丹參酮衍生物、其制備方法及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新型丹參酮I衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。該類化合物為丹參酮I結(jié)構(gòu)式中呋喃環(huán)2位酰胺亞甲基修飾物，以丹參酮I為原料，通過化學(xué)合成的方法制備新型丹參酮衍生物，其可以用于治療癌癥、腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑及輔助用藥、CYP1家族特異性抑制劑、心腦血管疾病、羧酸酯酶抑制劑、與雄性激素相關(guān)疾病、抗菌藥。
【專利說明】
丹參酮衍生物、其制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明公開了一類新型丹參酮衍生物、其制備方法及其應(yīng)用
【背景技術(shù)】
[0002] 丹參為唇形科鼠尾草屬植物的根，別名赤參、紫丹參、血丹參。東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》 將其列為上品。丹參酮是中藥丹參根的乙醚提取物中的成分，為丹參主要有效作用部位，經(jīng) 過大量藥理、毒理、有效成分及臨床研究證明，丹參酮對多種疾病有確切的療效，且毒性較 小。丹參酮I為丹參酮中主要有效成分之一，為脂溶性櫻紅色針狀結(jié)晶。其含有醌型結(jié)構(gòu)， 易被氧化還原，可參與機(jī)體的多種生化反應(yīng)而有多種生物活性。
[0003] 然而，丹參酮I為脂溶性成分，不溶于水，其在體內(nèi)的吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)收到限制，在體內(nèi) 的生物利用度很低。至今未有以丹參酮I直接作為藥物應(yīng)用于臨床。所以將丹參酮I進(jìn)行 結(jié)構(gòu)修飾，增加其水溶性，并且可以提高活性，可以充分發(fā)揮其藥效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了新型的丹參酮I衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。丹參酮衍生物結(jié)構(gòu) 式為：
[0005]
[0006] R1選自H，甲基，被R2單取代或多取代的Q 12的烷基，被R2單取代或多取代的C2 12 的烯基，被R2單取代或多取代的C2 12的炔基，被R3單取代或多取代的C 6 14的芳基，被R3單 取代或多取代的C7 16的芳烷基，被R3單取代或多取代的5-12個碳原子和雜原子的芳香雜 環(huán)，被R3單取代或多取代的6-18個碳原子和雜原子的芳烷基雜環(huán)，被R4單取代或多取代 的3-12個碳原子和雜原子的雜環(huán)，被R4單取代或多取代的4-18個碳原子和雜原子的烷基 雜環(huán)。
[0007] R2 選自：H，C! 6的烷氧基，-NH2, -NH(C ! 4的烷基），-N(C ! 4的烷基）2, -C (0) ME，-CWMKC! 4的烷基），-C(0)N(C ! 4的烷基）2, -NHC(0)H，-N(C ! 4的烷基）C(0) H，-N(Q 4的烷基）C(0) C i 4的烷基，-NHC(0) C i 4的烷基，-NHC(0) 0C i 4的烷基，-N(C ! 4 的烷基）C (0) 0Q 4的烷基，-NHC (0) NH2，-N (C i 4的烷基）C (0) NH2，-NHC (0) NH C i 4的烷 基，_N(C14的烷基）C(0)NH (：14的烷基，-N(C14的烷基4的烷基）2, -NHC(O) N(C14的烷基）2, -C(0)H，-C(0)(：! 4的烷基，-C(0)0H，-(：(0)0(：! 4的烷基，-0C(0)(：! 4的烷 基，-0C (0) NH Q 4的烷基，-0C (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C i 4的烷基，-C (NOH) H，-C (N0C ! 4 的烷基4的烷基，-C(N0C i 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN，-S(0)。3H，-S(0)。A 4的 烷基，-S02NH2, -SOSMKQ 4的烷基），-S02N(C i 4的烷基）2, -N(C i 4的烷基 WOA 4的烷 基，-NHSOA 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OC ! 4的烷基）OH，-P (0) (OC ! 4的烷基）2,脒，胍。
[0008] R3選自：H，Q 6的烷基，鹵代的C i 6的烷基，C2 6的烯基，C2 6的炔基，C i 6的烷氧 基，-NH2, -NH(Q 4的烷基），-N(C 丨 4的烷基）2, -C (0) NH2, -C (0) NH(C 丨 4的烷基），-C (0) N(C ! 4 的烷基）2，-NHC (0) H，-N (Q 4的烷基）C (0) H，-N (C i 4的烷基）C (0) C i 4的烷基，-NHC (0) C ! 4 的烷基，-NHCWOQ 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C(0)0C i 4的烷基，-NHC(0)NH2, -N(C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(0)NH Q 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C(0)NH C i 4的烷基，-N(C i 4的烷基） 以〇0((：14的烷基）2，-順(：(〇0((：14的烷基）2，-(：(〇)!1，-(：(〇)(： 14的烷基，-(：(〇)〇!1，-(：(〇) 0C! 4的烷基，-0C (0) C i 4的烷基，-0C (0) NH C i 4的烷基，-0C (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (N0C! 4的烷基）C 丨 4的烷基，-C (N0C 丨 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S (0)。3H，-S (0)。A 4的烷基，-S02NH2，-S02NH (C 丨 4的烷基），-S02N (C 丨 4的烷基）2，-N (C ! 4 的烷基）S0A 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (0H) 2, -P (0) (0C 丨 4的烷基）OH，-P (0) (0C ! 4 的烷基）2,脈，狐。
[0009] R4選自：H，C (0)，Q 6的烷基，鹵代的C i 6的烷基，C 2 6的烯基，C 2 6的炔基，C i 6的烷 氧基，-NH2, -MKC! 4的烷基），-N(C ! 4的烷基）2, -C(0)NH2, -C(0)NH(C ! 4的烷基），-C(0) N(Q 4的烷基）2, -NHC (0) H，-N(C i 4的烷基）C (0) H，-N(C i 4的烷基）C (0) C i 4的烷基，-NHC (0) Q 4的烷基，-NHC (0) OC i 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (0) OC i 4的烷基，-NHC (0) NH2, -N (C i 4的 烷基）C (0) NH2，-NHC (0) NH Q 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (0) NH C i 4的烷基，-N (C i 4的烷基） 以〇0((：14的烷基）2，-順(：(〇0((：14的烷基）2，-(：(〇)!1，-(：(〇)(： 14的烷基，-(：(〇)〇!1，-(：(〇) 0C! 4的烷基，-0C (0) C i 4的烷基，-0C (0) NH C i 4的烷基，-0C (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (N0C! 4的烷基）C 丨 4的烷基，-C (N0C 丨 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S (0)。3H，-S (0)。A 4的烷基，-S02NH2，-S02NH (C 丨 4的烷基），-S02N (C 丨 4的烷基）2，-N (C ! 4 的烷基）S0A 4的烷基，-NHS0 A 4的烷基，-P (0) (0H) 2, -P (0) (0C 丨 4的烷基）0H，-P (0) (0C ! 4 的烷基）2,脒，胍，或者它們藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010] A類化合物的合成按照如下方法：
[0011] 通式 1
[0012]
[0013] (1)原料1為自制，反應(yīng)a為還原胺化反應(yīng)，反應(yīng)試劑為Boc-胺。還原劑為硼氫化 鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三乙基硅烷。催化劑為三氟乙酸。反應(yīng)條件為-20 度至50度，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等單一溶劑或混合溶劑。原料 l，Boc-胺，還原劑，催化劑，溶劑，的摩爾比為1 : 1-2 : 1-5 : 0.1-2 : 5-50,反應(yīng)時間為 0. 5小時至30小時。產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶，硅膠柱層析，或HPLC分離純化。
[0014] (2)反應(yīng)b為脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)試劑三氟乙酸。反應(yīng)條件為-20度至50度，反應(yīng) 溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等單一溶劑或混合溶劑。原料2,三氟乙酸，溶 劑，的摩爾比為1 : 2-10 : 5-50,反應(yīng)時間為0.5小時至30小時。產(chǎn)物無需純化，直接用 于下一步反應(yīng)。
[0015] (3)反應(yīng)c為氨酸縮合反應(yīng)，反應(yīng)試劑為有機(jī)酸，縮合劑為常用的氨基酸縮合劑 HATU，HBTU，B0P等。反應(yīng)要加入有機(jī)堿，為二異丙基乙基胺或三乙胺。反應(yīng)條件為-20度 至50度，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈等單一溶劑或混合溶劑。原料3,縮合劑，堿， 溶劑，的摩爾比為1 : 1-2 : 1-3 : 5-50,反應(yīng)時間為0.5小時至30小時。產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶，硅 膠柱層析，或HPLC分離純化。
[0016] 所述的衍生物，其可以用于治療癌癥、腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑及輔助用藥、CYP1家族 特異性抑制劑、心腦血管疾病、羧酸酯酶抑制劑、與雄性激素相關(guān)疾病、抗菌藥等。
【具體實施方式】
[0017] 以下結(jié)合實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明 本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。在不違背本發(fā)明的精神和原則的前提下，
[0018] 對發(fā)明個別技術(shù)步驟進(jìn)行的任何改動和改變都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0019] 例1.化合物2的合成
[0020]
[0021] 將5g原料丹參酮1-2-甲醛和2g Boc-胺溶于50ml干燥的乙腈溶液中，室溫加入 三乙基硅烷4g，加入三氟乙酸2ml，反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，25度攪拌反應(yīng)16小時，反應(yīng)液倒入 至lj 200ml碳酸氫鈉飽和溶液中，100ml二氯甲燒萃取2次，合并二氯甲燒層，200ml水洗2次， 200ml鹽水洗1，干燥，減壓濃縮。粗品用硅膠柱層析，得化合2 5. 3g。LC-Ms :ESI :406. 2
[0022] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 9. 02(d，J = 8. 2Hz，1H)，7· 60(d，J = 8. 8Hz，1H)， 7. 50-7. 45 (m，1H)，7. 30-7. 24 (m，2H)，6. 72 (s，1H)，4. 43 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 20 (s，3H)， 2. 18(s，3H)，1. 32(s，9H)
[0023] 例2.化合物3的合成
[0024]
[0025] 將5g化合物2溶于50ml二氯甲烷，冰浴滴加三氟乙酸15ml，20攝氏度攪拌5小 時，減壓濃縮得化合物3 5. lg。產(chǎn)物無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0026] 例3 :化合物4的合成
[0027]
[0028] 化合物3 100mg，三乙胺100mg，加入無水二氯甲燒，冰浴滴加乙酸酐50mg，室溫攪 拌反應(yīng)0. 5小時。反應(yīng)液用飽和食鹽水洗1次，干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物 4 92mg〇 LC-Ms ：ESI ：348.2
[0029] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 9. 09(d，J = 8. 8Hz，1H)，7· 64(d，J = 8. 7Hz，1H)， 7. 55-7. 46 (m，1H)，7. 32-7. 24 (m，2H)，6. 77 (s，1H)，4. 46 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 45 (s，3H)， 2. 23(s，3H)，2. 18(s，3H).
[0030] 例 4
[0031]
[0032] 化合物3 lOOmg加入無水二氯甲烷，苯甲酸40mg，加入2-(7-偶氮苯并三氮 唑）-N，N，N'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯（HATU) 150mg，冰浴滴加三乙胺lOOmg，室溫攪拌反 應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗1次，干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)娃 膠柱層析得產(chǎn)物 5 80mg。LC-Ms :ESI :410. 2(M+H)。
[0033] 巾 NMR(300MHz，CDC13) δ 9. 09(d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 12-8. 08(m，2H)，7· 64-7. 54m， 4H)，7. 55-7. 46 (m，1H)，7. 38-7. 30 (m，2H)，6. 52 (s，1H)，4. 44 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 25 (s， 3H)，2. 20(s，3H).
[0034] 例 5 :
[0035]
[0036] 化合物3 lOOmg加入無水二氯甲燒，對二甲氨基苯甲酸80mg，加入HATU150mg，冰 浴滴加三乙胺lOOmg，室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水 洗1次，干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物6 85mg。LC-Ms :ESI :453. 3 (M+H)。
[0037] 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 8· 88 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 10-8. 08 (m，2H)，7· 60-7. 54m， 3H)，7. 52-7. 43 (m，1H)，7. 34-7. 28 (m，2H)，6. 63 (s，1H)，4. 40 (d，J = 4. 8Hz，2H)，3. 22 (s， 6H)，2. 23(s，6H).
[0038] 例 6 :
[0039]
[0040] 化合物3 lOOmg加入無水二氯甲烷，環(huán)丙基甲酸30mg，加入HATU150mg，冰浴滴加 三乙胺l〇〇mg，室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗1次， 干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物7 60mg。LC-Ms:ESI:374. 3(M+H)。
[0041] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 9· 01 (d，J = 8. 6Hz，1H)，7· 62(d，J = 8. 2Hz，1H)， 7. 50-7. 43 (m，1H)，7. 30-7. 24 (m，2H)，6. 53 (s，1H)，4. 66 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 23 (s，3H)， 2. 19 (s，3H)，0· 85-0. 78 (m，3H)，0· 72-0. 68 (m，2H)。
[0042] 例 7 :
[0043]
[0044] 化合物3 lOOmg加入無水二氯甲烷，呋喃-2-甲酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴 加三乙胺l〇〇mg，室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗1 次，干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物8 88mg。LC-Ms:ESI:400. 2(M+H)
[0045] 4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 93(d，J = 8. 2Hz，1H)，8· 12-8. 08(m，2H)，7· 64-7. 54m， 1H)，7. 55-7. 46 (m，1H)，7. 38-7. 30 (m，2H)，6. 52 (m，2H)，4. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 24 (s， 3H)，2. 21(s，3H).
[0046] 例 8 :
[0047]
[0048] 化合物3 lOOmg加入無水二氯甲烷，噻吩-2-甲酸45mg，加入HATU150mg，冰浴滴 加三乙胺l〇〇mg，室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗1 次，干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物9 96mg。LC-Ms:ESI:416. 3(M+H)
[0049] 4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 99(d，J = 8. 2Hz，1H)，8· 20-8. 15(m，2H)，7· 68-7. 60(m， 1H)，7. 53-7. 44 (m，1H)，7. 39-7. 30 (m，2H)，6. 43 (m，2H)，4. 40 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 22 (s， 3H)，2. 20(s，3H).
[0050] 例 9 :
[0051]
[0052] 化合物3 lOOmg加入無水二氯甲燒，煙酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺 100mg，室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗1次，干燥， 減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物10 78mg。LC-Ms :ESI :411. 3(M+H)
[0053] 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 9· 02 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 11-8. 06 (m，2H)，7· 60-7. 54 (m， 2H)，7. 55-7. 46 (m，2H)，7. 33-7. 28 (m，2H)，6. 69 (s，1H)，4. 41 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 27 (s， 3H)，2. 22(s，3H).
[0054] 例 10 :
[0055]
[0056] 化合物3 lOOmg加入無水二氯甲烷，吡啶-4-甲酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴 加三乙胺l〇〇mg，室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗1 次，干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物11 65mg。LC-Ms :ESI :411. 3(M+H)
[0057] 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 9· 06 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 32-8. 06 (m，3H)，7· 40-7. 33 (m， 2H)，7. 55-7. 46 (m，1H)，7. 30-7. 22 (m，2H)，6. 69 (s，1H)，4. 45 (d，J = 4. 2Hz，2H)，2. 24 (s， 3H)，2· 22(s，3H).
[0058] 例 11 :
[0059]
[0060] 化合物3 100mg加入無水二氯甲烷，肉桂酸50mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙 胺100mg，室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗1次，干 燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物12 105mg。LC-Ms :ESI :435. 3(M+H)
[0061] 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 8· 96 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 10-8. 04 (m，2H)，7· 60-7. 54 (m， 3H)，7. 58-7. 50 (m，2H)，7. 38-7. 30 (m，3H)，6. 52-6. 46 (s，2H)，4. 44 (d，J = 4. 8Hz，2H)， 2. 24(s，3H)，2. 22(s，3H).
[0062] 例 12 :
[0063]
[0064] 化合物3 lOOmg加入無水二氯甲燒，丁二酸酐lOOmg，冰浴滴加三乙胺lOOmg，室溫 攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗1次，干燥，減壓濃縮，粗 品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物89mg。LC-Ms :ESI :406. 3(M+H)
[0065] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 9. 03(d，J = 8. 8Hz，1H)，7· 66(d，J = 8. 7Hz，1H)， 7. 56-7. 48 (m，1H)，7. 35-7. 28 (m，2H)，6. 72 (s，1H)，4. 43 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 50-2. 42 (m， 5H)，2. 30-2. 20 (m，5H) ·
[0066] 例 13 :
[0067]
[0068] 化合物3 200mg加入無水二氯甲烷，Boc-L-纈氨酸100mg，加入HATU150mg，冰浴 滴加三乙胺lOOmg，室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)液用飽和碳酸鉀溶液洗1次，飽和食鹽水洗 1次，干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物183mg。LC-Ms :ESI :505. 3(M+H)
[0069] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 8. 88(d，J = 8. 2Hz，1H)，7· 60(d，J = 8. 8Hz，1H)， 7. 50-7. 45 (m，2H)，7. 30-7. 24 (m，2H)，6. 72 (s，1H)，4. 43 (m，3H)，2. 58 (m，1H)，2. 20 (s，3H)， 2. 18 (s，3H)，1. 30 (s，9H)，0· 92 (s，6H)。
[0070] 例 14 :
[0071]
[0072] 將50mg化合物14溶于1ml二氯甲燒，冰浴滴加三氟乙酸0. 25ml，20攝氏度攪拌5 小時，飽和碳酸鉀溶液洗2次，飽和食鹽水洗1次，干燥，減壓濃縮得化合物15 32mg。LC-Ms : ESI ：405. 3 (M+H)
[0073] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 8. 96(d，J = 8. 2Hz，1H)，7· 68(d，J = 8. 8Hz，1H)， 7. 56-7. 49 (m，2H)，7. 36-7. 29 (m，2H)，6. 76 (s，1H)，4. 49 (m，3H)，2. 50 (m，1H)，2. 25 (s，3H)， 2. 14(s，3H)，0· 99(s，6H)。
[0074] 實施例17 :抗腫瘤活性試驗
[0075] 丹參酮（TanI)和上述衍生物采用腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行活性試驗，結(jié)果顯示衍生物的 活性強(qiáng)于丹參酮I (見表1)。癌細(xì)胞株，C1 :宮頸癌Hela細(xì)胞，C2 :白血病HL-60細(xì)胞，C3 : 胃癌860823細(xì)胞，04:肝癌861-7402,05:膀胱癌犯'1^1細(xì)胞，06:胰腺癌？311(3-1細(xì)胞，〇7 : 前列腺癌PC-3, C8 :乳腺癌MCF-7細(xì)胞，C9 :肺癌A549細(xì)胞，C10 :結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞。
[0076] 表1抗腫瘤活性試驗結(jié)果（IC50, μ mol/L)
[0077]

【主權(quán)項】
1.本發(fā)明的丹參酮類化合物具有下述通式Rl選自H，甲基，被R2單取代或多取代的C1 12的烷基，被R2單取代或多取代的C 2 12的 烯基，被R2單取代或多取代的C2 12的炔基，被R3單取代或多取代的C 6 14的芳基，被R3單 取代或多取代的C7 16的芳烷基，被R3單取代或多取代的5-12個碳原子和雜原子的芳香雜 環(huán)，被R3單取代或多取代的6-18個碳原子和雜原子的芳烷基雜環(huán)，被R4單取代或多取代 的3-12個碳原子和雜原子的雜環(huán)，被R4單取代或多取代的4-18個碳原子和雜原子的烷基 雜環(huán)。 R2 選自：H，C1 6的烷氧基，-NH2, -NH(C i 4的烷基），-N(C i 4的烷基）2, -C(0)NH2, -C(O) NH(C1 4的烷基），-C (0) N(C 丨 4的烷基）2, -NHC (0) H，-N(C 丨 4的烷基）C (0) H，-N(C 丨 4的烷基） C (0) C1 4的烷基，-NHC (0) C i 4的烷基，-NHC (0) OC i 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (0) OC i 4的烷 基，-NHC(O) NH2, -WC1 4的烷基）C(O) NH2, -NHC(O)NH C i 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (O)NH C1 4的烷基，-N (C 丨 4的烷基）C (0) N (C 丨 4的烷基）2，-NHC (0) N (C 丨 4的烷基）2，-C (0) H，-C (0) C1 4的烷基，-C(0)0H，-C(O)OC i 4的烷基，-OC(O)C i 4的烷基，-OC(O)NH C i 4的烷基，-OC(O) N(Q 4的烷基）2, -C(NOH)C i 4的烷基，-C(NOH)H, -C(N0C i 4的烷基）C i 4的烷基，-C(N0C i 4 的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN，-S(0)。3H，-S(0)。A 4的烷基，-S02NH2, -S02NH(C ! 4的 烷基），-S02N (C1 4的烷基）2，-N (C i 4的烷基）SO 2Q 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OC1 4的烷基）0H，-P (0) (0C 丨 4的烷基）2,脒，胍。 R3選自：H，C16的烷基，鹵代的C16的烷基，C26的烯基，C 26的炔基，C16的烷氧 基，-NH2, -NH(C1 4的烷基），-N(C 丨 4的烷基）2, -C (0) NH2, -C (0) NH(C 丨 4的烷基），-C (0) N(C ! 4 的烷基）2，-NHC (0) H，-N (C1 4的烷基）C (0) H，-N (C i 4的烷基）C (0) C i 4的烷基，-NHC (0) C ! 4 的烷基，-NHC(O)OC1 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (O)OC i 4的烷基，-NHC(O) NH2, -N (C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH C1 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C(O)NH C i 4的烷基，-N(C i 4的烷基） C (O)N(C14的烷基）2, -NHC (O)N(C14的烷基）2, -C (0)H，-C (O)C14的烷基，-C(0)0H，-C(O) OC1 4的烷基，-OC (0) C i 4的烷基，-OC (0) NH C i 4的烷基，-OC (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4的烷基）C 丨 4的烷基，-C (N0C 丨 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S (0)。3H，-S (0)。A 4的烷基，-S02NH2，-S02NH (C 丨 4的烷基），-S02N (C 丨 4的烷基）2，-N (C ! 4 的烷基）SO2C1 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C 丨 4的烷基）0H，-P (0) (0C ! 4 的烷基）2,脈，狐。 R4選自：H，C(O)，C1 6的烷基，鹵代的C i 6的烷基，C2 6的烯基，C2 6的炔基，C i 6的烷氧 基，-NH2, -NH(C1 4的烷基），-N(C 丨 4的烷基）2, -C (0) NH2, -C (0) NH(C 丨 4的烷基），-C (0) N(C ! 4 的烷基）2，-NHC (0) H，-N (C1 4的烷基）C (0) H，-N (C i 4的烷基）C (0) C i 4的烷基，-NHC (0) C ! 4 的烷基，-NHC(O)OC1 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (O)OC i 4的烷基，-NHC(O) NH2, -N (C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH C1 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C(O)NH C i 4的烷基，-N(C i 4的烷基） C (O) N(C14的烷基）2, -NHC (O) N(C14的烷基）2, -C (O) H，-C (O) C14的烷基，-C (O) OH，-C(O) OC1 4的烷基，-OC (0) C i 4的烷基，-OC (0) NH C i 4的烷基，-OC (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4的烷基）C 丨 4的烷基，-C (N0C 丨 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S (0)。3H，-S (0)。A 4的烷基，-S02NH2，-S02NH (C 丨 4的烷基），-S02N (C 丨 4的烷基）2，-N (C ! 4 的烷基）SO2C1 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C 丨 4的烷基）0H，-P (0) (0C ! 4 的烷基）2,脒，胍，或者它們藥學(xué)上可接受的鹽。2. 丹參酮類化合物A類化合物，其特征在于按照如下步驟進(jìn)行：(1) 原料1為自制，反應(yīng)a為還原胺化反應(yīng)，反應(yīng)試劑為Boc-胺。還原劑為硼氫化鈉， 三乙酰氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三乙基硅烷。催化劑為三氟乙酸。反應(yīng)條件為-20度 至50度，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等單一溶劑或混合溶劑。原料 l，Boc-胺，還原劑，催化劑，溶劑，的摩爾比為1 : 1-2 : 1-5 : 0.1-2 : 5-50,反應(yīng)時間為 0. 5小時至30小時。產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶，硅膠柱層析，或HPLC分離純化。 (2) 反應(yīng)b為脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)試劑三氟乙酸。反應(yīng)條件為-20度至50度，反應(yīng)溶劑為 二氯甲烷，四氫呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等單一溶劑或混合溶劑。原料2,三氟乙酸，溶劑，的摩 爾比為1 : 2-10 : 5-50,反應(yīng)時間為0.5小時至30小時。產(chǎn)物無需純化，直接用于下一步 反應(yīng)。 (3) 反應(yīng)c為氨酸縮合反應(yīng)，反應(yīng)試劑為有機(jī)酸，縮合劑為常用的氨基酸縮合劑HATU， HBTU，BOP等。反應(yīng)要加入有機(jī)堿，為二異丙基乙基胺或三乙胺。反應(yīng)條件為-20度至50 度，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈等單一溶劑或混合溶劑。原料3,縮合劑，堿，溶劑， 的摩爾比為1 : 1-2 : 1-3 : 5-50,反應(yīng)時間為0.5小時至30小時。產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶，硅膠柱 層析，或HPLC分離純化。3. 所述的衍生物，其可以用于治療癌癥、腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑及輔助用藥、CYPl家族 特異性抑制劑、心腦血管疾病、羧酸酯酶抑制劑、與雄性激素相關(guān)疾病、抗菌藥等。
【文檔編號】A61P43/00GK105884857SQ201510035501
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月23日
【發(fā)明人】欒德剛, 秦立玙, 欒松平
【申請人】上海三帆生物醫(yī)藥科技有限公司