苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是針對(duì)申請(qǐng)日為2013年2月4日，【申請(qǐng)?zhí)枴?01310042669. 2,發(fā)明名稱：苯 并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī) 藥用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 高血壓（Hypertension)是最常見(jiàn)的心血管疾病，也是導(dǎo)致充血性心力衰竭、腦卒 中、冠心病、腎功能衰竭、主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率和病死率升高的主要危險(xiǎn)因素?？垢哐獕核幬?在高血壓疾病的治療與防治中起著關(guān)鍵作用。隨著對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，許 多具有較佳療效的抗高血壓藥物，比如利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、血管緊張素 轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI，普利類）、血管緊張素IIATI受體阻斷劑（ABR，沙坦類），不斷發(fā)現(xiàn)并 成功應(yīng)用于臨床。經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐，確證ATI受體阻斷劑沙坦類藥物由于其降血壓平 穩(wěn)、療效佳、作用時(shí)間長(zhǎng)、患者耐受性好，尤其在預(yù)防卒中、延緩糖尿病和非糖尿病腎病的腎 功能不全、改善左心室肥厚、對(duì)靶器官的保護(hù)作用等方面具有較多優(yōu)勢(shì)，且不影響緩激肽降 解和前列腺素合成，從而不引起干咳和血管神經(jīng)性水腫，現(xiàn)已成為全球抗高血壓藥物市場(chǎng) 的主流品種。雖然沙坦類抗高血壓藥物具有諸多優(yōu)勢(shì)，其降血壓有效率大約為50-60%左 右，且具有一定程度的不良反應(yīng)。因此，開發(fā)降壓效果更強(qiáng)、不良反應(yīng)更少，同時(shí)對(duì)其他疾病 如糖尿病具有理想療效，并對(duì)靶器官有較佳保護(hù)作用的小劑量長(zhǎng)效降壓藥已成為一個(gè)熱門 的研究方向。
[0004] 一氧化氮作為信使物質(zhì)和效應(yīng)分子在哺乳動(dòng)物體內(nèi)具有極其重要的生理功能，包 括控制血管張力、神經(jīng)傳導(dǎo)、激素分泌、炎癥及免疫反應(yīng)等，此外對(duì)調(diào)節(jié)血管舒張功能、細(xì)胞 粘附至血管內(nèi)皮及血小板聚集、血管平滑肌細(xì)胞增殖以及保護(hù)缺血再灌注損傷等也有重要 作用。ACE抑制劑具有良好降壓和靶器官保護(hù)作用。通過(guò)抑制ACE活性，一方面抑制了血管 緊張素II的生成而起作用；另一方面抑制了緩激肽等內(nèi)源性活性肽的水解，導(dǎo)致體內(nèi)緩激 肽濃度的增高，從而通過(guò)激活β2受體而增強(qiáng)eNOS活性。促進(jìn)內(nèi)皮超極化因子及N0釋放， 進(jìn)而發(fā)揮N0介導(dǎo)的舒張血管及抑制血小板聚集等作用。
[0005] 沙坦類ATI受體拮抗劑是一類選擇性地與ATI受體結(jié)合，阻斷AngII作用，從而 導(dǎo)致血壓下降的新型抗高血壓藥物。然而，與ACE抑制劑相比，ATI受體阻斷劑缺乏N0介 導(dǎo)的調(diào)節(jié)功能，因此開發(fā)N0供體型ATI受體阻斷劑，實(shí)現(xiàn)ATI受體阻斷和體內(nèi)N0功能增強(qiáng) 的雙重功效，可對(duì)高血壓具有更加有效的治療效果，同時(shí)對(duì)其他心血管疾病的治療具有潛 在價(jià)值。
[0006] 川考嗪（Ligustrazine，Lig)是傘形科植物川考和姜科植物溫莪術(shù)根莖及大戟科 植物通風(fēng)麻風(fēng)樹莖中的主要化學(xué)成分之一。藥理研究證明，川芎嗪具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血 管、增加動(dòng)脈血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，對(duì)心血管疾病有顯著療效。 臨床上廣泛用于腦卒中、哮喘、肺氣腫、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等疾病 治療。其作用機(jī)制主要有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)冠脈內(nèi)皮、促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代 謝、抗纖維化、調(diào)控凋亡相關(guān)基因c-f〇S和bcl-2的表達(dá)、抗自由基損傷、影響細(xì)胞因子、鈣 拮抗作用、抗心肌缺氧-復(fù)氧損傷、抗血管緊張素II致心肌肥大（阻斷ATI受體）、擴(kuò)張血 管、抗血小板聚集和血栓形成等。開發(fā)川芎嗪類ATI受體阻斷劑，既可有效增強(qiáng)ATI受體阻 斷劑抗高血壓療效，亦可達(dá)到對(duì)肝腎的有效保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)其他心血管疾病亦具有潛在 的治療意義，現(xiàn)有技術(shù)中尚未見(jiàn)有相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一系列苯并咪唑衍類生 物，包括川芎嗪和N0供體類衍生物，該類化合物在體內(nèi)迅速釋放出川芎嗪或N0,從而與阿 齊沙坦發(fā)生有效的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗高血壓療效，減少不良反應(yīng)，對(duì)患者肝腎具有較理想的 保護(hù)作用。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0009] 通式I所示的苯并咪唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
[0010]
[0011] 其特征在于，通式I中R代表 KJKJ' ..、 W 、
、 .，. .V「 " ，、
其中，a= 0、1、2、3、4、5或6 ;
[0012] 進(jìn)一步,? 代表C2-Cs 烷基、C2-Cs 烯烴基、C2-CS 炔烴基
：CH2)n0(CH2)
:基、取代苯基、芳雜環(huán)或取代芳雜環(huán)，其中，b、c= 0、1、2、3、4、5或6 ;n、m= 1、2、3、4、5 或 6 ;
[0013] 進(jìn)一步，R2代表氫、鹵素、三氟甲基、c 烷氧基、c 烷基、硝基、磺酰胺基、氨基 或臆基；
[0014]講一步，R3代表C「08烷氧基、C2-C8_i經(jīng)氧基、C2-08塊經(jīng)氧基、（C「C6) 0 (C「C6)、
苯基、取代苯基、芳雜環(huán)或取代芳雜環(huán)，其中，b、c= 0、1、2、3、4、5或6 ;
[0015] 進(jìn)一步，1?4代表苯基、取代苯基、苯磺?；?、5-6元芳雜環(huán)、5-6元取代芳雜環(huán)、腈基、 三氟甲基、(；-(： 8烷氧基、CfCs硝酸酯或者CfCs烷基；
[0016] 進(jìn)一步，馬代表苯基、取代苯基、5-6元芳雜環(huán)、5-6元取代芳雜環(huán)（優(yōu)選川芎嗪取 代）、腈基、三氟甲基、（；-(：8烷氧基、cftyi酸酯、CfCs烷基、C 烴基、C^(^炔烴基、
或，其中， I. R3、R4、a、n、m的定義同前文所述；
[0017] 進(jìn)一步，&和R7代表氫、C「(：8烷氧基或C「Cs烷基；
[0018] 進(jìn)一步，RjPR9代表氫、C「心烷氧基、C「心硝酸酯或C「Cs烷基；
[0019] 所述的取代苯基是指一個(gè)或多個(gè)選自羥基、烷基、C 烷氧基、鹵素、硝基、 氨基、腈基、三氟甲基、-CH=CHC02Rn取代的苯基，各取代基可相同或不同，其中的Rn代表 氫或Q-Q；烷基；
[0020] 所述的芳雜環(huán)是指含1-4個(gè)雜原子的5-7元芳香環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立地選自 0、S或N;
[0021] 所述的取代芳雜環(huán)為任選被一個(gè)或多個(gè)選自(^-(：6烷基、CfQ烷氧基、鹵素的基團(tuán) 取代，各取代基可相同或不同。
[0022] 本發(fā)明的通式I中具有代表性的化合物如下：
[0023] QR01002:(異丙基氧代碳醜氧）甲基乙氧基{[2'- (5-氧代-4, 5- _. 氫-1，2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0024] QR01003:1-(異丙基氧代碳醜氧）乙基乙氧基{[2'-(5 -氧代-4, 5- 一. 氫-1，2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0025] QR01004:乙醜氧基乙基乙氧基{[2, - (5-氧代-4, 5-二氛-1，2, 4-噁二 唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0026] QR01005 :特戊酰氧基甲基-2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁二 唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0027] 01?01006:(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二 氫-1，2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0028] QR01007 :6-(硝基氧酯）六氫基呋喃[3, 2-b]呋喃-3-基-2-乙氧 基-l-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0029] 01?01008:4-硝基氧丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-噁二 唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0030]QR01009 :(4_ 苯基 _1，2, 5，_ 噁二唑-2-氧化物-3-)甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0031]QR01010: (4-苯基-1，2, 5，-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯氧基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0032]QR01011 :4-(3-苯磺?；鵢1，2, 5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0033]QR01012 :2-乙氧基-l-{[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑）-3_基）聯(lián) 苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸-(N-苯基-Ν' -羥基胍）酯；
[0034]QR01013 :5-甲基-2-硫代-1，3,-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0035]QR01014:(3-甲基-5, 6-二氧-5, 6-二氫-1，4-二氧雜-2-)甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0036]QR01015:3-[羥基-乙二酸乙酯]-2-氧代-丁基-2-乙氧基-l-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0037]QR01016:2-硝基氧乙基-2_ 乙氧基 _1-{[2, - (5-氧代-4, 5_ 二氛 _1，2, 4-噁二 唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0038]QR01017: (3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0039]QR01019:l-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）乙基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0040]QR01020: (3-甲基-1,2, 5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧）甲 基-2-乙氧基-(5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲 基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0041]QR01021:1-(3-甲基-1,2, 5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧）乙 基-2-乙氧基-(5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲 基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0042] 91?01023:4-(3-甲基-1，2,5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0043] 91?01025:3-(4-甲基-1，2,5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0044]QR01026 :4-(3-叔丁基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0045] 01?01027:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）異丁基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0046]QR01028:1-(3,5,6_三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）新戊基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0047]QR01029 :1-(6-甲基噠嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）乙基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氫-1,2, 4-噁二唑）-3-基）聯(lián)苯-