精氨酸酮洛芬的新晶型及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種精氨酸酮洛芬的新晶型及制備方法，具體地說，提供了一種精氨酸酮洛芬晶型A。在氮氣保護下，依次將酮洛芬和精氨酸加入到溶劑中，加熱至反應(yīng)液澄清，停止加熱，緩慢降溫后析晶，濾取晶體即得精氨酸酮洛芬晶型A，其中所述的溶劑由甲醇和溶劑B組成，所述的溶劑B選自異丙醇、乙二醇、乙醚、石油醚、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃中一種或以上。本發(fā)明的精氨酸酮洛芬晶型A具有良好溶解性和穩(wěn)定性，明顯優(yōu)于現(xiàn)有的精氨酸酮洛芬固體。
【專利說明】精氨酸酮洛芬的新晶型及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供一種精氨酸酮洛芬的新晶型，涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]精氨酸酮洛芬為酮洛芬精氨酸鹽，具有抗炎，鎮(zhèn)痛作用。精氨酸酮洛芬不僅保持了酮洛芬的藥效，而且改變了其不溶于水，使其具有十分優(yōu)秀的水溶性，使其可以制成粉針齊?，提高了藥效，減小了劑量，降低了對胃腸道的刺激作用，增加了給藥途徑，擴大了酮洛芬的臨床應(yīng)用。
[0003]CN1376670A公開的精氨酸酮洛芬的生產(chǎn)工藝主要采用凍干法，在反應(yīng)瓶中依次加入酮洛芬，L-精氨酸和蒸餾水，攪拌至澄清，自-40攝氏度起分段升溫真空冷凍干燥，得白色固體精氨酸酮洛芬。其缺點在于:1，凍干的溫度過低，真空度要求高，對設(shè)備的要求高，增加生產(chǎn)成本；2，凍干法得到的產(chǎn)品，由于生產(chǎn)過程中沒有純化過程，會使雜質(zhì)在產(chǎn)品中堆積，而且產(chǎn)品多孔，顏色偏深，具有十分強烈的吸濕性；3，凍干法生產(chǎn)的批產(chǎn)量較小，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]CN101935293A公開了一種制備精氨酸酮洛芬的方法，是在無菌條件下，將酮洛芬溶解于乙醇溶液中，加熱后加入精氨酸粉末，反應(yīng)至溶液澄清，降溫結(jié)晶后得到精氨酸酮洛芬。該方法投料復(fù)雜，在加熱狀態(tài)下加入精氨酸粉末，存在突然爆沸的可能，有一定的安全隱患。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)的精氨酸酮洛芬生產(chǎn)工藝，制得的精氨酸酮洛芬穩(wěn)定性存在一定的問題，不利于精氨酸酮洛芬臨床 使用。因此提供一種制備穩(wěn)定精氨酸酮洛芬的方法是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種制備穩(wěn)定精氨酸酮洛芬的方法，并獲得一種新的精氨酸酮洛芬晶型，所述的精氨酸酮洛芬新晶型稱為精氨酸酮洛芬晶型A，本發(fā)明令人意外地發(fā)現(xiàn)該晶型A除了具有良好的水溶性外，還具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。本發(fā)明還提供了該穩(wěn)定的精氨酸酮洛芬新晶型的生產(chǎn)工藝。
[0007]本發(fā)明技術(shù)方案如下:
[0008]本發(fā)明提供一種精氨酸酮洛芬晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中 2 Θ 特征峰為 5.26±0.I °，1L55±0.1°，1L88±0.1°，13.04±0.1°，15.86±0.1 °，19.12±0.1 °，20.08±0.1 °，20.40±0.1 °，21.34±0.1 °，22.42±0.1°，23.22±0.1。，24.00±0.1°，24.62±0.1°，27.4±0.1。，32.42±0.1°，34.48±0.I。ο
[0009]本發(fā)明還提供了上述所述的精氨酸酮洛芬晶型A的方法，其特征在于包括如下步驟:在氮氣保護下，依次將酮洛芬和精氨酸加入到溶劑中，加熱至反應(yīng)液澄清，停止加熱，緩慢降溫后析晶，濾取晶體即得，其中所述的溶劑由甲醇和溶劑B組成，所述的溶劑B選自異丙醇、乙二醇、乙醚、石油醚、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃中一種或以上。
[0010]其中，上述所述的方法，其中所述的溶劑B優(yōu)選為異丙醇、石油醚、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯。
[0011]優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的方法，其中所述的溶劑由甲醇和溶劑B按體積比1:(I~3 )組成，優(yōu)選甲醇和溶劑B按體積比4:6。
[0012]優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的方法中，其中所述的溶劑的用量與酮洛芬重量比為2~6:1，優(yōu)選為3:1。
[0013]優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的方法中，其中酮洛芬與精氨酸摩爾比為I~1.1:1，優(yōu)選為1:1。
[0014]優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的方法中，其中加熱的溫度為40~80攝氏度，優(yōu)選為60
攝氏度。
[0015]優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的方法中，其中析晶溫度保持O至室溫，優(yōu)選為室溫。
[0016]優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的方法中，其中反應(yīng)加熱的時間為0.5-3小時，優(yōu)選為I小時。
[0017]優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的方法中，其中降溫時間為2-4小時，優(yōu)選為4小時。
[0018]優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的方法中，其中析出的精氨酸酮洛芬晶型A的晶體，濾取后，經(jīng)真空干燥，優(yōu)選真空干`燥的真空度為400-1000Pa，干燥溫度為40-50攝氏度，干燥時間為5-7小時。
[0019]本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其由上述所述的精氨酸酮洛芬晶型A和藥學(xué)上可接受的載體組成，該藥物組合物含有有效量的精氨酸酮洛芬晶型A，例如單位制劑中含有精氨酸酮洛芬晶型A為0.01~500毫克，其中優(yōu)選包含0.01，0.05, 0.1, 0.5，1.0, 2.5，5.0,
10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100，200，500毫克等。所述的載體沒有特別限制，可以根據(jù)劑型需要使用藥劑學(xué)常規(guī)的輔料或載體，其中包含乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纖維素，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，硫酸鈣，甘露醇，山梨糖醇，乙醇，甘油，水等。本發(fā)明的藥物組合物的劑型沒有特別限制，例如可以是片劑，丸劑，膠囊，粉末，顆粒，無菌溶液或懸浮液，計量氣霧劑或流體噴霧劑，滴劑，安剖，自注射劑或者栓劑等。
[0020]本發(fā)明上述所述的精氨酸酮洛芬晶型A，保持了酮洛芬的藥效，具有抗炎，鎮(zhèn)痛作用，可以制備成抗炎或者鎮(zhèn)痛藥物。
[0021]本發(fā)明上述所述的方法中，其中所述的酮洛芬為左旋酮洛芬，右旋酮洛芬或消旋酮洛芬；所述精氨酸為L-精氨酸，D-精氨酸或DL-精氨酸。
[0022]本發(fā)明的精氨酸酮洛芬晶型A的晶體結(jié)構(gòu)不同于CN1376670A制得的精氨酸酮洛芬。在X-射線粉末衍射圖譜中，本發(fā)明所制得的精氨酸酮洛芬晶型A有明顯的特征峰，而CN1376670A所制得的精氨酸酮洛芬無特征峰，顯示其為無定形固體。
[0023]本發(fā)明的精氨酸酮洛芬晶型A的晶體結(jié)構(gòu)也不同于CN101935293A制得的精氨酸酮洛芬。在X-射線粉末衍射圖譜中，二者存在明顯的差別，擁有完全不同的2 Θ特征峰，說明二者是完全不同的晶型。
[0024]本發(fā)明的精氨酸酮洛芬晶型A在水和甲醇中極易溶解，與CN1376670A和CN101935293A所制得的精氨酸酮洛芬溶解性相當(dāng)。[0025]按照2010版藥典引濕性試驗，測定本發(fā)明實施例1制得的精氨酸酮洛芬晶型A、CN1376670A制得的精氨酸酮洛芬和CN101935293A制得的精氨酸酮洛芬的引濕性，結(jié)果本發(fā)明的精氨酸酮洛芬晶型A引濕增重0.9%，為略有引濕性，明顯優(yōu)于CN101935293A制得的精氨酸酮洛芬(引濕增重4.1%，表現(xiàn)有引濕性)和CN1376670A所制得精氨酸酮洛芬(引濕增重20%，表現(xiàn)極易引濕性)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0026]圖1:實施例1制得的精氨酸酮洛芬晶型A的X射線粉末衍射圖
[0027]圖2:CN1376670A制得的精氨酸酮洛芬的X射線粉末衍射圖
[0028]圖3:CN101935293A制得的精氨酸酮洛芬的X射線粉末衍射圖
【具體實施方式】
[0029]以下結(jié)合具體實施例來進一步說明本發(fā)明，但是不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例I
[0030]氮氣保護下，依次將25.43g酮洛芬(0.1mol), 17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/異丙醇溶液中(體積比為4:6)，開啟攪拌，加熱到60攝氏度，I小時候反應(yīng)液變澄清，停止加熱，緩慢降溫到24攝氏度，降溫時間為4小時，攪拌析晶24小時，過濾，濾餅在50攝氏度，真空度為400Pa，條件下，真空干燥7小時。得精氨酸酮洛芬固體37.83g，收率為88.28%。
[0031]實施例2 [0032]氮氣保護下，依次將25.43g酮洛芬(0.1mol )，17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/石油醚溶液中(體積比為4:6)，開啟攪拌，加熱到60攝氏度，I小時候反應(yīng)液變澄清，停止加熱，緩慢降溫到24攝氏度，降溫時間為4小時，攪拌析晶24小時，過濾，濾餅在50攝氏度，真空度為400Pa，條件下，真空干燥7小時。得精氨酸酮洛芬固體34.55g，收率為80.63%。
[0033]實施例3
[0034]氮氣保護下，依次將25.43g酮洛芬(0.1mol), 17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/二氯甲烷溶液中(體積比為4:6)，開啟攪拌，加熱到60攝氏度，I小時候反應(yīng)液變澄清，停止加熱，緩慢降溫到24攝氏度，降溫時間為4小時，攪拌析晶24小時，過濾，濾餅在50攝氏度，真空度為400Pa，條件下，真空干燥7小時。得精氨酸酮洛芬固體30.72g，收率為71.69%。
[0035]實施例4
[0036]氮氣保護下，依次將25.43g酮洛芬(0.1mol), 17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/丙酮溶液中(體積比為4:6)，開啟攪拌，加熱到60攝氏度，I小時候反應(yīng)液變澄清，停止加熱，緩慢降溫到24攝氏度，降溫時間為4小時，攪拌析晶24小時，過濾，濾餅在50攝氏度，真空度為400Pa，條件下，真空干燥7小時。得精氨酸酮洛芬固體32.62g，收率為76.13%。
[0037]實施例5
[0038]氮氣保護下，依次將25.43g酮洛芬(0.1mol), 17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/乙酸乙酯溶液中(體積比為4:6)，開啟攪拌，加熱到60攝氏度，I小時候反應(yīng)液變澄清，停止加熱，緩慢降溫到24攝氏度，降溫時間為4小時，攪拌析晶24小時，過濾，濾餅在50攝氏度，真空度為400Pa，條件下，真空干燥7小時。得精氨酸酮洛芬固體32.77g，收率為76.48%。
[0039]對照例:[0040]氮氣保護下，依次將25.43g酮洛芬(0.1mol )，17.42g精氨酸加入到50.8ml甲醇中，開啟攪拌，加熱到60攝氏度，I小時候反應(yīng)液變澄清，停止加熱，緩慢降溫到24攝氏度，降溫時間為4小時，加入晶種，攪拌析晶48小時，過濾，濾餅在50攝氏度，真空度為400Pa，條件下，真空干燥7小時。得精氨酸酮洛芬固體5.44g，收率為12.70%。
[0041]以上實施例2 - 5和對照例制得的精氨酸酮洛芬固體產(chǎn)品，經(jīng)測定X射線粉末衍射，都具有如實施例1相同的X-射線粉末衍射圖譜中2 Θ特征峰，都得到了相同的精氨酸酮洛芬晶型A。`
【權(quán)利要求】
1.一種精氨酸酮洛芬晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中2Θ 特征峰為 5.26±0.I。，11.55±0.1°，11.88±0.1。，13.04±0.1。，15.86±0.1。，19.12±0.1 °，20.08±0.1 °，20.40±0.1 °，21.34±0.1 °，22.42±0.1 °，23.22±0.1。，24.00±0.1°，24.62±0.1°，27.4±0.1。，32.42±0.1°，34.48±0.1°。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的精氨酸酮洛芬晶型A的方法，其特征在于包括如下步驟:在氮氣保護下，依次將酮洛芬和精氨酸加入到溶劑中，加熱至反應(yīng)液澄清，停止加熱，緩慢降溫后析晶，濾取晶體即得，其中所述的溶劑由甲醇和溶劑B組成，所述的溶劑B選自異丙醇、乙二醇、乙醚、石油醚、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃中一種或以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的溶劑B優(yōu)選為異丙醇、石油醚、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2- 3所述的方法，其中所述的溶劑由甲醇和溶劑B按體積比1: (I~3)組成，優(yōu)選甲醇和溶劑B按體積比4:6。
5.根據(jù)權(quán)利要求2- 4所述的方法中，其中所述的溶劑的用量與酮洛芬重量比為2~6:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2— 5所述的方法中，其中酮洛芬與精氨酸摩爾比為I~1.1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2— 6所述的方法中，其中加熱的溫度為40~80攝氏度。
8.根據(jù)權(quán)利要求2- 7所述的方法中，其中析晶溫度保持O至室溫，優(yōu)選為室溫。
9.一種藥物組合物 ，其由權(quán)利要求1所述的精氨酸酮洛芬晶型A和藥學(xué)上可接受的載體組成。
10.權(quán)利要求1所述的精氨酸酮洛芬晶型A在制備抗炎或者鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C59/84GK103804184SQ201410051053
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月14日
【發(fā)明者】王玉斌, 趙大敏, 王莉莉, 張發(fā)明, 張英, 王景, 鄧鋼, 吳明輝 申請人:南京科勝醫(yī)藥科技有限公司