一種萘酰亞胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種以多胺及烷烴鏈修飾氨萘菲特萘環(huán)的萘 酰亞胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 萘酰亞胺是一類已被證明具有廣闊應(yīng)用前景的抗癌試劑。許多萘酰亞胺衍生物 (如DMP-840，Elinaf ide，Amonaf ide)已進(jìn)入臨床I、Π 期試驗(yàn)階段。但大多數(shù)由于各種副作 用如骨髓抑制、劑量限制等又被放棄。代表藥物氨萘菲特(Amonafide)，是一種結(jié)合阿糖胞 苷在患有急性骨髓性白血病患者身上正在進(jìn)行臨床III期階段試驗(yàn)的藥物。它的毒副作用 有骨髓抑制、嘔吐、皮疹以及中程度的靜脈炎等，而引起這種毒副作用的原因有可能是氨萘 菲特在體內(nèi)易被NAT2酶乙?；纬蒒-乙酰化的氨萘菲特。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種以多胺及烷烴鏈修飾氨萘菲特萘環(huán)的萘酰亞胺衍生物 及其制備方法和應(yīng)用。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是，一種萘酰亞胺衍生物，具有式I或式 Π 所示結(jié)構(gòu)：
式I中k取1或2;式1?為多胺鏈或者烷烴鏈，式I中X取2、3或4;式11中1?2為多胺鏈或者 烷烴鏈，式Π 中X取
[0005] 所述R1〉
中的任一種，其中m取1或2，n 取1或2。
[0006] 所述R2:
?2、
的任一種，其中m取1或2，η取1或2。 Luuu/」所還iU铦構(gòu)奈既業(yè)肢衍生物的甘成方法，包括以下步驟：（1)將氨萘菲特加入到 反應(yīng)容器中，加入無水碳酸鉀和乙腈，室溫下滴加氯乙酰氯的乙腈溶液或3-氯丙酰氯的乙 腈溶液反應(yīng)，制備得到化合物15; (2)將化合物15加入到乙腈和DMF(二甲基甲酰胺）的混合 溶液中，加入Ri_NH2，制備得到化合物16; (3)化合物16在無水乙醇中與4M鹽酸反應(yīng)，過濾即 得式I結(jié)構(gòu)的萘酰亞胺衍生物(化合物17)。
[0008] 所述式Π 結(jié)構(gòu)萘酰亞胺衍生物的合成方法，包括以下步驟:將氨萘菲特加入到反 應(yīng)瓶中，二氯甲烷溶液與三光氣及痕量三乙胺回流反應(yīng)得到化合物18,不用分離直接往反 應(yīng)瓶中加入R 2-NH2繼續(xù)回流反應(yīng)，制得化合物19;將化合物19在無水乙醇中與4M鹽酸反應(yīng)， 過濾即得式Π 結(jié)構(gòu)的萘酰亞胺衍生物(化合物20)。
[0009] 所述萘酰亞胺衍生物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
[0010] 所述萘酰亞胺衍生物在制備抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物方面的應(yīng)用。
[0011] 部分Ri-NHd或Boc酸酐保護(hù)）、R2-NH2(或Boc酸酐保護(hù)）的合成路線如下：
[0012] 本發(fā)明中所用的氨萘菲特可以市購現(xiàn)有產(chǎn)品，也可以按照以下步驟合成：取 1 Ommo 1 (1.98g) 1.8-萘二甲酸酐于1 OmL濃硫酸(98wt % )中，冰浴條件下緩慢滴加由0.66mL 濃硝酸（63wt %~68wt % )和30mL濃硫酸(98wt % )配制而成的混酸，滴畢反應(yīng)2.5h。然后冰 箱中冷卻12h，抽濾，冷水洗至中性，干燥，冰醋酸結(jié)晶，得化合物12;取1 Ommo 1 (2.43g)化合 物12與等摩爾量的N，N-二甲基乙二胺混合，30ml無水乙醇做溶劑，回流攪拌3h，TLC監(jiān)測，反 應(yīng)完畢減壓整除溶劑，二氯甲烷：甲醇= 100:3柱分離純化得化合物13;10mmol(3.13g)化合 物13與15ml濃鹽酸、6.8g氯化亞錫混合，于85°C反應(yīng)2h，抽濾收集固體，二氯甲烷：甲醇= 100:3作洗脫劑快速柱分離純化，得氨萘菲特(化合物14)。
[0013] 本發(fā)明的萘酰亞胺衍生物的合成路線如下：
[0014] 本發(fā)明產(chǎn)生的有益效果是:將氨萘菲特的3-位氨基保護(hù)后在萘酰亞胺母體中引入 含有不同氮原子的多胺長鏈，這樣既阻止了體內(nèi)乙酰轉(zhuǎn)移酶對氨萘菲特環(huán)上氨基的乙酰 化，又可利用多胺的運(yùn)載功能將藥效團(tuán)靶向性的帶入體內(nèi)，得到高效低毒的靶向性新藥。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，其目的是為更好理解本發(fā)明的內(nèi) 容。
[0016] 實(shí)施例1 2-{3-[3-(3-氨基丙基)-氨基丙基]-氨基丙基}-2-[(2_二甲基氨基)-乙基]1!1-苯并異 喹啉-1，3 (2H)-二酮乙酰胺五鹽酸鹽（17a)的制備：
(1)取5mmol(l .04g)化合物14,無水碳酸鉀7.5mmol(l .0g)于50ml乙腈中，室溫?cái)嚢柘?緩慢滴加氯乙酰氯的乙腈溶液5ml (含6mmol氯乙酰氯），滴畢，室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)結(jié)束，減 壓抽濾，收集固體，乙腈洗滌，干燥得化合物15a; (2) lmmol化合物15a和1.5mmol(0.2g)無水碳酸鉀于15ml干燥乙腈中，加5ml N，N-二甲 基甲酰胺于混合溶液中，于45°C攪拌15min后，加入5a lmmo 1，45°C條件下攪拌，TLC監(jiān)測，反 應(yīng)畢減壓蒸除溶劑，氯仿萃取，飽和食鹽水洗滌，收集有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮， 二氯甲烷：甲醇=100:5柱分離純化，得化合物16a; (3) 取lmmol上步所得化合物16a于2ml無水乙醇中，冰浴攪拌下滴加 4M HC1乙醇溶液 2mL，滴畢，室溫?cái)嚢柽^夜至大量固體出現(xiàn)，過濾，收集固體，用重蒸過的無水乙醇洗滌三次， 干燥得化合物 17a。產(chǎn)率：78%，：4^1^(40010^,020)5:8.05((1,1 = 7.2^,111^1-10 57.88~ 7.94(m,3H,Ar-H) ；7.55(t,J = 7.8Hz,lH,Ar-H) ；4.29(t,J = 6.0Hz,2H,l XCH2) ；4.21 (s, 2H，lXCH2);3.42(t，J = 6.2Hz，2H，lXCH2);3.34(t，J = 7.8Hz，2H，lXCH2);3.12~3.25(m， 8H，4XCH2) ;3.05(t，J = 7.8Hz，2H，l XCH2) ;2.97(s，6H，2XCH3) ;2.22~2.28(m，2H，l X CH2) ;2.09~2.15(m，2H，l XCH2) ;2.01 ~2.08(m，2H，l XCH2) ;ESI-MI m/z:512.4[M+卜 5HC1] + .Anal.calcd.For C25H40CI4N6O3: C 46.73%,H 6.68%,N 14.13% ；found:C 46.8%, H 6.55%，N14.23%。
[0017] 實(shí)施例2 2-{3-[4-( 3-氨基丙基)-氨基丁基]-氨基丙基}_2_[ (2-二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異 喹啉-1，3 (2H)-二酮乙酰胺五鹽酸鹽（17b)的制備：
除第(2)步中用5b代替5a外，其它合成及提純方法同實(shí)施例1。產(chǎn)率:78%，白色固體:4 NMR(400MHz，?20)δ :8 · 21(d，J = 7 · 2Hz，lH，Ar-H) ;8· 18(s，2H，Ar-H) ;8.07((1, J = 7.6Hz，lH， Ar-H) ；7.65(t ,J = 7.8Hz,lH,Ar-H) ；4.38(t ,J = 6.2Hz , 2H, 1 X CH2) ； 4.20(s , 2H, 1 X CH2)； 3.44(t,J = 6.2Hz,2H,l XCH2)；3.30(t,J = 8.0Hz,2H,l XCH2)；3.18(t,J = 8.0Hz,2H,lX CH2);3.01~3.12(m，8H，4XCH2);2.96(s，6H，2XCH 3);2.18~2.22(m，2H，lXCH2);2.01~ 2.05(m，2H，1 XCH2) ; 1.73~1 .75(m，2H，1 XCH2) .ESI-MI m/z:526.4[M+卜5HC1] + .Anal.calcd.for C28H48CI5N7O3: C 47.50%,H 6.83%,N 13.85 % ； found: C 47.4%,H 6.78%,N 13.98%。
[0018] 實(shí)施例3 2-{4-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-氨基丁基}-2-[2_(二甲基氨基)-乙基]1!1-苯并異 喹啉-1，3( 2H)_二酮乙酰胺五鹽酸鹽（17c)的制備：
除第（2)步中用5d代替5a外，其它合成及提純方法同實(shí)施例1。產(chǎn)率：75%，白色固體： 咕匪1?(4001泡，〇2〇)3:8.09((1，了 = 7.2!^，1!1，八廣!〇;8.0((1，了 = 2.0,2!1，八『-!〇;7.97((1，了 = 2.0Hz,lH,Ar-H) ；7.94(d,J = 8.0Hz,lH,Ar-H) ；7.58(t,J = 7.8,lH,Ar-H) ；4.32(t,J = 6.0Hz,2H,lXCH2)；4.18(s,2H,lXCH2)；3.43(t ,J = 6.4Hz,2H,lXCH2)；3.26(t ,J = 7.6Hz, 2H，lXCH2);3.03~3.13(m，8H，4XCH2);2.98(s，6H，3XCH 3);1.79~1.93(m，4H，2XCH2); 1.70~1.76(m，4H，2XCH2).ESI-MIm/z:554.4[M+h5HCl] + .Anal.calcd.for C3〇H52Cl5N7〇3:C 48.95%，H 7.12%，N 13.32% ;found:C 48.89%，H 7.23%，N 13.28%。
[0019] 實(shí)施例4 2-[3-(4-氨基丁基)-氨基丙基]_2_ [ (2-二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異喹啉-1，3( 2H)_ 二酮乙酰胺四鹽酸鹽（17d)的制備
除在第(2)步中用3c代替5a，第(3)步中4M HC1乙醇溶液外加入量為1.5mL外，其它合成 及提純方法同實(shí)施例1