新型抗腫瘤化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本領(lǐng)域?qū)儆诳鼓[瘤藥物領(lǐng)域，具體涉及一種新型抗腫瘤化合物或其藥用鹽及其制 備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤仍是當(dāng)今世界直接危及人類生命的一種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病，其發(fā)病率僅 次于心血管類疾病。目前，腫瘤化療取得了一定的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，但仍 沒(méi)有取得令人滿意的療效。近年來(lái)，人們對(duì)腫瘤學(xué)和腫瘤病灶部位分子水平研究的深入及 許多新的治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，為新型抗腫瘤藥的開(kāi)發(fā)提供了可能。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑研究的不斷深入，新型抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)與研究越來(lái)越受到關(guān)注?，F(xiàn)有的抗腫瘤藥物 仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足日益增長(zhǎng)的癌癥患者的需要，抗腫瘤藥物仍是研發(fā)的重要方向。
[0003] 發(fā)明專利CN 103534254A公開(kāi)了一種作為抗腫瘤劑的三環(huán)和四環(huán)吡唑并[3,4-b] 吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或以任何比例的立體異 構(gòu)體的混合物，如對(duì)映異構(gòu)體的混合物，尤其是外消旋混合物，以及其制備方法和用途，尤 其是作為抗腫瘤劑的用途。其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0005]發(fā)明專利CN 102131807A披露了 一種用作蛋白激酶抑制劑的下式的化合物，還提 供了包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種疾病、病癥或障 礙的方法，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0007]發(fā)明專利CN101544634A公布了一種具有治療腫瘤和病毒等疾病的藥物化合物2-苯基-3-取代吡唑并[1，5-A]吡啶類衍生物及其制備方法和用途。其中和R 4的定義 同其說(shuō)明書的定義。同時(shí)公開(kāi)了包含作為抗腫瘤和病毒的活性成分I的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物。其 結(jié)構(gòu)如下所示：
[0009] 還有一系列具有生物活性的吡啶并吡唑類化合物有待研究，開(kāi)發(fā)出具有優(yōu)異的抗 腫瘤活性的新型吡啶基吡唑類化合物在抗腫瘤醫(yī)藥領(lǐng)域具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物或其藥用鹽及其制備方 法。
[0011] 本發(fā)明的另一個(gè)的是提供包含式I所述抗腫瘤化合物的藥物組合物及其用途。
[0012] 本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：
[0013] -種式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物及其異構(gòu)體，
[0015] 其中，
[0016] X 代表-NH2、-ΝΗ0Η、-NHX1、氨基酸殘基
[0017] Y代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、芐基、芳基、雜芳基、烷基氨基、-⑶X2或者-C0NHX3，其 中芳基、雜芳基、烷基各自獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基氨 基、羥基、羥烷基、烷氧基、氰基、硝基、芳基和雜芳基所取代；
[0018] X1選自取代或非取代的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、氨基、烷基氨基，所述的取代 基選自鹵素、二氣甲基、氣基、烷基氣基、羥基、輕烷基、烷氧基、氛基、硝基、芳基、醋基和雜 芳基中的一種或幾種；
[0019] 氨基酸殘基為氨基酸中氨基缺少一個(gè)氫后所形成的取代殘基；
[0020] Q為至少含有一個(gè)N原子的取代或非取代的4~8元雜環(huán)烷基，其中5~8元雜環(huán)內(nèi)含 有一個(gè)或多個(gè)N、0、S原子，并且4~8元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、雜芳基 或氰基的基團(tuán)所取代；
[0021] R\R2分別獨(dú)立地選自烷基；
[0022] X2選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基氨基，其中芳基、雜芳基、烷基各自獨(dú)立地任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、羥基、羥烷基、烷氧基、氰基、硝基、芳 基和雜芳基的基團(tuán)所取代；
[0023] X3選自取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述的取代基為鹵素、硝基 或烷基中的一種。
[0024] 進(jìn)一步地，式I中Y和X1基團(tuán)中所述的芳基獨(dú)立地選自5~6元單環(huán)芳基，雜芳基獨(dú) 立地選自含氮或硫的5~6元單環(huán)雜芳基。
[0025] 進(jìn)一步地，式I中所述的烷基獨(dú)立地選自Ci-6烷基;環(huán)烷基獨(dú)立地選自C3-8環(huán)烷基。
[0026] 進(jìn)一步地，式I中所述的芳基獨(dú)立地選自取代或非取代的苯基。
[0027] 進(jìn)一步地，式I中所述的雜芳基獨(dú)立地選自取代或非取代的吡啶基或噻吩基。
[0028] 在一種方案中，Q為取代或非取代的哌嗪基，所述的取代基為Cm烷基、苯基或吡啶 基。
[0029] 在一種方案中，所述的氨基酸殘基為:羧基取代或者非取代的丙氨酸、苯丙氨酸、 酪氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸或纈氨酸中的氨基缺少一個(gè)氫后所形成的氨基酸殘基，所述的 取代基為&-4烷基。
[0030] 下面給出了本發(fā)明的化合物的舉例性的、非限制性的具體實(shí)例：
[0031]

[0033]進(jìn)一步，本發(fā)明還提供通式I化合物的制備方法，但不僅限于以下描述的方法。所 有的原料都是根據(jù)符合通式規(guī)律的目標(biāo)分子的基團(tuán)特征，并通過(guò)這些路線中的方案、有機(jī) 化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者直接購(gòu)買的。式I的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、及其異構(gòu)體的制備方法如方法一和方法二所示：
[0034]方法一、
[0035]步驟一：

技術(shù)領(lǐng)域 [0037] 內(nèi)的技術(shù)人員可以根據(jù)式I目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，選用化合物a作為起始 原料，溶解在有機(jī)溶劑中，在還原試劑的作用下還原成化合物b。
[0038] 步驟二：
[0040] 將合物b溶解在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿的催化作用下，與甲磺酰氯反應(yīng)生成化合物 Co
[0041] 步驟三：
[0043]將化合物c、d溶解在有機(jī)溶劑中，在碳酸銫的催化作用下，90~120°C反應(yīng)完全后 加水洗滌，有機(jī)溶劑萃取，旋干后，過(guò)柱分離純化得到化合物e。
[0044] 步驟四：
[0046 ]將化合物e經(jīng)皂化反應(yīng)，得到化合物f。
[0047] 步驟五：
[0049]根據(jù)式I目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，選用含有氨基或亞氨基的胺類化合物X-H在溶劑中 與化合物f進(jìn)行經(jīng)酰胺化反應(yīng)，應(yīng)得到化合物g。
[0050] 步驟六：
[0052] 將化合物g脫B0C保護(hù)基，得化合物h.
[0053] 步驟七：
[0055]根據(jù)式I目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，選用含有Y基團(tuán)對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)特征的羧基、酰氯、鹵代 烴、鹵代芳烴、磺酸甲酯化合物Z(例如:4-吡啶甲酸、苯甲酰氯、溴乙烷、4-溴硝基苯、甲磺酸 環(huán)戊酯等)作為反應(yīng)原料與化合物h在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到化合物I。
[0056]當(dāng)Y代表-C0NHX3時(shí)，目標(biāo)化合物的合成路線如下所示：
[0058] 將化合物h與三光氣反應(yīng)，得化合物h-Ι，然后與化合物H2N-X3反應(yīng)，得化合物Γ
[0059] 方法二 [0060]步驟一：
[0062]將化合物e脫Boc保護(hù)，得化合物j。
[0063]步驟二：
[0065] 根據(jù)式I目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，選用含有Y基團(tuán)對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)特征的羧基、酰氯、鹵代 烴、鹵代芳烴、磺酸甲酯化合物Ζ(例如:4-吡啶甲酸、苯甲酰氯、溴乙烷、4-溴硝基苯、甲磺酸 環(huán)戊酯等)作為反應(yīng)原料與化合物e在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到化合物k。
[0066] 步驟三：
[0068] 將化合物k進(jìn)行皂化反應(yīng)，得化合物i。
[0069] 步驟四：
[0071]根據(jù)式I目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，選用含有氨基或亞氨基的胺類化合物X-H在溶劑中 與化合物i進(jìn)行經(jīng)酰胺化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物I。
[0072] 上述方法一和方法二中，基團(tuán)X、基團(tuán)Y和基團(tuán)X3的定義與說(shuō)明書通式I中的定義相 同。
[0073] 涉及的酰胺化反應(yīng)為本領(lǐng)域常規(guī)的酰胺化反應(yīng)，可以在催化劑的作用下進(jìn)行，其 中催化劑選自1，3_二環(huán)己基碳二亞胺(DCChNY-二異丙基碳二亞胺(DIC)、l-(3-二甲氨 基丙基)-3_乙基碳二亞胺(EDC)及其鹽酸鹽、1-(3-二甲基氨丙基)-3_乙基羰基二胺甲碘、 N，N-二異丙基乙胺(DIEA)、1-羥基苯并三唑(HoBt)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-Ν,Ν,Μ，Y-四 甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-Ν,Ν,Μ ,Υ-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并 三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、2-( 1H-苯并三偶氮L-1-基)-1，1，3，3-四甲 基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-琥珀酰亞胺基-1，1，3,3-四甲基脲四氟硼酸酯〇51'1])、5-降冰片 烯_2,3_二羰基-Ν,Ν,Υ，Y-四甲基脲四氟硼酸酯(TNTU)中的一種或幾種組合?？s合劑的比 例大約在1~3倍。另外也可以偶氮二甲酸二乙酯/三苯基磷等縮合催化劑的催化作用下進(jìn) 行酰胺化反應(yīng)。
[0074] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I所述抗腫瘤化合物的藥物組合物，其中含有治療有效量 的所述化合物或其藥用鹽作為活性成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0075] 該藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1 %-99.5%的本發(fā)明的抗腫瘤化合物或其藥 用鹽作為活性成分，更優(yōu)選含有重量比為〇. 5 % -99.5 %的活性成分。
[0076]含式I所述化合物活性成分的藥物組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、糖 錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域 任何已知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下 的成分:甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用制劑。片劑含有活性成 分和用于混合的適宜制備片劑的無(wú)毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑