(jīng)完 全轉(zhuǎn)化成泰地羅新無溶劑化合物III晶型，固體的掃描電鏡照片如附圖5所示，為塊狀晶習(xí)。
[0054] 實(shí)施例10
[0055]無溶劑泰地羅新化合物的制備
[0056] 取實(shí)施例5中產(chǎn)品0.5g放置在100 °C真空干燥箱，保持真空度保持在0.06MPa左右， 干燥〇.5h后，取樣分析XRD圖譜和附圖4中所示圖譜相似，峰譜位置和形狀一致，說明泰地羅 新丙酮溶劑化合物固體樣品已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化成泰地羅新無溶劑化合物III晶型，顯微鏡下觀 察固體形貌和附圖5相同為塊狀晶習(xí)。
[0057] 實(shí)施例11
[0058]無溶劑泰地羅新化合物的制備
[0059]取實(shí)施例6中產(chǎn)品0.4g放置在80°C真空干燥箱，保持真空度保持在0.08MPa左右， 干燥1.5h后，取樣分析XRD圖譜和附圖4中所示圖譜相似，峰譜位置和形狀一致，說明泰地羅 新丙酮溶劑化合物固體樣品已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化成泰地羅新無溶劑化合物III晶型，顯微鏡下觀 察固體形貌和附圖5相同為塊狀晶習(xí)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泰地羅新丙酮溶劑化合物，其特征是：以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在2Θ = 6.12 ±0.2、8.48 ±0.2、9.39 ±0.2、9.98 ±0.2、10.32 ±0.2、11.40 ±0.2、13.46 ±0.2、 13.90±0.2、14.58±0.2、15.78±0.2、16.64±0.2、17.20±0.2、17.94±0.2、18.88±0.2、 19.58±0.2、20.16±0.2、20.64±0.2、22.10±0.2、22.74±0.2、23.38±0.2、24.64±0.2、 26.30 ±0.2處有特征峰。2. 如權(quán)利要求1所述的泰地羅新丙酮溶劑化合物，其特征是泰地羅新分子與丙酮溶劑 分子的摩爾比為1:1，分子式為 C4iH7n3〇8 · C3h6〇,熱重分析中在12(rc之前有7.1 %~7.5% 的失重。3. 如權(quán)利要求1所述的泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備方法，其特征在于通過冷卻結(jié) 晶制備:將泰地羅新溶于丙酮溶劑中，泰地羅新與丙酮的質(zhì)量比為1:1~1:7;將溶液加熱攪 拌至溶解澄清，將澄清溶液以〇.l°C/min~10°C/min的速率降溫到出現(xiàn)白色晶體，過濾固 體，干燥得到泰地羅新丙酮溶劑化合。4. 如權(quán)利要求1所述的泰地羅新丙酮溶劑化合物的制備方法，其特征在于通過蒸發(fā)結(jié) 晶制備:配制泰地羅新丙酮溶液，泰地羅新與丙酮的質(zhì)量比為1:1~1:7，在20 °C~55 °C蒸發(fā) 丙酮溶劑，生成白色晶體，過濾結(jié)晶固體，干燥得到泰地羅新丙酮溶劑化合。5. 泰地羅新丙酮溶劑化合物用于制備泰地羅新無溶劑化合物。6. 如權(quán)利要求5所述應(yīng)用，制備泰地羅新無溶劑化合物的方法是:將泰地羅新丙酮溶劑 化合物在60 °C~100 °C溫度、0.06MPa~0.1 MPa真空條件下干燥，得到泰地羅新無溶劑化合 物。
【文檔編號】C07C45/81GK106046084SQ201610394062
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月2日
【發(fā)明人】龔俊波, 吳送姑, 侯寶紅, 杜世超
【申請人】天津大學(xué)