一種含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于羧酰胺類化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含噻唑環(huán)的羧酰胺類化 合物及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)如今，無論是在農(nóng)藥化學(xué)、醫(yī)療化學(xué)、高分子化學(xué)、配位化學(xué)，還是在工業(yè)化學(xué)領(lǐng) 域含氮雜環(huán)化合物的合成都是一重要方向。含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物往往顯示廣泛和多 樣的活性。在新藥研發(fā)中羧酰胺衍生物也具有非常重要的價(jià)值。羧酰胺衍生物表現(xiàn)出優(yōu)良 的生物活性，例如，除抗菌活性和抗癌活性。
[0003] 本發(fā)明基于之前研究的基礎(chǔ)上提供了一種具有殺菌活性的含噻唑環(huán)的羧酰胺衍 生物的制備方法與應(yīng)用技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種具有殺菌活性的含噻唑環(huán)的羧酰胺衍生化合物及其制備 方法與應(yīng)用。
[0005] 所述的一種含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如（I)所示：
其中：X為氟原子或氯原子為甲基、異丙基或環(huán)己基。
[0006] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 1) 在DMF中，草酰氯和苯甲酸在氨水存在下反應(yīng)得到如式VI-1所示的化合物VI-1苯酰 胺； 2) 在四氫咲喃溶劑中，將步驟1)得到的化合物VI-1與勞森試劑(Lawesson's Reagent) 在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下反應(yīng)得到如式VI-2所示的化合物VI-2硫代苯甲酰胺； 3) 在四氯化碳溶劑條件下，三氟乙酰乙酸乙酯與磺酰氯反應(yīng)，得到如式VI-3所示的化 合物VI-3氯代三氟乙酰乙酸乙酯； 4) 在無水乙醇溶劑中，將步驟2)得到的化合物VI-2與步驟3)得到的化合物VI-3反應(yīng)， 得到如式VI-4所示的化合物VI-4噻唑乙酯； 5) 在步驟4)得到的化合物VI-4與甲醇和水的混合液中加入氫氧化鈉進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié) 束后加入稀鹽酸，得到如式VI-5所示的化合物VI-5噻唑酸； 6) 將步驟5)得到的化合物VI-5與草酰氯，DMF反應(yīng)得到酰氯，而后加入取代鄰氨基苯甲 酰胺以及縛酸劑二異丙基乙基胺，獲得式(I)所示的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物； 其反應(yīng)過程如下所示：
式中：X為氟原子或氯原子;R1為甲基、異丙基或環(huán)己基。
[0007] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟1)中草酰氯，苯 甲酸與氨水的物質(zhì)的量之比為1: 〇. 3~0.4:1.5~2.0。
[0008] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物制備方法，其特征在于步驟2 )中化合物VI -1與 勞森試劑物質(zhì)的量之比為1:0.8~1.2。
[0009] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟3)中化合物三氟 乙酰乙酸乙酯與磺酰氯的物質(zhì)的量之比為1:1.1~1.3。
[0010] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟4 )中化合物VI-2 與化合物VI-3的物質(zhì)的量之比為1:0.9~1.1。
[0011] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟5)中化合物VI-4，氫氧化鈉與鹽酸的物質(zhì)的量之比為1:1.1~1.3:1.3~1.5。
[0012] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟6)中化合物VI-5,取代鄰氨基苯甲酰胺與二異丙基乙基胺的物質(zhì)的量之比為1:1.1~1.3:0.9~1.1。
[0013] 所述的噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物在防治黃瓜灰霉病、黃瓜菌核病和黃瓜細(xì)菌性角 斑病的應(yīng)用。
[0014] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物制備抗癌藥物的應(yīng)用。
[0015] 上述技術(shù)，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下： 本發(fā)明提供了一種含噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物的制備方法及其應(yīng)用，其原料簡(jiǎn)單易得， 制備方法簡(jiǎn)單、后處理方便，產(chǎn)品收率高，而且該化合物為具有殺菌活性，針對(duì)黃瓜灰霉病、 黃瓜菌核病和黃瓜細(xì)菌性角斑病等的防治具有良好的效果，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)， 同時(shí)該化合物為具有抗癌活性，為抗癌新藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此： 本發(fā)明的含噻唑環(huán)的羧酰胺化合物(I)可以如下方法合成： 把草酰氯（120 mmol)滴入苯甲酸(40 mmol)和二氯甲燒(50 mL)的懸浮液中，然后加入 兩滴DMF。反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)12 h，減壓脫溶的到酰氯的殘液，冰鹽冷卻下，把酰氯殘液 慢慢滴入5倍量的氨水中得到產(chǎn)品苯酰胺VI-1。苯酰胺VI-1(20 mmol)和勞森試劑（20 mmol)溶于100 mL四氫呋喃溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢，脫去溶液的黃 色粘狀固體，柱層析得到硫代苯甲酰胺VI-2的純品。三氟乙酰乙酸乙酯(0.2 mol)，磺酰氯 (S02C12,0.24 mol)和四氯化碳（100 mL)的反應(yīng)混合物回流反應(yīng)24 h。脫去溶液，殘余液 體減壓蒸餾，收集60~62/20mmHg的餾分得氯代三氟乙酰乙酸乙酯VI-3。在250 mL圓底燒 瓶中加硫代苯甲酰胺VI-2(35 mmol)和100 mL無水乙醇，然后滴加等摩爾的氯代三氟乙酰 乙酸乙酯VI-3(7.7g，35 mmol)，回流反應(yīng)24 h。真空脫去部分溶劑，靜置析出白色針狀晶 體，抽濾便能得到噻唑乙酯VI-4。在100 mL圓底瓶中加入VI-4(10 mmol)，50 mL甲醇和 10 mL水，然后加入Na0H(0.48 g，12 mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)12 h，減壓脫去溶 劑，加入50 mL水，并用稀鹽酸調(diào)溶液pH到1.5,繼續(xù)攪拌30 min，固體被抽濾得到產(chǎn)物 噻唑酸VI-5。最后，在50 mL圓底瓶中加入VI-5(1 mmol)，20 mL二氯甲烷和草酰氯（3 mmol)，隨后加兩滴DMF。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢? h，減壓脫去溶劑的到酰氯的粗品，把酰 氯溶于20 mL二氯甲烷中，緩慢滴入取代鄰氨基苯甲酰胺（1.2 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶 液中，繼續(xù)攪拌20 min后，加入縛酸劑二異丙基乙基胺（1 mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下反 應(yīng)12 h，反應(yīng)液中析出大量白色固體，向反應(yīng)液中加入20 mL水，充分?jǐn)嚢?，抽濾得白色固 體，分別用二氯甲烷(10 mL)和水(10 mL)洗滌固體得VI-6的純品。
[0017] 實(shí)施例1~6,具體的化合物如表1所示，其它合成條件不改變。
[0018] 實(shí)施例1 N-(2,4-二甲基-6-(甲氨基)苯基)-2-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酰胺，白色 固體，產(chǎn)率48.2%，m.p.〉250°C; ^NMR (DMS0，400 MHz)，：2.26 (s，3H，CH3)，2.73 (d， J = 4.4 Hz, 3H, CH3NH), 7.41-7.71 (m, 5H, Ar~H), 8.25-8.29 (m, 1H, Ar~H), 8.40 (br, 1H, NHCHs), 10.55 (br, 1H, NH) .Elemental anal.For C20H14CIF4N3O2S (%), calculated:C, 50.91; H, 2.99; N, 8.91; found: C, 50.72; H, 3.47; N, 8.90〇
[0019] 實(shí)施例2 2-(2-氟苯基)-N-(2-(異丙基)-4,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酰胺，白色 固體，產(chǎn)率38·1%，πι·ρ·>275Γ;1Η NMR (DMS0，400 MHz)，：1.12 (d，J = 6.4 Hz, 6H，CH (CH3)2)， 2.24 (s， 3H， CH3)， 3.94-4.01 (m， 1H， CH(CH3)2)， 7.34-7.55 (m， 4H， Ar-H), 7.64-7.69 (m，1H，Ar-H), 8.23-8.27 (m，1H，Ar-H), 8.31-8.33 (m，1H， NHCH(CH3)2), 10.53 (br, 1H, NH) . Elemental anal.For C22H18CIF4N3O2S (%), calculated:C, 52.86; Η, 3.63; N, 8.41; found: C, 53.37; H, 4.10; N, 8.60〇 [0020] 實(shí)施例3 N-(2-(環(huán)己基氨)-4,6-二甲基)-2-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酰胺，白色固 體，產(chǎn)率67.5%，m.p.〉15(TC;lH NMR (DMS0，400 ΜΗζ)，：1·21-1·84 (m，10H， cyclohexyl-H), 2.24 (s, 3H, CH3), 3.62-3.67 (m, 1H, CH), 7.32-7.33 (m, 1H, Ar-H), 7.42-7.56 (m, 3H, Ar~H), 7.64-7.69 (m, 1H, Ar~H), 8.23-8.27 (m, 1H, Ar-H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NHCH), 10.53 (br, 1H, NH) .Elemental anal.For C25H22CIF4N3O2S (%), calculated:C, 55.61; H, 4.11; N, 7.78; found: C, 55.44; H, 3.86; N, 7.93〇 [0021 ] 實(shí)施例4