一種依折麥布片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依折麥布片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布化學(xué)名為1-(4-氟苯基）-3(R)-[3-(4-氟苯基）-3(S)_羥丙 基]-4(S)-(4-羥苯基）-2-氮雜環(huán)丁酮。白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水 中幾乎不溶，依折麥布熔點(diǎn)約163°C，在室溫下穩(wěn)定。臨床主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥， 可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯(lián)合應(yīng)用于治療高膽固醇血癥，可降低總膽固 醇（TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作為其他降脂治療的輔助 療法，亦可以在其他降脂治療無(wú)效時(shí)用于降低HoHl患者的TC和LDL-C水平。
[0003] 依折麥布不溶于水，根據(jù)BCS系統(tǒng)分類判斷原則，依折麥布屬于低溶解性、高滲透 性的BCS II類化合物。當(dāng)經(jīng)口服使用依折麥布的固體劑型時(shí)，該藥物必須溶于胃液中才能 被吸收發(fā)揮療效。制成的固體口服劑型，如片劑等常見(jiàn)的制劑常常因?yàn)槠淙芙馑俾氏拗屏?它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。因此如何通過(guò)制劑技術(shù)提高化合物溶解性以滿 足溶出度及穩(wěn)定性要求，從而保證該產(chǎn)品有效地發(fā)揮其治療作用，最終達(dá)到與原研制劑相 一致的品質(zhì)，具有十分重要的意義和價(jià)值。
[0004] 難溶性藥物通過(guò)減小粒度常常是制劑領(lǐng)域常用的增加溶解度的方法之一，通過(guò)實(shí) 驗(yàn)表明通過(guò)各種方式減小依折麥布原料的粒度來(lái)希望改進(jìn)溶解性并不能有效地使依折麥 布的溶解率提高達(dá)到令人滿意的范圍。所以如何提高制劑的溶解度，增高生物利用度，成為 此項(xiàng)研宄中的一項(xiàng)迫切的需求。
[0005] 專利CN103655481A采用球磨固體分散技術(shù)，將依折麥布與藥學(xué)上可接受的輔料 制備成固體口服制劑。雖然提高了制劑的溶出度，但是將藥物與球磨材料研磨，球磨材料極 有可能會(huì)被帶入到藥物球磨細(xì)粉中，給患者用藥帶來(lái)不安全因素。這也是目前球磨技術(shù)公 認(rèn)的潛在隱患。
[0006] 專利CN103655453A是將依折麥布混懸于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，制備成均一的依折麥?微米級(jí)混懸溶液；再用混懸溶液采用噴霧的方式，使用一步制粒法制粒，將制得的顆粒制備 成依折麥布藥用最小劑量單位。15min中溶出僅95%，仍未完全溶出。
[0007] 專利CN102292072A公開(kāi)了用藥物微粒包衣載體的方法。包衣載體可以在單步方 法中獲得，此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發(fā)溶劑來(lái)獲得干微粒，然后將其包衣在 載體上。但需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)業(yè)化較為困難，并且不能快速完全的溶出。
[0008] 難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多優(yōu)點(diǎn)。但是，直接微 粉化藥物具有一個(gè)共同的缺點(diǎn)：微粉化物非常容易團(tuán)聚，常常使其不能充分顯示微粉化的 優(yōu)越性。固體分散體技術(shù)可提高依折麥布的溶出速度和生物利用度，但該制備方法卻不令 人十分滿意，因?yàn)楣腆w分散體久置易老化，制備的片劑溶出度有很大提高，但是分散體太粘 稠，很難取出，產(chǎn)業(yè)化困難。并且需要采用大量的載體和一些其它藥用輔料，導(dǎo)致制劑的體 積過(guò)大，不易為患者所接受。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中，均未能提供一種可以快速溶出依折麥布片的生產(chǎn)工藝。鑒于此，發(fā)明 人擬提供一種快速溶出的依折麥布片劑，并且制備過(guò)程不用有機(jī)溶劑。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺 陷，發(fā)明人意識(shí)到，如果能夠解決藥物的分散問(wèn)題，粉末直接壓片仍是最佳工藝選擇。
[0010] 發(fā)明人考慮到，將藥物與輔料共同粉碎，盡管可提高混合度，但是犧牲了顆粒的流 動(dòng)性，可能造成壓片時(shí)片重不穩(wěn)定，因此未選用此工藝。
[0011] 發(fā)明人考慮用水作為潤(rùn)濕劑制粒，將依折麥布分散在水中，用膠體磨研磨，然后在 輔料上制粒，但是結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)溶出度提高有限，可能是因?yàn)楸M管研磨后粒度變小，但在制 粒及后續(xù)加工過(guò)程中細(xì)粒徑的依折麥布聚集導(dǎo)致。進(jìn)一步的，發(fā)明人嘗試在水中加入親水 性輔料，與依折麥布共同研磨，溶出度稍有改善，但效果仍不理想。
[0012] 發(fā)明人通過(guò)大量的創(chuàng)造性思考，意識(shí)到，要提高依折麥布溶出度，最好的辦法是能 夠?qū)⒁勒埯湶既芙庠诮橘|(zhì)中，發(fā)明人考慮到滴丸的加工過(guò)程，于是發(fā)明人嘗試將依折麥布 溶解在熔融的基質(zhì)中，發(fā)現(xiàn)依折麥布可以溶解在共聚維酮與聚乙二醇的熔融液中，然后發(fā) 明人將此溶液在藥學(xué)上常用的輔料上制粒，壓片，得到了快速溶出的依折麥布片劑。
[0013] 具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：
[0014] 本發(fā)明提供了一種依折麥布片劑，含有依折麥布、聚乙二醇、共聚維酮，由如下方 法制備而成：聚乙二醇、共聚維酮加熱熔融，然后加入依折麥布，攪拌使溶解，然后將此熔融 液在藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，壓片而成。
[0015] 其中，依折麥布與共聚維酮的重量比為1:10-20。優(yōu)選地，重量比為1:15。
[0016] 所述的依折麥布片劑，聚乙二醇與共聚維酮的重量比為1:5-20。優(yōu)選地，重量比為 1:10〇
[0017] 所述的依折麥布片劑，藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。
[0018] 所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一種或多種。
[0019] 所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基 纖維素中的一種或多種。
[0020] 所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。
[0021] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，藥物溶出速度快，工藝簡(jiǎn)單，不需要添加表面活性劑，也 不需要微粉化處理。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 依折麥布 Ig 共聚維酮 IOg 聚乙二醇4000 2g 乳糖 70g 交聯(lián)聚維酮 5g 硬脂酸鎂 Ig
[0025] 制備工藝：
[0026] 聚乙二醇4000、共聚維酮80°C加熱熔融，然后加入處方量依折麥布，攪拌使溶解， 然后將此熔融液在乳糖和羧甲基淀粉鈉的混粉上制粒，20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂， 混合均勻，壓片而成。
[0027] 實(shí)施例2
[0028] 依折麥布 Ig 共聚維酮 20g 聚乙二醇1500 Ig 微晶纖維素 SOg
[0029] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g 硬脂酸鎂 Ig
[0030] 制備工藝：
[0031] 聚乙二醇1500、共聚維酮90°C加熱熔融，然后加入處方量依折麥布，攪拌使溶解， 然后將此熔融液在微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉上制粒，18目篩整粒，加入處方量硬脂 酸鎂，混合均勻，壓片而成。
[0032] 實(shí)施例3
[0033] 依折麥布 Ig 共聚維酮 15g 聚乙二醇4000 I. 5g 甘露醇 60g 羧甲基淀粉鈉 5g 硬脂酸鎂 Ig
[0034] 制備工藝：
[0035] 聚乙二醇4000、共聚維酮80°C加熱熔融，然后加入處方量依折麥布，攪拌使溶解， 然后將此熔融液在乳糖和交聯(lián)聚維酮的混粉上制粒，20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混 合均勻，壓片而成。
[0036] 對(duì)比實(shí)施例1
[0037] 依折麥布 1.0 g 乳糖 120.5g 交聯(lián)聚維酮 20.0 g 聚乙烯吡咯烷酮 6. Og 硬脂酸鎂 1.0 g 95% 乙醇 12. Og
[0038] 制備工藝：
[0039] 將聚乙烯吡咯烷酮K-30和依折麥布溶于95%乙醇中。將乳糖置于濕法制粒機(jī)內(nèi)， 用聚乙烯吡咯烷酮K-30和依折麥布95%乙醇溶液制粒60S。制得的顆粒與交聯(lián)聚維酮一 起置于混合機(jī)中混合30分鐘，加入硬脂酸鎂再混合3分鐘，壓片測(cè)定溶出。
[0040] 對(duì)比實(shí)施例2
[0041] 依折麥布 Ig
[0042] 乳糖 80g 羧甲基淀粉鈉 5g 硬脂酸鎂 Ig
[0043] 制備工藝：
[0044] 依折麥布?xì)饬鞣鬯?，D90 = 9. 6 μ m，然后和處方量的乳糖、羧甲基淀粉鈉混合均 勻，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
[0045] 對(duì)比實(shí)施例3
[0046] 依折麥布 Ig 乳糖 20g 十二烷基硫酸鈉 Ig 微晶纖維素 5g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4g 聚乙烯吡咯烷酮k30 Ig 硬脂酸鎂 Ig
[0047] 制備工藝：
[0048] 將Ig聚乙烯吡咯烷酮k30溶于純水中，制得5%聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液；將 依折麥布、乳糖、十二烷基硫酸鈉，充分混合后，加入5%聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液混合均 勻，制粒1分鐘，60°C干燥，干燥顆粒過(guò)20目篩網(wǎng)整粒。顆粒于球磨機(jī)中球磨10分鐘，球磨 粉過(guò)50目篩；將微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到球磨粉中，充分混合。在混合粉 中加入5 %聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液，混合均勻，制粒1分鐘，60°C干燥，干燥顆粒過(guò)20目 篩網(wǎng)整粒。將得到的顆粒與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合20分鐘，再與硬脂酸鎂混合均勻5分 鐘，壓片。
[0049] 對(duì)比實(shí)施例4
[0050] 依折麥布 Ig 共聚維酮 15g 甘露醇 60g 羧甲基淀粉鈉 5g 硬脂酸鎂 Ig
[0051] 制備工藝：
[0052] 共聚維酮80°C加熱熔融，然后加入處方量依折麥布，攪拌使溶解，然后將此熔融液 在乳糖和交聯(lián)聚維酮的混粉上制粒，20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而 成。
[0053] 驗(yàn)證實(shí)施例
[0054] 溶出度測(cè)定：照中國(guó)藥典2010年版二部附錄項(xiàng)下測(cè)定，槳法，轉(zhuǎn)速為以50轉(zhuǎn)/分 鐘，溶出介質(zhì)為900ml含有0. 45%十二烷基硫酸鈉的的醋酸鹽緩沖液中，用UV檢測(cè)器在 234nm下檢測(cè)，15min溶出限度為80%。
[0055] 各實(shí)施例溶出度測(cè)定結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依折麥布片劑，其特征在于，含有依折麥布、聚乙二醇、共聚維酮，由如下方法制 備而成：聚乙二醇、共聚維酮加熱熔融，然后加入依折麥布，攪拌使溶解，然后將此熔融液在 藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，壓片而成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布片劑，其特征在于，依折麥布與共聚維酮的重量比 為 1:10-20。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布片劑，其特征在于，依折麥布與共聚維酮的重量比 為 1:15。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布片劑，其特征在于，聚乙二醇與共聚維酮的重量比 為 1:5-20。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布片劑，其特征在于，聚乙二醇與共聚維酮的重量比 為 1:10〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布片劑，其特征在于，藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、 崩解劑、潤(rùn)滑劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的依折麥布片劑，其特征在于，所述的填充劑為微晶纖維素、乳 糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的依折麥布片劑，其特征在于，所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的依折麥布片劑，其特征在于，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂 酸富馬酸鈉、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依折麥布片劑。所述依折麥布片劑，含有依折麥布、聚乙二醇、共聚維酮，由如下方法制備而成：聚乙二醇、共聚維酮加熱熔融，然后加入依折麥布，攪拌使溶解，然后將此熔融液在藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，壓片而成。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，藥物溶出速度快，工藝簡(jiǎn)單，不需要添加表面活性劑，也不需要微粉化處理。
【IPC分類】A61K9-20, A61K47-32, A61K47-34, A61P3-06, A61K31-397
【公開(kāi)號(hào)】CN104825407
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510187354
【發(fā)明人】張貴民, 徐志杰
【申請(qǐng)人】山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年4月20日