本發(fā)明屬于有機(jī)藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酮洛芬的制備方法。

背景技術(shù)：

酮洛芬(Ketoprofen，KP)又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、優(yōu)布芬、優(yōu)洛芬或Profenid，化學(xué)名為α-甲基-3-苯甲?；揭宜帷?-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid[CAS:22071－15－4]〕，是由法國Rhone-Poulenc公司化學(xué)家Farge、Messer和Moutounier于1967年開發(fā)的優(yōu)良的2-芳基丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物。

酮洛芬作用機(jī)制主要是通過抑制體內(nèi)環(huán)氧合酶(COXs)、脂氧化酶(LOXs)的生物活性，從而抑制致炎物質(zhì)前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)的合成，具有對(duì)抗緩激肽釋放、清除羥自由基以及穩(wěn)定溶酶體膜活性，從而產(chǎn)生良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，并增強(qiáng)其外周止痛效果。臨床研究表明，酮洛芬作為重要的非甾體抗炎藥物，與同類藥物相比，具有劑量小、療效高、耐受性好和毒副作用輕微等顯著優(yōu)點(diǎn)，成為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)硬性脊椎炎以及痛風(fēng)的理想藥物，廣泛適用于治療痛經(jīng)、牙痛、術(shù)后疼痛、癌性疼痛和神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽喉及支氣管炎等疾病，對(duì)軟組織受傷的治療效果更好。

酮洛芬的合成方法有多種，其中典型的一個(gè)就是中國專利申請(qǐng)95109877.2公開以2-氨基-二苯酮或4-氨基-二苯酮或它們的氨基保護(hù)化合物為起始原料，經(jīng)α-鹵代丙酰化(或先丙?；篼u化)、縮酮、重排、水解、重氮脫氨基，合成酮基布洛芬。本發(fā)明原料價(jià)廉易得，反應(yīng)中生成的異構(gòu)體可不經(jīng)分離均能合成目標(biāo)產(chǎn)物，以2-氨基或4-氨基-二苯甲酮為原料，經(jīng)2-溴丙?；?，縮酮化，重排，脫氨基等反應(yīng)制得產(chǎn)品，反應(yīng)式如下：

A:1、2、OH-1，3、H+；

B:1、NaNO₂,HBF₄,2、18-C-6/CHCl₃,Cu₂O,H₃PO₂。

該工藝獲得的酮洛芬總收率為49.8％，偏低。并且該工藝反應(yīng)步驟長，需要用到酮洛芬鋅作為催化劑，反應(yīng)相對(duì)復(fù)雜。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出一種酮洛芬的制備方法，該制備方法反應(yīng)無危險(xiǎn)工藝且收率高。

一種酮洛芬的制備方法，包括以下步驟：

1)以苯甲酰鹵與乙酰苯胺為原料，進(jìn)行傅-克?；磻?yīng)得到4-乙酰氨基二苯甲酮；

2)將4-乙酰氨基二苯甲酮與1,2-二氯丙烷進(jìn)行傅-克烷基化反應(yīng)得到2-(1-氯異丙基)-4-苯甲?；阴１桨罚?/p>

3)將2-(1-氯異丙基)-4-苯甲?；阴１桨吩谒嵝詶l件下進(jìn)行脫保護(hù)得到2-(1-氯異丙基)-4-苯甲酰基苯胺；

4)將2-(1-氯異丙基)-4-苯甲?；桨愤M(jìn)行堿性水解得到2-(1-羥基異丙基)-4-苯甲?；桨?；

5)將2-(1-羥基異丙基)-4-苯甲?；桨愤M(jìn)行重氮化及還原合成3-苯甲酰基-α-甲基本乙醇；

6)將3-苯甲?；?α-甲基本乙醇氧化得到酮洛芬。

本發(fā)明的合成路線如下：

進(jìn)一步，所述步驟1)苯甲酰鹵為苯甲酰氯。

進(jìn)一步，所述步驟1)傅-克?；磻?yīng)的催化劑為三氯化鋁，所述溶劑二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、乙醚、氯仿、二硫化碳或者硝基苯，優(yōu)選地溶劑為乙酸乙酯、氯仿或者硝基苯。

進(jìn)一步，所述步驟2)傅-克烷基化反應(yīng)的催化劑為三氯化鋁，所述溶劑二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、乙醚、氯仿、二硫化碳或者硝基苯優(yōu)選地溶劑為氯仿、硝基苯或者乙醚。

進(jìn)一步，所述步驟3)脫保護(hù)的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為50～80℃，反應(yīng)pH小于2。

進(jìn)一步，所述步驟3)所用酸為鹽酸。

進(jìn)一步，所述步驟4)堿性水解條件為：堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸氫鈉，溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、四氫呋喃或者乙腈。

進(jìn)一步，所述步驟5)重氮化及還原的條件為：重氮化反應(yīng)所需酸選擇濃鹽酸、硫酸或者冰醋酸，溫度為-10～-5℃；還原反應(yīng)所需還原劑選自甲醇、乙醇或者丙醇，溫度為20～30℃。

進(jìn)一步，所述步驟6)氧化所用氧化劑選擇高錳酸鉀、PCC氧化劑、硝酸、叔丁基過氧化氫/碘化亞銅、四甲基哌啶氧化物或者K₂CO₃/H₂O₂；反應(yīng)所用溶劑為水或者二氧六環(huán)。

本發(fā)明的有益效果：

1、原料價(jià)格便宜易得，工藝容易實(shí)現(xiàn)。2、反應(yīng)無危險(xiǎn)工藝，收率高，收率90％。3、反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，對(duì)設(shè)備要求低。

具體實(shí)施方式

1、4-乙酰氨基二苯甲酮(化合物III)的制備：

苯甲酰氯140g,乙酰苯胺148g,溶于400g硝基苯中，加入三氯化鋁145g，室溫反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液緩慢倒入500毫升冰水中，邊倒入邊劇烈攪拌，分液，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，石油醚：乙酸乙酯重結(jié)晶得到222g，收率93％；反應(yīng)式如下：

2、2-(1-氯異丙基)-4-苯甲?；阴１桨?化合物IV)的制備：

4-乙酰氨基二苯甲酮24g,1,2-二氯丙烷12.3g溶于40g硝基苯中，加入三氯化鋁14.5g，室溫反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液緩慢倒入100毫升冰水中，邊倒入邊攪拌，分液，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，石油醚：乙酸乙酯重結(jié)晶得到29克，收率87％；反應(yīng)式如下：

3、2-(1-氯異丙基)-4-苯甲?；阴１桨?化合物V)得制備：

2-(1-氯異丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺29克，溶于50毫升乙醇，加入50毫升濃鹽酸，60-80度反應(yīng)8h，反應(yīng)技術(shù)后，冷卻至室溫，冰浴下滴加碳酸鈉溶液至堿性。乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，石油醚：乙酸乙酯重結(jié)晶得到23g，收率98％；反應(yīng)式如下：

4、2-(1-羥基異丙基)-4-苯甲?；桨?化合物VI)的制備：

2-(1-氯異丙基)-4-苯甲?；桨?3g，溶于50毫升乙醇，加入飽和碳酸鈉水溶液50毫升，50℃反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，50毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液加入50毫升石油醚進(jìn)行重結(jié)晶得21g，收率97％；反應(yīng)式如下：

5、3-苯甲?；?α-甲基本乙醇(化合物VII)的制備：

2-(1-羥基異丙基)-4-苯甲?；桨?0.2g加入濃鹽酸50毫升，冰浴下冷卻至-5℃，滴加亞硝酸鈉的溶液(2.52g亞硝酸鈉溶于10毫升去離子水中)，10分鐘滴完，滴完保溫反應(yīng)1～2h，反應(yīng)結(jié)束后加入20毫升的丙醇，60～80℃反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束好，50毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液加入石油醚50毫升重結(jié)晶，得到產(chǎn)物8.8g,收率91％；反應(yīng)式如下：

6、酮洛芬的制備：

3-苯甲?；?α-甲基本乙醇8.8g，溶于二氧六環(huán)20毫升，加入60％硝酸20毫升，室溫反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束后，50毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，加入50毫升石油醚重結(jié)晶得白色固體8.3g，收率90％；反應(yīng)式如下：

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。