酰胺化合物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及將1，5, 7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯作為酰胺化劑使用的有效的 酰胺化合物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 以往，作為由下式（1)所示的羧酸化合物或酯化合物和NHR3R4所示的化合物制造 下式（2)所示的酰胺化合物的方法，已知在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中記載的方法。
[0003]
[0004][式中，Z1表示硝基或保護(hù)氨基，R2表示氫原子、甲基、乙基、叔丁基、芐基或作為甲 娃烷基保護(hù)基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整數(shù)，n表不1或2。R3、R4相同 或不同，表示氫原子、可以具有飽和雜環(huán)基或不飽和雜環(huán)基作為取代基的碳原子數(shù)1~6的 烷基，或者R 3與R4和與它們結(jié)合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基。]
[0005] 即，公開(kāi)了以下方法：對(duì)于例如R2為甲基、乙基等的包含酯基的化合物（1)，將該 酯基脫保護(hù)后，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽等酰胺化劑，使其與 NHR 3R4所示的胺反應(yīng)，由此制造酰胺化合物。但是，以現(xiàn)有的制造方法進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)制造 時(shí)，反應(yīng)生成物的分離等方面存在問(wèn)題。
[0006] 另一方面，已知相對(duì)于另外的具有酯基的基質(zhì)，使用30mol %的1，5, 7-三氮雜雙 環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯的酰胺化反應(yīng)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)2010/104024號(hào)公報(bào)
[0009]非專(zhuān)利文獻(xiàn)I:TetrahedronLett. 2007,No.48, 3863-3866

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種制造酰胺化合物的方法，該方法通過(guò)縮短反應(yīng)工序 數(shù)、減少酰胺化劑，從而減少?gòu)U液和二氧化碳的排出量，由此減輕對(duì)環(huán)境的影響，減輕操作 人員對(duì)化學(xué)物質(zhì)的暴露量，并降低成本，并且以高收率再現(xiàn)性良好地制造目的酰胺化合物。
[0011] 本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在式（1)所示的 化合物和NHR3R4所示的胺化合物的酰胺化反應(yīng)中，作為酰胺化劑優(yōu)選使用優(yōu)選0. 05~0. 1 當(dāng)量的1，5, 7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯，由此，能夠減少反應(yīng)工序數(shù)和酰胺化劑，從而 減少?gòu)U液和二氧化碳的排出量，由此減輕對(duì)環(huán)境的影響，減輕操作人員對(duì)化學(xué)物質(zhì)的暴露 量，并實(shí)現(xiàn)成本的降低，并且能夠以高收率再現(xiàn)性良好地制造酰胺化合物，從而完成了本發(fā) 明。
[0012] 即，本發(fā)明提供以下的酰胺化合物的制造方法。
[0013] [ 1]一種式（2)所示的化合物或其鹽的制造方法，其包括在溶劑中使作為酰胺化劑 的1，5, 7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯與式（1)所示的化合物或其鹽和NHR3R4所示的化 合物作用，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的工序，
[0014]式（1):
[0015]
[0016][式中，Z1表示硝基或保護(hù)氨基，R2表示氫原子、甲基、乙基、叔丁基、芐基或作為甲 娃烷基保護(hù)基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整數(shù)，n表不1或2。]
[0017] 式（2):
[0018]
[0019][式中，Z1、l、n與上述定義相同，R3、R4相同或不同，表示氫原子、可以具有飽和雜 環(huán)基或不飽和雜環(huán)基作為取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基，或者R 3與R4和與它們結(jié)合的氮 原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基。]
[0020] [2]如[1]中記載的制造方法，Z1表示硝基，R3與R 4和與它們結(jié)合的氮原子一起 形成嗎啉代基，R2表示氫原子、甲基、乙基、叔丁基、芐基，1表示〇, n表示2。
[0021] [3]如[1]或[2]中記載的制造方法，Z1表示硝基，R3與R 4和與它們結(jié)合的氮原 子一起形成嗎啉代基，R2表示乙基，1表示〇, n表示2。
[0022] [4]如[1]~[3]中任一項(xiàng)記載的制造方法，相對(duì)于式（1)所示的化合物或其鹽， 使用0. 05~0. 1當(dāng)量的1，5, 7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯。
[0023] [5]如[1]~[4]中任一項(xiàng)記載的制造方法，將NHR3R4原樣作為溶劑使用。
[0024] [6]如[1]~[5]中任一項(xiàng)記載的制造方法，NHR3R 4是嗎啉。
[0025] [7]如[6]中記載的制造方法，相對(duì)于式（1)所示的化合物或其鹽，使用1~5倍 量的嗎啉。
[0026] [8]如[1]~[7]中任一項(xiàng)記載的制造方法，相對(duì)于式（1)所示的化合物或其鹽， 使用2~3倍量的嗎啉。
[0027] [9]如[1 ]~[8]中任一項(xiàng)記載的制造方法，在使酰胺化劑作用進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的 工序中，反應(yīng)溫度為ll〇°C~140°C。
[0028] [10]如[9]中記載的制造方法，在使酰胺化劑作用進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的工序中，反應(yīng) 溫度為115°C~130°C。
[0029] [ 11 ]如[1 ]~[10]中任一項(xiàng)記載的制造方法，在使酰胺化劑作用進(jìn)行酰胺化反應(yīng) 的工序中，反應(yīng)時(shí)間為6~30小時(shí)。
[0030] [12]如[11]中記載的制造方法，在使酰胺化劑作用進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的工序中，反 應(yīng)時(shí)間為20~30小時(shí)。
[0031] 發(fā)明的效果
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能夠縮短反應(yīng)工序數(shù)，減少酰胺化劑，從而減少?gòu)U液和二 氧化碳的排出量，由此減輕對(duì)環(huán)境的影響，減輕操作人員對(duì)化學(xué)物質(zhì)的暴露量并降低成本， 由此能夠再現(xiàn)性良好地制造酰胺化合物，適合于工業(yè)性制造。
[0033] 另外，由本發(fā)明相關(guān)的制造方法生成的酰胺化合物作為醫(yī)藥品等的制造中間體極 其有用。
【附圖說(shuō)明】
[0034] 圖1表示反應(yīng)溫度80°C、KKTC的結(jié)果。
[0035] 圖2表示反應(yīng)溫度120°C、130°C的結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 以下，說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明不受以下實(shí)施方式的任何限 定。
[0037] 本發(fā)明提供一種式（2)所示的化合物或其鹽的制造方法，其包括在溶劑中使作為 酰胺化劑的1，5, 7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯與式（1)所示的化合物或其鹽和NHR3R4 所示的化合物作用，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的工序，
[0038]式（1):
[0039]
[0040][式中，Z1表示硝基或保護(hù)氨基，R2表示氫原子、甲基、乙基、叔丁基、芐基或作為甲 娃烷基保護(hù)基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整數(shù)，n表不1或2。]
[0041] 式（2):
[0042]
[0043] [式中，Z1、l、n與上述定義相同，R3、R4相同或不同，表示氫原子、可以具有飽和雜 環(huán)基或不飽和雜環(huán)基作為取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基，或者R3與R4和與它們結(jié)合的氮 原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基。]
[0044] 在本說(shuō)明書(shū)中