一種利伐沙班關(guān)鍵中間體的合成制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種利伐沙班關(guān)鍵中間體的合成制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 傳統(tǒng)抗凝藥物肝素和華法林是治療和預(yù)防動脈、靜脈血栓的標(biāo)準(zhǔn)方法，大規(guī)模臨 床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用確立了其傳統(tǒng)抗凝藥物的地位。但肝素為胃腸外給藥，順從性差，不適合 長期使用。肝素需要有抗凝血酶HI才能發(fā)揮作用，對凝血酶原復(fù)合物中的Xa因子無效，長 期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松W及潛在的肝素介導(dǎo)的血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)。華法林起效慢，需肝素 過渡，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR容易波動且不可預(yù)測，與多種食物和藥物相互作用，治療窗窄， 需要定期監(jiān)測，劑量個(gè)體化。由于上述該些原因，傳統(tǒng)抗凝藥物的實(shí)際應(yīng)用在不少國家和地 區(qū)受到了不同程度的限制。因此，研發(fā)一種可口服、能有效抗栓、出血風(fēng)險(xiǎn)低、治療窗寬且無 需常規(guī)凝血功能監(jiān)測的抗凝藥物成為急切的臨床需求。
[0003]利伐沙班（rivarox油an)是一種新型的口服抗凝藥物，用于預(yù)防髓關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié) 置換術(shù)后患者深靜脈血栓和肺栓塞的形成。它由拜耳醫(yī)藥和強(qiáng)生公司聯(lián)合研制的全球第 一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，化學(xué)名稱為；5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎咐 酬-4-基）苯基]-1，3-曠挫咐-5-基]甲基]唾吩-2-甲酯胺，CAS號為；366789-02-8， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體的合成制備方法，其特征在于合成制備 方法如下： 步驟1 ;式II所示的化合物和式III所示的化合物進(jìn)行縮合后，再用N，N'-幾基二咪 挫成環(huán)，得到式IV所示的化合物； 步驟2 ;式IV所示的化合物經(jīng)脫去異丙叉保護(hù)基后，得到式V所示的鄰二醇化合物； 步驟3 ;式V所示的鄰二醇化合物，經(jīng)氧化斷鍵得到式VI所示的醒化合物； 步驟4 ;式VI所示的醒化合物，在還原胺化條件下與N&反應(yīng)，得到式I所示的合成利 伐沙班的關(guān)鍵中間體； W上所述的式I~式VI所示的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體的合成制備方 法，其特征在于步驟1的方法如下： 在有機(jī)溶劑A中，加入一定量的式II所示的化合物和一定量的式III所示的化合物， 在一定的溫度A條件下，反應(yīng)一定時(shí)間A后，減壓蒸除有機(jī)溶劑A，再加入有機(jī)溶劑B，攬拌 溶解，再加入一定量的N，N'-幾基二咪挫，加熱到一定的溫度B，再反應(yīng)一定的時(shí)間B后，過 濾，濾液經(jīng)過洗漆后，干燥，減壓蒸除溶劑后，即得到式IV所示的化合物； 其中所述的有機(jī)溶劑A可選擇甲醇、己醇、異丙醇、正了醇、異了醇、己二醇、S氯甲 燒、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、己酸己醋、己膳、四氨快喃、己二醇二甲離、1,4-二氧六環(huán)、 N，N-二甲基甲酯胺中的一種或多種混合溶劑； 其中所述的有機(jī)溶劑B可選擇二氯甲燒、=氯甲燒、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、己酸 己醋、四氨快喃、己二醇二甲離、1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種混合溶劑； 其中所述的反應(yīng)溫度A的范圍為50~100°C; 其中所述的反應(yīng)溫度B的范圍為30~80°C; 其中所述的反應(yīng)時(shí)間A的范圍為5~15小時(shí)； 其中所述的反應(yīng)時(shí)間B的范圍為5~15小時(shí)； 其中所述的式II所示的化合物和式III所示的化合物的投料摩爾比為1 ;2~2. 5 ; 其中所述的式II所示的化合物和N，N'-幾基二咪挫的投料摩爾比為1 ;2. 3~2. 8。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體的合成制備方 法，其特征在于步驟2的方法如下： 在含有酸的溶劑C中，加入一定量的式IV所示的化合物，在溫度C下反應(yīng)，采用TLC檢 測，直至原料點(diǎn)消失，減壓蒸除溶劑后，殘余物用二氯甲燒完全溶解，再經(jīng)洗漆后，有機(jī)相干 燥，過濾，再蒸除二氯甲燒后得到式V所示的鄰二醇化合物； 其中所述的溶劑C可選擇甲醇、己醇、異丙醇、四氨快喃、1，4-二氧六環(huán)、水中的一種或 多種混合溶劑； 其中所述的酸可選擇鹽酸、硫酸、氨漠酸、甲酸、己酸、=氣己酸、苯橫酸、對甲苯橫酸、 對甲苯橫酸化晚鹽中的一種或多種混合酸. 其中所述的反應(yīng)溫度C范圍為10~100°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的一種式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體的合成制備 方法，其特征在于步驟2中鹽酸、硫酸、氨漠酸的濃度范圍為1~3N，甲酸、己酸、S氣己酸的 濃度范圍為60~85%，反應(yīng)溫度C范圍為20~40°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體的合成制備方 法，其特征在于步驟3的方法如下： 在有機(jī)溶劑D中，加入一定量的式V所示的鄰二醇化合物，攬拌溶解，反應(yīng)液冷卻到溫 度D后，滴加一定量的飽和碳酸氨鋼水溶液，再緩慢加入一定量的高艦酸鹽，加畢，反應(yīng)液 升溫至室溫，劇烈攬拌反應(yīng)一定時(shí)間C，加入干燥劑，攬拌10分鐘后過濾，濾液蒸除溶劑，殘 留物再用二氯甲燒完全溶解，洗漆，干燥，過濾后蒸除溶劑，即得到式VI所示的醒化合物； 其中所述的有機(jī)溶劑D可選擇甲醇、己醇、四氨快喃中的一種或多種混合溶劑； 其中所述的溫度D的范圍為-10~10°C; 其中所述的高艦酸鹽可選擇高艦酸鋼或高艦酸鐘； 其中所述的反應(yīng)時(shí)間C的范圍為1~5小時(shí)； 其中所述的式V所示的鄰二醇化合物與高艦酸鹽的投料摩爾比為1 ;1~2 ; 其中所述的有機(jī)溶劑D與式V所示的鄰二醇化合物的投料比為5~15ml/g; 其中所述的有機(jī)溶劑D與飽和碳酸氨鋼水溶液的投料體積比為1 ;0. 2~0. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體的合成制備方 法，其特征在于步驟4的方法如下： 將步驟3中所得的式VI所示的醒化合物用一定量的有機(jī)溶劑E溶解，室溫下加入一定 量的25~28 %濃度的氨水溶液，攬拌半小時(shí)后，控制在溫度E條件下，緩慢加入一定量的還 原劑，加入完畢后，緩慢升溫到室溫，繼續(xù)反應(yīng)一定時(shí)間D后，過濾，減壓蒸除溶劑，再用二 氯甲燒溶解，洗漆，干燥，過濾后減壓蒸除二氯甲燒，即得式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵 中間體； 其中所述的有機(jī)溶劑E可選擇甲醇、己醇、四氨快喃、1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種混 合溶劑； 其中所述的還原劑可選擇棚氨化鋼、棚氨化鐘、=己酷氧基棚氨化鋼中的一種； 其中所述的溫度E的范圍為-5~15°C; 其中所述的有機(jī)溶劑E與式VI所示的醒化合物的投料比為5~15ml/g; 其中所述的有機(jī)溶劑E與25~28 %濃度的氨水溶液的體積比為1 ;0. 2~0. 3 ; 其中所述的式VI所示的醒化合物與棚氨化鋼或棚氨化鐘的投料摩爾比為1 ;〇. 5~ 1. 5 ; 其中所述的式VI所示的醒化合物與=己酷氧基棚氨化鋼的投料摩爾比為1 ;2~4 ; 其中所述的反應(yīng)時(shí)間D的范圍為1~5小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體的合成制備方法。該制備方法以式II和式III所示的化合物為起始原料，經(jīng)過縮合和環(huán)合、水解、氧化和還原胺化，得到式I所示的合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體。該制備方法具有反應(yīng)條件溫和、工藝操作簡便且穩(wěn)定性和可控性高、原子利用率高、對環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D413-10, C07D413-14
【公開號】CN104788443
【申請?zhí)枴緾N201510195056
【發(fā)明人】陳再新, 于水濤, 夏正君, 馮小虎, 林送, 胡超, 王彬, 王璠
【申請人】常州亞邦制藥有限公司, 常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月22日