氮雜環(huán)丁酮化合物制備方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種膽固醇吸收抑制劑式（I)化合物，即（3R，4巧一4 - (4 -居基苯 基）_ 3 - [3 - (4 -氣苯基）一4 -居基了基一2狂）一帰]-1 - (4 -氣苯基）一 2 -氮雜環(huán)了麗的新制備方法及其合成中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 在西方，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性必臟病（冠必?。┦窃斐伤劳龅闹饕?，而膽固醇 則是導(dǎo)致送種疾病的危險(xiǎn)因素之一。目前，有兩類藥物用于降低血漿膽固醇水平。一類是 他汀類藥物（Statin)，送類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠有效地抑制膽固醇在體內(nèi) 的生物合成；另一類的作用則是阻止膽固醇從小腸的吸收，而依折麥布（Ezetimibe)就是 常用的膽固醇吸收抑制劑。美國專利扣S5846966)描述了依折麥布，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 該化合物氮雜環(huán)了麗3位碳上的側(cè)鏈?zhǔn)且皇中杂璐?，且手性碳為S構(gòu)型。構(gòu)效關(guān) 系顯示；S構(gòu)型的藥效好于R構(gòu)型，送說明予位碳的立體化學(xué)非常重要。
[000引 W02011/017907報(bào)道了一類新的氮雜環(huán)了麗化合物，送類化合物同樣能夠有效地 抑制膽固醇的吸收，但氮雜環(huán)了麗3位碳上的側(cè)鏈不是一手性予醇，而是一非手性的帰丙 醇，且Z構(gòu)型雙鍵展示出遠(yuǎn)好于E構(gòu)型雙鍵的藥效。送類化合物中藥效最好的化合物，即 (3R, 4巧一4 - (4 -居基苯基）一3 - [3 - (4 -氣苯基）一4 -居基了基一2 (幻一 帰]-1 - (4 -氣苯基）一2 -氮雜環(huán)了麗的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0006]
[0007] 由于W02011/017907報(bào)道的制備送一類新氮雜環(huán)了麗化合物的合成路線太長，且 不能立體選擇性地產(chǎn)生Z構(gòu)型雙鍵，有些步驟也不適用于工業(yè)化生產(chǎn)，因此有必要研發(fā)一 條新的工藝路線。本發(fā)明提供一種制備送類氮雜環(huán)了麗的新方法。該新工藝原料易得，合 成步驟少，可立體選擇地產(chǎn)生Z構(gòu)型雙鍵，操作簡單，收率高，成本低，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的目的之一是提供了一種新穎的制備式（I)化合物的關(guān)鍵中間體（式III、 式IV、式V化合物）及其制備方法：
[0009]
[0010] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種可W用于制備式（I)化合物的新穎的中間體：
[0011]
[0012]
[001引其中，Ri為Ci-Ce烷基，優(yōu)選甲基、己基或異丙基，更優(yōu)選甲基。
[0014] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種制備式III所代表的化合物的方法，所述方 法包括：用格氏試劑4-氣苯基因化鎮(zhèn)選擇性地對(duì)式II的麗進(jìn)行格氏加成，得到式III的叔 醇：
[001引其中，Ri為Ci-Ce烷基，優(yōu)選甲基、己基或異丙基，更優(yōu)選甲基；X為因素，優(yōu)選氯、漠 或賄。
[0017] 該反應(yīng)的格氏試劑4-氣苯基因化鎮(zhèn)優(yōu)選4-氣苯基漠化鎮(zhèn)。
[001引該反應(yīng)化合物II與格氏試劑4-氣苯基因化鎮(zhèn)的摩爾比為1 ;1. 0~5. 0,優(yōu)選1 ; 1. 1 ~3. 0。
[0019] 該反應(yīng)溫度控制在-78°C~-5°C，優(yōu)選-50°C~-1(TC。
[0020] 在本發(fā)明的又一方面中，提供了一種制備式IV所代表的化合物的方法，所述方法 包括；在脫水劑的作用下將式III的叔醇進(jìn)行立體選擇性脫水得到狂)-a，目-不飽和醋 IV ：
[002引其中，Ri為Ci-Ce烷基，優(yōu)選甲基、己基或異丙基，更優(yōu)選甲基。
[0023] 該反應(yīng)的脫水劑選自濃硫酸、對(duì)甲苯礙酸、磯酸、H氣甲礙酸酢或甲礙酸，優(yōu)選H 氣甲礙酸酢。
[0024] 該反應(yīng)化合物III與脫水劑的摩爾比為1 ;1. 0~3. 0,優(yōu)選1 ;1. 0~1. 5。
[00巧]該反應(yīng)溶劑選自二氯甲焼或甲苯，優(yōu)選二氯甲焼。
[0026] 在本發(fā)明的又一方面中，提供了一種制備式V所代表的化合物的方法，所述方法 包括；在還原劑作用下選擇性地將式IV的醋還原為式V的醇：
[002引其中，Ri為Ci-Ce烷基，優(yōu)選甲基、己基或異丙基，更優(yōu)選甲基。
[0029] 該反應(yīng)的還原劑優(yōu)選二異了基氨化鉛值IBAH)。
[0030] 該反應(yīng)的溶劑選自二氯甲焼、四氨巧喃、甲苯或二氧六環(huán)，優(yōu)選甲苯。
[0031] 該反應(yīng)化合物IV與還原劑的摩爾比為1 ;2. 5~5. 0,優(yōu)選1 ;3. 0~4. 0。
[0032] 本發(fā)明的目的之二是提供了一種新穎的根據(jù)上述中間體制備式（I)化合物的方 法，進(jìn)而提供一種改進(jìn)的簡單的、選擇性好、高收率地制備式（I)的能降低血液膽固醇的新 的氮雜環(huán)了麗化合物的方法。
[0033]
[0034] 即制備化合物（3R，4巧一4 - (4 -居基苯基）一3 -巧一(4 -氣苯基）一4 - 居基了基一2狂）一帰]-I - (4 -氣苯基）一2 -氮雜環(huán)了麗的方法。
[0035] 該方法包括W下步驟：
[0036] 1)用4-氣苯基因化鎮(zhèn)選擇性地對(duì)式II的麗進(jìn)行格氏加成，得到式III的叔醇：
[003引其中Ri為Ci-Ce烷基，優(yōu)選甲基、己基或異丙基，更優(yōu)選甲基；X為因素，優(yōu)選氯、漠 或賄。
[0039] 2)在脫水劑的作用下將式III的叔醇進(jìn)行立體選擇性脫水得到狂)-a，目-不飽 和醋IV :
[0041] 3)在合適的還原劑作用下選擇性地將式IV的醋還原為式V的醇：
[0043] 4)在合適的溶劑中，將式V與居基保護(hù)劑反應(yīng)得到式VI所示的化合物：
[0045] 其中R2是醇居基保護(hù)基，如；己醜基、取代或未取代的苯甲醜基（所述的"取代"包 括因素、烷基、硝基）等。
[0046] 5)使式VI的駿酸轉(zhuǎn)變成混酢或醜因，然后再與式Vn所示的手性助劑（巧一4 -苯基一2 -嗯哇焼麗反應(yīng)，得到一種式VIII所示的嗯哇焼麗衍生物：
[0047]
[0048] 其中，式VI的駿酸與醜化劑反應(yīng)生成混??；或式VI的駿酸與H因化磯、五因化 磯、二氯亞諷（SOClz)、草醜氯（(C0C1)2)或光氣（COClz)反應(yīng)生成醜因；X為氯或漠。
[0049] 另外，步驟（4)和步驟（5)也可W合并，即由式V化合物一鍋法制備式VIII化合 物，首先在合適的溶劑中，式V的醇居基上保護(hù)得到式VI所示的化合物，不經(jīng)分離純化，直 接將式VI的駿酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成混酢或醜因，然后再與式Vn所示的手性助劑（巧一4 -苯 基一2 -嗯哇焼麗反應(yīng)，得到一種式VIII所示的嗯哇焼麗衍生物：
[0051] 其中，式VI的駿酸與醜化劑反應(yīng)生成混?。换蚴絍I的駿酸與H因化磯、五因化磯 二氯亞諷（SOCU、草醜氯（(C0C1)2)或光氣（COClz)反應(yīng)生成醜氯因；X為氯或漠。
[005引6)在路易斯酸四氯化鐵們化）和四異丙氧基鐵W及叔胺的存在下，使式VIII所 示的嗯哇焼麗衍生物與式IX所示的亞胺反應(yīng)，得到一種式XI所示的加成物：
[0054] 其中R2和R3均為居基保護(hù)基，如；己醜基、取代或未取代的苯甲醜基（所述的"取 代"包括因素、烷基、硝基）等，兩者可W相同也可W不同。
[0055] 7)將式XI所示的加成物通過使用N，0 -雙（H甲娃基）己醜胺度SA)和四了基 氣化倭（TBAF)進(jìn)行環(huán)化，得到式XII、XIII、XIV所示的目-內(nèi)醜胺：
[0056]
[0057] 8)將步驟7)得到的式XII、XIII、XIV化合物的混合物脫保護(hù)，得到式（I)化合 物：
[0059] 上述反應(yīng)步驟，其中，Ri為Ci-Ce烷基，優(yōu)選甲基、己基或異丙基，更優(yōu)選甲基；R2和 R 3均為居基保護(hù)基，如：己醜基、取代或未取代的苯甲醜基（所述的"取代"包括因素、烷基、 硝基）等，兩者可W相同也可W不同。
[0060] 上述反應(yīng)，在步驟（2)中，脫水劑優(yōu)選H氣甲礙酸酢。
[006。 在步驟（3)中，還原劑優(yōu)選二異了基氨化鉛值IBAH)。
[0062] 在步驟（4)中，醇居基保護(hù)基R2優(yōu)選取代或未取代的苯甲醜基，更優(yōu)選取代的苯 甲醜基，其中所述的"取代"優(yōu)選用硝基取代，更優(yōu)選用硝基在3-位取代；溶劑選自N，N -二甲基甲醜胺值MF)、N，N -二甲基己醜胺值MA)、二甲亞諷值MS0)、1,3-二甲基丙撐脈 值MPU)或六甲基磯醜H胺（HMPA)，優(yōu)選N，N-二甲基己醜胺值MA);化合物V與居基保護(hù) 劑的摩爾比為1 ;1. 0~3. 0,優(yōu)選1 ;1. 2~2. 3。
[006引在步驟妨中，醜化劑選自特戊醜氯、3-硝基苯甲醜氯或氯甲酸異了醋，優(yōu)選特戊 醜氯或3-硝基苯甲醜氯；化合物VI與醜化劑的摩爾比為1 ; 1. 0~2. 0,優(yōu)選1 ; 1. 1~1. 6 ; 化合物VI與手性助劑（S) - 4 -苯基一2 -嗯哇焼麗的摩爾比為I;0. 5~I. 5,優(yōu)選I;0. 8 ~1. 1。
[0064] 當(dāng)步驟（4)和步驟（5)合并，由式V化合物一鍋法制備式VIII化合物時(shí)，醇居基保 護(hù)基R2優(yōu)選取代或未取代的苯甲醜基，更優(yōu)選取代的苯甲醜基，其中所述的"取代"優(yōu)選用 硝基取代，更優(yōu)選用硝基在3-位取代；溶劑選自N，N-二甲基甲醜胺值MF)、N，N-二甲基 己醜胺值MA)、二甲亞諷值MS0)、1,3-二甲基丙撐脈值MPU)或六甲基磯醜H胺（HMPA)，優(yōu) 選N，N-二甲基己醜胺值MA);化合物V與醇居基保護(hù)劑的摩爾比為1 ;1. 0~3. 0,優(yōu)選1 ; 1. 0~1. 5;醜化劑選自特戊醜氯、3-硝基苯甲醜氯或氯甲酸異了醋，優(yōu)選特戊醜氯或3-硝 基苯甲醜氯；化合物V與醜化劑的摩爾比為1 ;1. 0~2. 0,優(yōu)選1 ;1. 0~1. 5;化合物V與 手性助劑（S) - 4 -苯基一2 -嗯哇焼麗的摩爾比為1 ;0. 5~1. 5,優(yōu)選1 ;0. 7~1. 1。
[0065] 在步驟化）中，酪居基保護(hù)基R3優(yōu)選取代或未取代的苯甲醜基，更優(yōu)選取代的苯 甲醜基，其中所述的"取代"優(yōu)選用硝基取代，更優(yōu)選用硝基在3-位取代，叔胺優(yōu)選二異丙 基己胺值IPEA);化合物VIII與亞胺（式IX化合物）的摩爾比為1 ;1. 0~2. 0,優(yōu)選1 ; 1. 0~1. 2 ;其中反應(yīng)溫度控制在-9(TC~(TC，優(yōu)選-8(TC~-20°C;其中后處理渾滅反應(yīng)可 選用醇、酸或用有機(jī)溶劑稀釋的酸的混合液；其中所用的醇選自甲醇、己醇、丙醇、異丙醇、 叔了醇，優(yōu)選異丙醇；其中所用的酸選自無機(jī)酸和有機(jī)酸，包括鹽酸、硫酸、硝酸、氨漠酸、甲 酸、己酸、H氣己酸、甲礙酸、H氣甲礙酸、苯甲酸、苯礙酸、對(duì)甲苯礙酸、巧樣酸、馬來酸或酒 石酸，優(yōu)選有機(jī)酸，包括甲酸、己酸、H氣己酸、甲礙酸、H氣甲礙酸、苯甲酸、苯礙酸、對(duì)甲苯 礙酸、巧樣酸、馬來酸或酒石酸，更優(yōu)選己酸或H氣己酸。
[0066] 在步驟（7)中，合適的溶劑選自己臘或甲苯，優(yōu)選甲苯；化合物XI與N，0-雙（H 甲娃基）己醜胺度SA)的摩爾比為1 ;1. 0~5. 0,優(yōu)選1 ;2. 0~4. 0;化合物XI與四了基 氣化倭H水合物aBA巧的摩爾比為1 ;0. 1~0. 5,優(yōu)選1 ;0. 1~0. 3。
[0067] 在步驟做中，式XII、XIII、XIV脫保護(hù)所用的溶劑優(yōu)選丙麗，所用的堿優(yōu)選氨氧 化裡水溶液；所用的堿與步驟（7)中化合物XI摩爾比為3. 0~5. 0 ; 1。
[0068] 在本發(fā)明的另一方面還涉及保護(hù)式III、式IV和式V的中間體。
[0069] 本發(fā)明所使用的部分術(shù)語定義如下：
[0070]"因素"是指氣、氯、漠和賄。
[0071] "烷基"當(dāng)作一基團(tuán)或一基團(tuán)的一部分時(shí)是指直鏈或者帶有支鏈的脂肪姪基團(tuán)。最 優(yōu)先選擇為Ci-Ce的烷基，除非另有指明。直鏈或帶有支鏈的Ci-Ce烷基的實(shí)例包括，但不限 于；甲基、己基、正丙基、2-丙基、正了基、異了基、叔了基、己基等。
[007引。室溫"是指20~30°C。
[0073] 本發(fā)明優(yōu)選的反應(yīng)條件列于下列方案中：
[0074]巧驟（1)：
[0076]巧驟（2)：
[0077]

[0090] 在上述反應(yīng)方案中，TfzO是H氣甲礙酸酢，DIB