專利名稱：雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種化工技術(shù)領(lǐng)域的化學(xué)凝膠及其制備方法，具體是一種雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
與化學(xué)凝膠不同，超分子凝膠中的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是依靠分子間氫鍵、71-71堆積、疏水作用和靜電作用等弱相互作用形成的。而且，超分子水凝膠常隨外界環(huán)境如
溫度、pH值、溶劑、電磁場或化學(xué)物質(zhì)等變化而產(chǎn)生較大的體積相變。目前，
超分子水凝膠在藥物控制釋放、組織工程、智能材料、生物傳感器、酶固定化等
方面受到廣泛的關(guān)注。基于溫度和pH值是生理?xiàng)l件中的兩個重要因素，因此，設(shè)計與構(gòu)筑具有溫度和pH值雙重敏感特性的超分子水凝膠具有重要的科學(xué)意義，并將在藥物/基因傳遞、再生醫(yī)學(xué)等具有重要的應(yīng)用前景。
經(jīng)過對現(xiàn)有技術(shù)的檢索，未發(fā)現(xiàn)本領(lǐng)域類似的現(xiàn)有技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種雙重剌激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠的制備方法，采用相對較低的成膠濃度構(gòu)筑了物理性能較好的凝膠，與現(xiàn)有技術(shù)相比凝膠彈性模量得到進(jìn)一步增強(qiáng)，同時制備所得凝膠體系在pH值大于8時便被破壞，當(dāng)再次調(diào)節(jié)pH值至5時，反凝膠又能重新形成，具有很好的pH值可逆性。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明涉及雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠，其組分為聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇兩嵌段共聚物(PLG35-6-PEO),分子式為C372H7()8N38O220 。
本發(fā)明涉及雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠的制備方法，包括以下步驟
第一步、利用一端具有活性胺基的聚乙二醇(PEO-NH2)作為大分子引發(fā)劑引發(fā)Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐(BLG-NCA)的開環(huán)聚合，合成線型聚(L-芐基-谷氨酸酯)-聚乙二醇(PBLG-6-PEO)兩嵌段共聚物，具體步驟包括
(1)稱取PEO-NH2 (80mg， 0,016mmo1)溶解在0.5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，溶解過程在密封的試管中進(jìn)行，抽真空通氮?dú)?次；
(2) 稱取BLG-NCA (175mg，0.672mmo1)置于25mL燒瓶中，加入1.5mLN,N-二甲基甲酰胺充分溶解，并執(zhí)行抽真空通氮?dú)獠僮?次；
(3) 用一次性注射器移取試管中PEO-NH2溶液，并迅速加入到溶有BLG-NCA的燒瓶中，于室溫下反應(yīng)24小時后在20mL乙醚中沉降，得到線型聚
(L-芐基-谷氨酸酯)-聚乙二醇兩嵌段共聚物(PBLG35-6-PEO ) 201mg,0.016mmo1，轉(zhuǎn)化率為82%。
第二步、利用醋酸(CH3COOH)和氫溴酸(HBr)混合體系，脫掉PBLG鏈段芐基后，得到用于形成反凝膠的聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇(PLG-b-PEO)兩嵌段共聚物，具體步驟包括
(1 )在25mL燒瓶中加入200mg， 0.016匪o1的PBLG35-6-PEO，并加入7mLCH3COOH，在48。C油浴中溶解片刻后加入0.41g， 0.7mL的HBr;
(2)將燒瓶置于48。C油浴中反應(yīng)18h，在乙醚中沉降后得到130mg，0.014mmo1的PLG35-&-PEO，其產(chǎn)率為85%。所述的HBr與芐基的摩爾比為9.2: 1;
第三步、采用聚谷氨酸鏈段質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于45%的聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇先在pH=8的堿性環(huán)境中使其完全溶解，然后通過a-CD與PEG鏈段的主-客體包絡(luò)作用，在超分子作用下聚集成膠束內(nèi)核，而PLG鏈段間由于其負(fù)離子的相互排斥作用而構(gòu)成膠束外殼，由此組裝成了a-CD-PEG絡(luò)合物為內(nèi)核，PLG為外殼的超分子反膠束；
所述的pH=8的堿性環(huán)境是指通過每次滴加12nL 70nL的3mol/LNaOH溶液直至pH值調(diào)節(jié)至8。
第四步、將體系pH值調(diào)節(jié)至5， PLG鏈段在酸性環(huán)境下質(zhì)子化，通過PLG鏈段間的氫鍵相互作用而形成交聯(lián)，導(dǎo)致超分子反膠束相互聚集后于室溫下形成雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠。
所述的體系pH值調(diào)節(jié)至5是指通過每次滴加濃度為3mol/L HC1溶液直至pH至調(diào)節(jié)至5。
本發(fā)明通過a-環(huán)糊精與PEG鏈段間的包絡(luò)配合作用和PLG鏈段間的氫鍵相互作用，構(gòu)筑了聚谷氨酸基超分子反凝膠，其制備方法簡便，凝膠成膠速度快；首次提出了超分子反凝膠的構(gòu)筑方法，反凝膠在微酸性環(huán)境下能快速形成；凝膠與反凝膠的物化性能均可以通過作為聚谷氨酸共聚物的濃度、a-環(huán)糊精的濃度以 及聚合物的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)來共同調(diào)節(jié)；聚氨基酸基超分子反凝膠具有pH值和溫度雙 重敏感性。


圖l為實(shí)施例示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面對本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例l:制備線型聚氨基酸基超分子反凝膠
利用一端具有活性胺基的聚乙二醇(MPEO-NH2)作為大分子引發(fā)劑引發(fā)y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐(BLG-NCA)的開環(huán)聚合，再利用醋酸(CH3COOH) 和氫溴酸(HBr)混合體系，脫掉PBLG鏈段芐基后，得到用于形成反凝膠的聚 (L-谷氨酸)-聚乙二醇(PLG35-b-PEO)兩嵌段共聚物，其支臂長度為35個重 復(fù)單元。
采用上述兩嵌段共聚物(PLG35-6-PEO， 40mg)加入到一個含有磁子的5mL 容量瓶，加入lmL去離子水，攪拌后聚合物不溶解，溶液渾濁，有少量沉淀； 微量注射器量取12nL 3mol/L NaOH溶液，使其pH 8，此時體系澄清透明，然 后在劇烈攪拌下加入60mg a-CD,攪拌后超聲5min，體系有微微渾濁，如圖1 所示；向其中加入3mol/LHCl溶液，每次加入5pL，調(diào)節(jié)pH 5，攪拌后體系在 2min內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿榘咨珳啙?，轉(zhuǎn)移至25t恒溫油浴靜置，5min后形成乳白色凝膠 如圖1所示，凝膠能克服重力而倒置，此凝膠體系聚合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.6wt%， a-CD質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5.4wt%。
上述反凝膠體系中，聚合物和a-CD所占質(zhì)量分?jǐn)?shù)均比現(xiàn)有技術(shù)中的組分濃 度要低，所得反凝膠的彈性模量(G，)值約為27000Pa，具有很好的物理性能， 與現(xiàn)有技術(shù)相比凝膠彈性模量要大，因此，本實(shí)施例采用相對較低的成膠濃度構(gòu) 筑了物理性能較好的凝膠；
同時本實(shí)施例制備所得凝膠體系在pH值大于8時便被破壞，當(dāng)再次調(diào)節(jié)pH 值至5時，反凝膠又能重新形成，具有很好的pH值可逆性。
實(shí)施例2:制備具有八個臂的聚氨基酸基超分子反凝膠利用一端具有8個支臂氨基的甲氧基聚乙二醇(MPEO-D3)作為大分子引發(fā) 劑引發(fā)Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐(BLG-NCA)的開環(huán)聚合，再利用醋酸 (CH3COOH)和氫溴酸(HBr)體系，脫掉PBLG鏈段芐基保護(hù)之后，得到用 于形成反凝膠的八個臂的聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇(D3-PBLG13-Z>-PEO)兩嵌段 共聚物，其支臂長度為13個重復(fù)單元。
采用上述兩嵌段共聚物(D3-PLG13-6-PEO， 40mg)加入到一個含有磁子的 5mL容量瓶，加入lmL去離子水，攪拌后聚合物不溶解，溶液渾濁，有少量沉 淀；微量注射器量取70nL3mol/LNaOH溶液，使其pH二8，此時體系澄清透明， 然后在劇烈攪拌下加入54mg a-CD，攪拌后超聲5min，體系有微微渾濁；向其 中加入3mol/LHCl溶液，每次加入5pL，調(diào)節(jié)pH二5，攪拌后體系在2min內(nèi)轉(zhuǎn) 變?yōu)槿榘咨珳啙?，轉(zhuǎn)移至25'C恒溫油浴靜置，12min后形成乳白色凝膠，此凝膠 體系聚合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.6wt%， a-CD質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.9wt%。
上述反凝膠體系中，聚合物和a-CD所占質(zhì)量分?jǐn)?shù)均比現(xiàn)有技術(shù)中的組分濃 度要低，所得反凝膠的彈性模量(G，)值約為30000Pa，具有很好的物理性能， 比實(shí)例1的線型反凝膠彈性模量要大，因此，用相對較低的成膠濃度構(gòu)筑了物理 性能較好的凝膠，而且通過引入支化結(jié)構(gòu)，提高了凝膠的彈性模量；同時，此凝 膠體系在pH值大于8時便被破壞，再調(diào)節(jié)pH值至5時，反凝膠又能重新形成， 也具有很好的pH值可逆性。
權(quán)利要求
1、一種雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠，其特征在于，其組分為聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇兩嵌段共聚物，分子式為C372H708N38O220。
2、 一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠的 制備方法，其特征在于，包括以下步驟-第一步、利用一端具有活性胺基的聚乙二醇作為大分子引發(fā)劑引發(fā)Y-芐基 -L-谷氨酸-N-羧基酸酐的開環(huán)聚合，合成線型聚(L-芐基-谷氨酸酯)-聚乙二醇 兩嵌段共聚物；第二步、利用醋酸和氫溴酸混合體系，脫掉聚谷氨酸芐酯鏈段芐基后，得到 用于形成反凝膠的聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇兩嵌段共聚物；第三步、采用聚谷氨酸鏈段質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于45%的聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇 先在pl^8的堿性環(huán)境中使其完全溶解，然后通過ot-環(huán)糊精與聚乙二醇鏈段的主 -客體包絡(luò)作用，在超分子作用下聚集成膠束內(nèi)核，而聚(L-谷氨酸)鏈段間由 于其負(fù)離子的相互排斥作用而構(gòu)成膠束外殼，由此組裝成了 ct-環(huán)糊精-聚乙二醇 絡(luò)合物為內(nèi)核，聚(L-谷氨酸)為外殼的超分子反膠束；第四步、將體系pH值調(diào)節(jié)至5，聚(L-谷氨酸)鏈段在酸性環(huán)境下質(zhì)子化， 通過聚(L-谷氨酸)鏈段間的氫鍵相互作用而形成交聯(lián)，導(dǎo)致超分子反膠束相互 聚集后于室溫下形成雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠的制備 方法，其特征是，所述的第一步具體步驟包括(1) 稱取80mg， 0.016mmo1的聚乙二醇大分子引發(fā)劑溶解在0.5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，溶解過程在密封的試管中進(jìn)行，抽真空通氮?dú)?次；(2) 稱取175mg， 0.672mmo1的"r芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐置于25mL 燒瓶中，加入1.5mL N，N-二甲基甲酰胺充分溶解，并執(zhí)行抽真空通氮?dú)獠僮? 次；(3) 用一次性注射器移取試管中聚乙二醇引發(fā)劑溶液，并迅速加入到溶有 Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐的燒瓶中，于室溫下反應(yīng)24小時后在20mL乙醚 中沉降，得到線型聚(L-芐基-谷氨酸酯)-聚乙二醇兩嵌段共聚物201mg, 0.016mmo1，轉(zhuǎn)化率為82%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠的制備 方法，其特征是，所述的第二步具體步驟包括(1) 在25mL燒瓶中加入200mg， 0.016mmo1的線型聚(L-芐基-谷氨酸酯) -聚乙二醇兩嵌段共聚物，并加入7mL醋酸，在48。C油浴中溶解片刻后加入 0.41g， 0.7mL的氫溴酸；(2) 將燒瓶置于48X:油浴中反應(yīng)18h，在乙醚中沉降后得到130mg， 0.014mmol的聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇兩嵌段共聚物，其產(chǎn)率為85%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙重剌激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠的制備 方法，其特征是，第一步中所述的氫溴酸與芐基的摩爾比為9.2: 1。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠的制備 方法，其特征是，第三步中所述的pH=8的堿性環(huán)境是指通過每次滴加12pL 70pL的3mol/L氫氧化鈉溶液直至pH值調(diào)節(jié)至8。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠的制備 方法，其特征是，第四步中所述的體系pH值調(diào)節(jié)至5是指通過每次滴加濃度為 3mol/L鹽酸溶液直至pH至調(diào)節(jié)至5。
全文摘要
一種水凝膠技術(shù)領(lǐng)域的雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠及其制備方法，包括合成線型聚(L-芐基-谷氨酸酯)-聚乙二醇兩嵌段共聚物；制備用于形成反凝膠的聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇兩嵌段共聚物；組裝成α-環(huán)糊精-聚乙二醇絡(luò)合物為內(nèi)核，聚(L-谷氨酸)為外殼的超分子反膠束；使聚(L-谷氨酸)鏈段在酸性環(huán)境下質(zhì)子化，通過聚(L-谷氨酸)鏈段間的氫鍵相互作用而形成交聯(lián)，導(dǎo)致超分子反膠束相互聚集后于室溫下形成雙重刺激響應(yīng)型聚氨基酸基超分子反凝膠。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比凝膠彈性模量得到進(jìn)一步增強(qiáng)，同時制備所得凝膠體系在pH值大于8時便被破壞，當(dāng)再次調(diào)節(jié)pH值至5時，反凝膠又能重新形成，具有很好的pH值可逆性。
文檔編號C08L77/04GK101684179SQ20091005374
公開日2010年3月31日 申請日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者董常明, 怡 陳 申請人:上海交通大學(xué)