專利名稱：具有生物相容性的超支化聚磷酸酯及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種高分子材料技術(shù)領(lǐng)域的材料及其制備方法，具體是一種 具有生物相容性的超支化聚磷酸酯及其合成方法。
背景技術(shù)：
聚磷酸酯是一類新型的生物材料，已引起人們廣泛的關(guān)注。由于其結(jié)構(gòu)類似 于生物體內(nèi)核酸和磷壁質(zhì)酸等天然含磷聚合物，生物相容性和生物降解性良好， 具有較強(qiáng)的細(xì)胞親飲能力和細(xì)胞膜的通透能力，而且其結(jié)構(gòu)可變性大，已應(yīng)用于 生物醫(yī)用領(lǐng)域，特別是基因工程和神經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)等方面。Leong小組在該領(lǐng)域做 了很多有益的探索性工作，研究發(fā)現(xiàn)在聚合物中引入聚磷酸酯可以有效的改善材 料的物理機(jī)械性能，提高聚合物的親水性和降解性能，而且可以使基因免于核酸 酶的降解，得到緩慢釋放，提高了基因的表達(dá)效率(見((Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry》，1996， V34， P621;《Journal of American Chemical Society》，2001， V123， P9480)?？梢娋哿姿狨?huì)是一類非常有前 途的生物醫(yī)用高分子材料。
迄今為止，聚磷酸酯的合成方法主要包括縮聚、開環(huán)和酶催化反應(yīng)等幾種類 型。由于縮聚反應(yīng)不僅需除去反應(yīng)過程中不斷產(chǎn)生的小分子化合物，而且對(duì)單體 投料比要求嚴(yán)格，因而利用縮聚方法合成高分子量的聚合物較為困難。酶催化反 應(yīng)對(duì)反應(yīng)條件要求苛刻，體系中的微量水分會(huì)對(duì)聚合反應(yīng)產(chǎn)生巨大影響，很難得 到結(jié)構(gòu)可控的高分子量聚合物。開環(huán)聚合可有效地避免這些不利因素，可方便得 到高分子量的聚磷酸酯，而且通過調(diào)節(jié)引發(fā)劑與單體的投料比，可以得到結(jié)構(gòu)和 分子量可控的聚合物。Wang和Iwasaki等人分別利用開環(huán)聚合合成了一系列新 型聚磷酸酯(見《Biomacromolecules》，2006， V7， P1433;《Macromolecules》， 2007， V40， P8136;《Macromolecules》，2006， V39， P473;《Biomacromolecules》， 2009， V10， P66)。但開環(huán)聚合反應(yīng)中殘留在聚合物中的金屬催化劑一旦不能完 全除盡，其潛在的毒性也會(huì)限制該聚合物在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用。
近年來，具有生物相容性且可生物降解的超支化聚合物引起了人們廣泛的關(guān)
3注。超支化聚合物具有傳統(tǒng)線性聚合物所沒有的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，如具有準(zhǔn)球形 分子結(jié)構(gòu)、含有大量末端官能團(tuán)和內(nèi)部空穴、具有低粘度和高流變性等特性，且 合成相對(duì)簡單。因此，利用超支化聚合物開發(fā)功能性材料具有廣闊的前景。此外， 通過功能性基團(tuán)引入超支化聚合物的結(jié)構(gòu)單元，可以大大拓展其應(yīng)用領(lǐng)域，例如 用于藥物輸送和靶向控制釋放、基因治療和轉(zhuǎn)染以及生物組織工程等。通過現(xiàn)有 文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，利用具有自引發(fā)基團(tuán)的環(huán)狀磷酸酯開環(huán)聚合制備超支化聚磷酸酯 的合成方法還未見報(bào)道。同樣，在無催化劑的情況下進(jìn)行環(huán)狀磷酸酯開環(huán)聚合也 尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種具有生物相容性的超支化聚 磷酸酯及其合成方法，利用AB型環(huán)狀磷酸酯單體，經(jīng)自縮合開環(huán)聚合反應(yīng)，一 步制得末端為羥基的親水性超支化聚憐酸酯。本發(fā)明涉及的超支化聚磷酸酯合成 簡便，無需任何催化劑，所得產(chǎn)物純凈，是一種綠色的合成方法；聚合反應(yīng)得到 的超支化聚磷酸酯具有生物相容性，且可生物降解，其大量的末端羥基可供進(jìn)一 步修飾改性。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明涉及具有生物相容性超支化聚磷酸酯的化學(xué)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R二-CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH20CH2CH2-。
所述的具有生物相容性的超支化聚磷酸酯為淡黃色到黃色的粘稠液體，分子 量為2200 5000，分子量分布指數(shù)為2. 50 4. 10，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度L和熱分 解溫度L分別為-38. 2°C -38. 6'C和318。C 322。C。
本發(fā)明涉及具有生物相容性的超支化聚磷酸酯的制備方法包括
第一步、將AB型環(huán)狀磷酸酯單體置于2crc 6crc溫度下進(jìn)行本體聚合反應(yīng) 后溶解于水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中；
所述的AB型環(huán)狀磷酸酯單體是指2-羥基乙氧基-2-氧-1, 3， 2-二氧磷雜環(huán) 戊烷、4-羥基丁氧基-2-氧-13， 2-二氧磷雜環(huán)戊垸或2-(2-羥基乙氧基)乙氧基-2-氧-1， 3， 2-二氧磷雜環(huán)戊烷中的一種。第二步、用丙酮對(duì)上述溶液依次進(jìn)行沉淀洗滌和真空干燥處理，得到骨架為 重復(fù)磷酸酯結(jié)構(gòu)，末端為羥基的具有生物相容性且可生物降解的超支化聚磷酸 酯。
本發(fā)明涉及的超支化聚磷酸酯是一種具有生物相容性和可生物降解性的超 支化聚合物。與線形聚磷酸酯相比，該超支化聚磷酸酯具有低粘度、高流變性和 大量末端官能團(tuán)的優(yōu)點(diǎn)，并且制備方法簡易，無需催化劑，產(chǎn)物純度高，可大規(guī) 模制備，大量的末端羥基還可供進(jìn)一步修飾。因此，該類超支化聚合物材料在藥 物控釋，基因轉(zhuǎn)染和組織工程等領(lǐng)域具有實(shí)用價(jià)值。


圖1為實(shí)施例1制備所得超支化聚磷酸酯大分子結(jié)構(gòu)示意圖； 圖2為實(shí)施例1制備所得超支化聚磷酸酯的'H NMR譜圖； 圖3為實(shí)施例1制備所得超支化聚磷酸酯的31P NMR譜圖； 圖4為實(shí)施例2制備所得超支化聚磷酸酯大分子結(jié)構(gòu)示意圖； 圖5為實(shí)施例3制備所得的超支化聚磷酸酯大分子結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例1
第一步、將3.0 g (17.8 mmol) 2-羥基乙氧基-2_氧-1， 3, 2-二氧磷雜環(huán)戊 垸置于反應(yīng)瓶后在60'C的油浴中磁力攪拌反應(yīng)60小時(shí)；
第二歩、在反應(yīng)瓶中加入10毫升乙醇，待完全溶解后在丙酮中沉淀，用丙 酮反復(fù)洗滌多次以后再真空干燥，得到淡黃色的粘稠液狀超支化聚磷酸酯，產(chǎn)率 90.60/0。
如圖1所示，為本實(shí)施例制得的聚合物結(jié)構(gòu)示意圖，所得超支化聚磷酸酯的
化學(xué)式為
i
R
其中R = —CH2CH2-
5分子量采用凝膠參透色譜(GPC)測定，以水(含有0.01 raol/L硝酸鈉) 為淋洗劑，所測得分子量為2900，分子量分布指數(shù)為4. 10。
如圖2和圖3所示，為本實(shí)施例中制得聚合物的'H NMR和MP麗R譜圖，以 d6-DMSO為溶劑，其中各個(gè)峰的歸屬分別在圖譜中予以標(biāo)明。
實(shí)施例2
第一步、將3.0 g (14.2 mmol) 4-羥基丁氧基-2_氧-1， 3, 2_二氧磷雜環(huán)戊 烷置于反應(yīng)瓶后在60'C的油浴中磁力攪拌反應(yīng)60小時(shí)；
第二步、在反應(yīng)瓶中加入10毫升乙醇，待完全溶解后在丙酮中沉淀，用丙 酮反復(fù)洗滌多次以后再真空干燥，得到黃色粘稠液狀超支化聚磷酸酯，產(chǎn)率 88. 0%。
如圖5所示，為本實(shí)施例中所得聚合物結(jié)構(gòu)示意圖，所得超支化聚磷酸酯的 化學(xué)式為-
<image>image see original document page 6</image>
其中R二-CH2CH2CH2CH2-。
分子量采用凝膠參透色譜(GPC)測定，以水(含有0.01 raol/L硝酸鈉) 為淋洗劑，所測得分子量為2200，分子量分布指數(shù)為2.50。 實(shí)施例3
第一步、將3.0g (15.3mmo1) 2- (2-羥基乙氧基)乙氧基-2-氧_1, 3， 2-二氧磷雜環(huán)戊垸置于反應(yīng)瓶后在6(TC的油浴中磁力攪拌反應(yīng)60小時(shí)；
第二步、在反應(yīng)瓶中加入10毫升乙醇，待完全溶解后在丙酮中沉淀，用丙 酮反復(fù)洗滌多次以后再真空干燥，得到黃色粘稠液狀超支化聚磷酸酯，產(chǎn)率 92. 5%。
如圖6所示，為本實(shí)施例中所得聚合物的結(jié)構(gòu)示意圖，所得超支化聚磷酸酯 的化學(xué)式為<image>image see original document page 6</image>
其中R = -CH2CH2OCH2CH2—。分子量采用凝膠參透色譜(GPC)測定，以水(含有0.01 mol/L硝酸鈉) 為淋洗劑，所測得分子量為5000，分子量分布指數(shù)為3.48。
將上述實(shí)施例1，實(shí)施例2和實(shí)施例3制備的超支化聚磷酸酯分別用細(xì)胞培 養(yǎng)液配制成濃度為0.001， 0.01， 0.1， 1,0， 3.0， 10. Omg/mL的溶液，然后分別 培養(yǎng)細(xì)胞24小時(shí)后，采用常規(guī)MTT方法進(jìn)行細(xì)胞活性測試，結(jié)果顯示當(dāng)超支化 聚磷酸酯濃度達(dá)到10mg/niL時(shí)細(xì)胞的活性仍接近100%，說明該聚合物具有優(yōu)良 的生物相容性。因此，該類超支化聚合物材料在藥物控釋，基因轉(zhuǎn)染和組織工程 等領(lǐng)域具有實(shí)用價(jià)值。
權(quán)利要求
1、一種具有生物相容性超支化聚磷酸酯，其特征在于，其化學(xué)式為其中R＝-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有生物相容性超支化聚磷酸酯，其特征是，所 述的具有生物相容性的超支化聚磷酸酯為淡黃色到黃色的粘稠液體，分子量為 2200 5000，分子量分布指數(shù)為2. 50 4. 10。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有生物相容性超支化聚磷酸酯，其特征是，所 述的具有生物相容性的超支化聚磷酸酯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg和熱分解溫度L分 別為-38, 2°C -38. 6。C和318。C 322。C。
4、 一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有生物相容性超支化聚磷酸酯的制備方法， 其特征在于，包括以下步驟第一步、將AB型環(huán)狀磷酸酯單體置于20。C 6(TC溫度下進(jìn)行本體聚合反應(yīng) 后溶解于水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中；第二步、用丙酮對(duì)上述溶液依次進(jìn)行沉淀洗滌和真空干燥處理，得到骨架為 重復(fù)磷酸酯結(jié)構(gòu)，末端為羥基的具有生物相容性且可生物降解的超支化聚磷酸 酯。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有生物相容性超支化聚磷酸酯的制備方法，其 特征是，所述的AB型環(huán)狀磷酸酯單體是指2-羥基乙氧基-2-氧-1，3,2-二氧磷 雜環(huán)戊垸、4-羥基丁氧基-2-氧-13， 2-二氧磷雜環(huán)戊垸或2-(2-羥基乙氧基)乙氧 基-2-氧-l， 3， 2-二氧磷雜環(huán)戊烷中的一種。
全文摘要
一種高分子材料技術(shù)領(lǐng)域的具有生物相容性的超支化聚磷酸酯及其制備方法，包括將AB型環(huán)狀磷酸酯單體置于20℃～60℃溫度下進(jìn)行本體聚合反應(yīng)后溶解于水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中；用丙酮對(duì)上述溶液依次進(jìn)行沉淀洗滌和真空干燥處理，得到骨架為重復(fù)磷酸酯結(jié)構(gòu)，末端為羥基的具有生物相容性且可生物降解的超支化聚磷酸酯。本發(fā)明制備所得超支化聚磷酸酯與線形聚磷酸酯相比具有低粘度、高流變性和大量末端官能團(tuán)的優(yōu)點(diǎn)，并且制備方法簡易，無需催化劑，產(chǎn)物純度高，可大規(guī)模制備，大量的末端羥基還可供進(jìn)一步修飾。因此，該類超支化聚合物材料在藥物控釋，基因轉(zhuǎn)染和組織工程等領(lǐng)域具有實(shí)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C08G79/04GK101585919SQ20091005375
公開日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者劉盡堯, 顏德岳, 衛(wèi) 黃 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)