專利名稱：與雌激素聯(lián)合的2－苯基－1－[4－(2－氨基乙氧基)－芐基]－吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與雌激素聯(lián)合的、用作雌激素藥物的、新的2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-芐基]-吲哚化合物的用途，以及使用這些化合物的藥用組合物和治療方法。
本發(fā)明背景作為在絕經(jīng)后婦女的骨喪失預(yù)防的激素替代療法的應(yīng)用確實有先例。通常的方案要求使用這樣的含有雌酮、雌三醇、乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、酯化雌激素或從天然來源分離得到的結(jié)合雌激素(即來自Wyeth-Ayerst的Premarin結(jié)合雌激素)或合成的雌激素的制劑來補充雌激素。在一些患者中，由于在子宮組織上具有非對立的雌激素(在與孕激素聯(lián)合中未給出的雌激素)的增生作用，治療可被禁忌。這種增生與子宮內(nèi)膜異位和/或子宮內(nèi)膜癌的增加的風(fēng)險有關(guān)。所述非對立雌激素對乳腺組織的作用不太清楚，但是具有某種關(guān)聯(lián)。很顯然在將子宮和乳腺中的增生作用減至最小的同時，需要能夠維持不損害骨作用的雌激素。某些非甾體抗雌激素藥已在卵巢切除術(shù)的大鼠模型以及人體臨床實驗中顯示出維持骨質(zhì)。例如，他莫昔芬(由Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，Delaware以Novadex商標銷售)系一個用于治療乳腺癌的有用的姑息劑并且已證實在人骨上發(fā)揮雌激素激動劑樣作用。然而，該藥也是子宮的部分激動劑并且是某種關(guān)聯(lián)的原因。在維持不損害骨的能力的同時，在卵巢切除術(shù)的大鼠模型上苯并噻吩類抗雌激素藥雷洛昔芬已顯示刺激子宮生長的程度低于他莫昔芬。組織選擇性雌激素的適當(dāng)?shù)木C述參見文章“雌激素類似物的組織選擇性作用”，Bone，第17卷，第4期，1995年10月，181S-190S。
Von Angerer，化學(xué)文摘，第99卷，第7期(1983)，文摘號53886u已報道吲哚作為雌激素拮抗劑的用途。也參見J.Med.Chem.1990,33,2635-2640；J.Med.Chem.1987,30,131-136。也參見Ger.Offen.，DE3821148 A1 891228和WO 96/03375。這些先有技術(shù)的化合物與本發(fā)明化合物具有結(jié)構(gòu)相似性，但是功能上不同。對含有堿性胺的化合物而言，沒有固定側(cè)鏈的苯基。
WO A 95 17383(Karo Bio AB)描述具有長的直鏈的吲哚抗雌激素藥。另一篇相關(guān)的專利WO A 93 10741描述具有各種側(cè)鏈的5-羥基吲哚類。除了在以下本發(fā)明式I和II中具有以下定義為硫代烷基的稱作R3的結(jié)構(gòu)并且所述文獻未公開具有來自與本發(fā)明提供相同結(jié)構(gòu)的吲哚氮的鏈的這類化合物以外，WO 93/23374(OtsukaPharmaceuticals，日本)描述與本發(fā)明化合物具有結(jié)構(gòu)相似性的化合物。
在他們的文章伴隨階段性補充抗雌激素的使用雌激素的絕經(jīng)后激素替代療法，Am.J.Obstet.Gynecol.，第140卷，第7期，1981，第787-792頁中，Kauppila等描述他們的七周雌激素的絕經(jīng)后雌激素治療方案隨后用抗雌激素藥物氯米芬檸檬酸鹽進行10天治療的研究。
還是在他們的文章醋酸甲地孕酮與氯米芬檸檬酸鹽作為絕經(jīng)后雌激素替代療法的補充藥物的比較，Arch.Gynecol.(1983)23449-58中，Kauppila等描述在絕經(jīng)后雌激素缺乏的婦女中隨機補充醋酸甲地孕酮或氯米芬檸檬酸鹽的聯(lián)合療法。
U.S.專利4,894,373號(Young)介紹了抗雌激素藥包括氯米芬和它的異構(gòu)體、枸櫞酸鹽和衍生物在缺乏雌激素的情況下，用于治療絕經(jīng)癥狀和治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的用途。U.S.專利5,552,401號(Cullinan等)描述用于治療與絕經(jīng)后綜合征有關(guān)的多種癥狀和子宮纖維性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥和主動脈平滑肌細胞增殖的苯并噻吩化合物，所述化合物用于任選含有雌激素或孕激素的藥用制劑中。U.S.專利5,646,137號和5,591,753號(兩者均授權(quán)給Black等)公開用與選自甲羥孕酮、炔諾酮或異炔諾酮或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽的孕激素聯(lián)合的雷洛昔芬類型芳基苯并噻吩化合物的制劑治療骨質(zhì)疏松癥的方法。U.S.專利5,550,107號(Labrie)介紹了包括使用與至少一種選自雄激素、孕激素、至少一種性類固醇形成、尤其是17β-羥基類固醇脫氫酶和芳香酶活性抑制劑、至少一種催乳素分泌抑制劑、一種生長激素分泌抑制劑和一種ACTH分泌抑制劑的化合物一起的抗雌激素治療乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌的發(fā)明。U.S.專利5,672,609號(Bryant等)公開用于治療絕經(jīng)后綜合征的吡啶化合物和由此含有雌激素或孕激素的制劑。U.S.專利5,534,527號(Black等)介紹了芳?；讲⑧绶院痛萍に卦谝种乒菃适е械挠猛?。
本發(fā)明描述本發(fā)明提供藥用制劑和使用它們的方法，該制劑包含與雌激素，優(yōu)選與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合的以下式(I)和(II)化合物。在本發(fā)明制劑的用途中包括緩解婦女的絕經(jīng)后綜合征的癥狀，包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后癥狀。本發(fā)明制劑和治療方法能夠用于使雌激素治療或療法的不合乎需要的副作用減至最小并且可用于使具體方案所需要的雌激素的量減至最小。
在式(I)和(II)中顯示的結(jié)構(gòu)通式類型的化合物為用于治療與雌激素缺乏有關(guān)的疾病的雌激素激動劑/拮抗劑并在1997年10月22日公布的EP-A-0802183中得以公開，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。所述化合物當(dāng)單獨給藥時能夠拮抗17β-雌二醇的作用同時僅顯示極小的子宮刺激性。
本發(fā)明包括與一種或多種雌激素聯(lián)合的以下式(I)或(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途 其中R1選自H、OH或它們的C1-C12酯(直鏈或分枝的)或C1-C12烷基醚(直鏈或分枝的或環(huán)狀的)、或鹵素、或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4鹵代醚。
R2、R3、R4、R5和R6獨立選自H、OH或它們的C1-C12酯(直鏈或分枝的)或C1-C12烷基醚(直鏈或分枝的或環(huán)狀的)、鹵素、或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或分枝的)、或三氟甲基，條件是當(dāng)R1為H時，R2不為OH。
X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；n為2或3；Y選自a)下式部分 其中R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基、或任選由CN、C1-C6烷基(直鏈或分枝的)、C1-C6烷氧基(直鏈或分枝的)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8連接在一起為-(CH2)p-，其中p為2至6的整數(shù)，優(yōu)選為4至6，這樣形成的環(huán)由1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基和-CN的取代基任選取代；b)含有多至兩個選自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子的五元飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中m為0-2的整數(shù)，所述環(huán)由1-3個獨立選自以下基團的取代基任選取代，包括羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN-、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和由1-3個(C1-C4)烷基任選取代的苯基，其中R1如同以上定義或為C1-C6烷基；c)含有多至兩個選自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子的六元飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中m為0-2的整數(shù)，所述環(huán)由1-3個獨立選自以下基團的取代基任選取代，包括氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1-、-NHCOR1-、-NO2和由1-3個(C1-C4)烷基任選取代的苯基；d)含有多至兩個選自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子的七元飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中m為0-2的整數(shù)，所述環(huán)由1-3個獨立選自以下基團的取代基任選取代，包括氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和由1-3個(C1-C4)烷基任選取代的苯基；或者e)含有6-12個碳原子的橋接的或稠合的并且含有多至兩個選自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-和-S(O)m-的雜原子的雙環(huán)雜環(huán)，其中m為0-2的整數(shù)，所述環(huán)由1-3個獨立選自以下基團的取代基任選取代，包括氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHRR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和由1-3個(C1-C4)烷基任選取代的苯基。
本發(fā)明更優(yōu)選的制劑為那些與一種或多種藥用載體或賦形劑一起的具有下列成分的制劑a)一種或多種雌激素；和b)一種或多種選自以上通用結(jié)構(gòu)I或II的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自H、OH或它們的C1-C12酯或C1-C12烷基醚、鹵素；R2、R3、R4、R5和R6獨立選自H、OH或它們的C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵甲基，優(yōu)選為三氟甲基，條件是當(dāng)R1為H時，R2不為OH。
X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為下式部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基、或連接為-(CH2)p-，其中p為2至6的整數(shù)，以便形成環(huán)，所述環(huán)由多至三個選自以下基團的取代基任選取代，包括氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、- NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
以上提到的由R7和R8連接所形成的環(huán)可包括(但不局限于)氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六亞甲基四胺或七亞甲基胺環(huán)。
本發(fā)明制劑的最優(yōu)選的化合物為那些具有以上結(jié)構(gòu)式I或II的化合物，其中R1為OH；R2-R6如上定義；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為下式部分 并且R7和R8一起連接為-(CH2)r-，其中r為4至6的整數(shù)，以形成由多至三個選自以下基團的取代基任選取代的環(huán)，包括氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明另一個實施方案中，當(dāng)R7和R8一起連接為-(CH2)p-，其中p為2至6的整數(shù)，優(yōu)選為4至6，如此形成的環(huán)由1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、苯基、硝基和-CN的取代基任選取代。
本發(fā)明包括酚基團的硫酸酯、氨基磺酸酯和磺酸酯(sulfateester)。通過所述游離的酚化合物與三氧化硫與胺例如吡啶、三甲胺、三乙胺等的復(fù)合物反應(yīng)能夠易于制備硫酸酯。在適宜的堿例如吡啶存在下，通過用要求的氨基或烷基氨基或二烷基氨基氨磺酰氯處理所述游離的酚化合物，能夠制備氨基磺酸酯。在適宜的堿例如吡啶存在下，通過所述游離的酚與要求的烷基磺酰氯反應(yīng)能夠制備磺酸酯。另外，本發(fā)明包括在酚上含有磷酸酯以及二烷基磷酸酯的化合物。通過酚與適宜的氯代磷酸鹽反應(yīng)能夠制備磷酸酯。所述二烷基磷酸酯能夠水解以得到游離的磷酸酯。次膦酸酯也被要求，其中所述酚與要求的二烷基次膦酰氯反應(yīng)以得到要求的酚的二烷基磷酸酯。
本發(fā)明包括從與無機或有機酸加成反應(yīng)形成的可接受的鹽形式。無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有機酸例如乙酸、丙酸、枸櫞酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸是有用的。已知具有堿性氮的化合物能夠與許多不同的酸(質(zhì)子和非質(zhì)子的)復(fù)合并且一般優(yōu)選以酸加成鹽的形式給予本發(fā)明化合物。另外，本發(fā)明包括在此所述化合物的季銨鹽。通過使側(cè)鏈的親核的胺與適宜的反應(yīng)活性的烷基化試劑例如烷基鹵或芐基鹵反應(yīng)能夠制備它們。
通過其包括以下方法之一的方法，制備在本發(fā)明中使用的化合物a)使其中n、R1-R6和X如上定義并且hal為氯或溴的下式化合物 與其中R7和R8如上定義的下式的化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式I或II的化合物；HNR7R8或者b)在堿例如NaH存在下，使其中R1-R4和X如上定義的下式化合物 與其中n、R5、R6和Y如上定義并且hal為鹵素例如Cl或Br的下式化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式I化合物； 如果必要，在以上每一個方法中保護任何反應(yīng)活性的取代基團并除去；和如果要求，使存在的酚基團轉(zhuǎn)化成為磷酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯或磺酸酯；并且如果要求進一步使式I或II的化合物轉(zhuǎn)化成為藥學(xué)上可接受的鹽。方法一般按照以下流程1，能夠合成本發(fā)明化合物。流程1 通過在DMF中將適宜取代的α-溴代酮(b)與要求的苯胺(a)一起加熱以形成吲哚(c)來完成最初的吲哚合成。然后用芐基氯(e)將該產(chǎn)物烷基化，得到取代的吲哚(f)。在如同所給出的2個步驟中由醛(d)能夠易于制備芐基氯(e)。通過還原該酯，把該醇轉(zhuǎn)化為溴代物，在適宜的溶劑例如THF或DMF中用要求的胺置換溴，并且如果必要最后脫除保護，從(f)能制備產(chǎn)物(g)。當(dāng)R1或R2或者兩者為保護的酚時，脫除保護是必要的。優(yōu)選保護基團為芐基，其能夠通過幾種常規(guī)方法尤其是氫解便利地除去。
對于具有X＝H、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基的化合物的合成而言，在流程2中顯示的另一個合成方法可為優(yōu)選。用這樣的試劑例如N-氯代琥珀酰胺、N-溴代琥珀酰胺或N-碘代琥珀酰胺易于在3-位上進行鹵素的形成。通過使用鈀催化劑和雙三氟甲基汞(II)的偶合反應(yīng)，所得到的3-碘代吲哚化合物能夠用作前體來得到3-三氟甲基化合物。能夠通過親電的氰化制備在3-位上具有氰基的化合物，或者3-位能夠甲酰化(例如用甲?；鶃嗕@鹽)，然后將甲?；D(zhuǎn)化為肟并隨后脫水得到腈?；蛘撸ㄟ^3-未取代的吲哚與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)隨后經(jīng)三乙胺處理，能夠合成3-氰基的化合物。通過用亞硝酸鈉和乙酸處理吲哚，能夠制備在3-位上具有硝基的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員認識到這些途徑是無限制的并且其它途徑也是可行的。流程2 在以下流程中，給出所選擇的代表性實施例的合成流程3 如同在流程4中顯示的那樣，能夠在氧和堿性胺之間實現(xiàn)具有3-碳鏈的類似物(實施例166號)的合成。流程4 在流程4中顯示的合成方法可用于類似于在流程3中的實施例97號的具有兩個碳鏈的化合物。這在流程4a中顯示用于實施例127號的合成。流程4a 在吲哚3-位上具有可選擇的取代基(CN、Cl)的吲哚類的合成均使用3-未取代的吲哚141號作為前體。使用衍生于4-芐氧基苯乙酮CAS號[54696-05-8]和4-芐氧基苯基肼CAS號[51145-58-5]的縮合得到的腙，通過費舍爾方法合成所述吲哚。然后使用氯化鋅，在乙酸中使腙140號環(huán)合，得到要求的吲哚141號。該合成參見流程5。流程5 3-氯代吲哚化合物的合成被證實用于實施例134號并在以下流程6中顯示。用N-氯代琥珀酰胺使來自流程5的吲哚141號氯化。由此得到的3-氯代吲哚142號以與流程3中顯示的類似方式制備成為最終產(chǎn)物。流程6
如同在流程7中顯示的那樣，從前體吲哚141號合成3-氰基類似物。前體吲哚141號與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)隨后加入三乙胺，得到3-氰基吲哚155號。通過使用在THF中的亞硫酰溴使CAS號[111728-87-1]的芐醇轉(zhuǎn)化為芐基溴來制備該側(cè)鏈。使用氫化鈉，在DMF中經(jīng)側(cè)鏈將所述吲哚烷基化，得到中間體157號。然后該化合物以與流程4中顯示的類似方式將其制備成為最終產(chǎn)物138號。流程7 式(I)和(II)化合物為部分雌激素激動劑并對所述雌激素受體具有高親合性。然而，不像許多雌激素那樣，這些化合物不引起子宮濕重的增加。這些化合物在子宮是抗雌激素樣的并且能夠完全拮抗雌激素激動劑在子宮組織中的營養(yǎng)效應(yīng)。這些化合物用于治療或預(yù)防哺乳動物由雌激素缺乏所引起或與雌激素缺乏有關(guān)的疾病狀態(tài)或綜合征。該組織選擇性使它們用于在特定的組織例如骨中具有合乎需要的雌激素活性，同時限制在其它的組織例如子宮組織中的活性。
用于本發(fā)明制劑中的雌激素包括雌酮、雌三醇、馬烯雌酮、雌二烯、馬萘雌酮、炔雌醇、17β-雌二醇、17α-二氫馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮(U.S.專利2,834,712)、17α-二氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮、炔雌甲醚(menstrand)和結(jié)合雌激素例如那些在Wyeth-Ayerst實驗室的Premarin產(chǎn)物。植物雌激素例如equol或腸內(nèi)酯(enterolactone)也可用于本發(fā)明制劑和方法中。本發(fā)明優(yōu)選實施方案包括使用結(jié)合的雌激素例如那些與一種或多種在此列出的式(I)或(III)化合物一起的Wyeth-Ayerst實驗室的Premarin產(chǎn)物的藥用組合物和治療方法。酯化雌激素例如那些由Solvay Pharmaceuticals公司以商品名Estratab銷售的雌激素也可用于本發(fā)明制劑中。也優(yōu)選與本發(fā)明一起使用的為可應(yīng)用的雌激素的鹽，最優(yōu)選為鈉鹽。這些優(yōu)選鹽的實例為硫酸雌酮鈉、硫酸馬烯雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-雌二醇鈉、硫酸δ8，9-去氫雌酮鈉、硫酸馬萘雌酮鈉、硫酸17β-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬萘雌酮鈉、硫酸17β-雌二醇鈉、硫酸17β-二氫馬萘雌酮鈉、雌酮3-硫酸鈉、馬烯雌酮3-硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮3-硫酸鈉、3β-羥基-雌甾-5(10)，7-二烯-17-酮3-硫酸鈉、5α-孕甾-3β-20R-二醇20-硫酸鈉、5α-孕甾-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸鈉、δ(8，9)-脫氫雌酮3-硫酸鈉、雌甾-3β，17α-二醇3-硫酸鈉、3β-羥基-雌甾-5(10)-烯-17-酮3-硫酸鈉或5α-孕甾-3β，16α，20R-三醇3-硫酸鈉。優(yōu)選雌酮的鹽包括(但不局限于)鈉鹽和哌嗪鹽。
本發(fā)明式(I)和(II)化合物為具有表現(xiàn)像雌激素激動劑例如通過降低膽固醇和預(yù)防骨喪失或者像雌激素拮抗劑一樣能力的組織選擇性化合物。因此，在本發(fā)明制劑中這些化合物用于治療許多病癥，包括骨質(zhì)疏松癥、前列腺肥大、不育癥、乳腺癌、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜異位癥、膽囊腺性增生、子宮增生、子宮頸增生、良性前列腺增生、心血管疾病、避孕、阿爾茨海默氏病和黑素瘤。本發(fā)明制劑也可用于治療由繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨喪失，治療包括性質(zhì)上分類為內(nèi)分泌的骨喪失，包括由糖皮質(zhì)激素過多、甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能亢進、性腺功能減退、血催乳素過多和糖尿病引起的骨喪失。骨喪失也可由藥物誘導(dǎo)，例如由于肝素治療、酗酒、或者使用煙草、巴比土酸鹽或皮質(zhì)類固醇引起。藥物誘導(dǎo)的骨喪失也可來源于促性腺激素釋放激素(GnRH或LHRH)或者合成的GnRH拮抗劑或激動劑，例如由TAP Pharmaceuticals公司以商品名LUPRON銷售的醋酸亮丙瑞林注射劑或由ZenecaPharmaceuticals公司以商品名Zoladex銷售的醋酸戈舍瑞林植入劑。這樣的骨喪失也可由個體固定術(shù)、慢性腎衰、吸收障礙綜合征、肝病、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或肉樣瘤病引起。
另外，這些制劑也可用于絕經(jīng)后婦女或者其它的其中雌激素補充將是有益的雌激素缺乏狀態(tài)的激素替代療法。本發(fā)明治療方法的化合物和雌激素的共生活性特別有利于克服雌激素療法的不需要的結(jié)果，例如突然出血和/或可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜異位的過度子宮內(nèi)膜刺激。因此，這些制劑可用于治療或預(yù)防哺乳動物過度雌激素子宮刺激的方法中。
本發(fā)明制劑也可用于治療由個體新骨組織形成和導(dǎo)致骨凈丟失的老化組織重吸收失衡引起的骨喪失的方法中。這樣的骨丟失導(dǎo)致一定范圍內(nèi)個體尤其是絕經(jīng)后婦女、經(jīng)受子宮切除術(shù)/卵巢切除術(shù)的婦女、那些接受或者其已經(jīng)接受廣泛的皮質(zhì)類固醇療法的婦女、那些經(jīng)歷性腺發(fā)育不全的婦女和那些患有庫興氏綜合征的婦女。對于骨替代療法的特殊的需要也能夠強調(diào)在患有骨折、缺陷性骨結(jié)構(gòu)和那些接受骨相關(guān)手術(shù)和/或植入假體的個體上使用這些制劑。除了以上描述的那些問題以外，這些制劑能夠用于治療骨關(guān)節(jié)炎、培吉特氏病、骨軟化癥、骨質(zhì)缺乏、子宮內(nèi)膜癌、多發(fā)性骨髓瘤和其它形式的對骨組織具有有害作用的癌癥。應(yīng)該理解的是治療在此列出的疾病的方法包括給予需要這樣治療的個體與治療要求量的雌激素結(jié)合的藥學(xué)上有效量的一種或多種式(I)和(II)化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也包括使用一種或多種本發(fā)明化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑等的藥用組合物。
雌激素調(diào)控多種生理過程。雌激素的主要靶組織包括生殖道(卵巢、子宮、陰道)、乳房組織、骨骼、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。在循環(huán)的雌激素的減少導(dǎo)致多種變化。與經(jīng)閉、子宮萎縮和陰道干燥的增加(角質(zhì)化缺乏)方面有關(guān)的生殖功能停止。乳房組織變得相對靜止。與在所有超過35歲的個體上可觀察到的、正常的0.5-1.0％/年相比較，骨質(zhì)喪失的速度增加(2-7％)。一般測量到在脂質(zhì)分布上的變化出現(xiàn)增加低密度脂蛋白(LDL)并減少高低密度脂蛋白(HDL)并且與增加的心血管風(fēng)險(心臟病發(fā)作、中風(fēng))相關(guān)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的變化包括增加的血管舒縮癥狀(熱潮紅)和識別和記憶上潛在的變化。
雌激素替代療法(ERT)使這些變化的一部分特別是那些與心血管系統(tǒng)(減少LDL、增加HDL、減少心臟病發(fā)作的風(fēng)險)、骨骼(骨質(zhì)維持、減少骨折風(fēng)險)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(減少熱潮紅的次數(shù)和嚴重性)有關(guān)的變化正常化。盡管生殖道有應(yīng)答，但并非都是正效應(yīng)。在好的方面，陰道干燥被緩解。然而，負性子宮應(yīng)答包括肥大和增生以及部分月經(jīng)樣出血。乳腺也受影響并且數(shù)據(jù)表明外源性雌激素治療具有增加乳腺癌的風(fēng)險。
目前，具有完整子宮的婦女一般不單獨開雌激素，但是與孕激素聯(lián)合的雌激素減少子宮刺激。盡管子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險被減少至非激素治療水平，然而孕激素的其它副作用降低了婦女對于激素替代療法的順應(yīng)性。
本發(fā)明的組織選擇性雌激素(TSE)化合物提供相似于雌激素的正性骨骼和心血管影響，而無與子宮和乳腺有關(guān)的負效應(yīng)。TSEs和雌激素的聯(lián)合得到雌激素對CNS、骨骼和心血管的正效應(yīng)，并提供對骨骼和心血管系統(tǒng)的補充或者加合作用。主要的變量是TSEs阻斷雌激素對子宮和乳腺影響的能力，該影響為非對立的雌激素的兩種主要的負效應(yīng)。
應(yīng)該理解的是這些式(I)和(II)化合物的劑量、給藥方案和給藥方式將按照治療的病癥和個體變化并且服從有關(guān)的醫(yī)師的判斷。優(yōu)選的是在此給予的一種或多種化合物在低劑量時開始并且增加直到達到要求的效果。相似地，人們將理解按照常規(guī)方法選擇在本發(fā)明制劑中使用的雌激素的劑量。最優(yōu)選是所述劑量將被監(jiān)控以便用所需最低量的雌激素達到所要求的結(jié)果。
可在大約0.01mg/天至大約1,000mg/天的劑量下有效給予這些式(I)和(II)化合物。優(yōu)選以單一劑量或以分開的兩次或多次劑量給予大約1mg/天至大約600mg/天的劑量。最優(yōu)選給予大約1mg/天至大約150mg/天的劑量。這樣的劑量可以任何方式包括口服、非腸道(包括靜脈、腹膜內(nèi)和皮下注射劑、植入劑等)、陰道內(nèi)和經(jīng)皮將在此的活性化合物直接給予接受者。對于本公開的內(nèi)容而言，經(jīng)皮給藥被理解為包括透過人體表面及體內(nèi)通道的內(nèi)表面(lings)包括上皮和粘膜組織的所有的給藥。使用以洗劑、霜劑、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(直腸和陰道)形式的本發(fā)明化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽可進行這樣的給藥。
含有式(I)和(II)活性化合物的口服制劑可包括任何常規(guī)使用的口服形式，包括片劑、膠囊劑、頰形式、錠劑、糖錠劑和口服液、混懸劑或溶液劑。膠囊劑可含有活性成分與惰性填充劑和/或稀釋劑例如藥學(xué)上可接受的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖類、人造甜味劑、粉末化纖維素如結(jié)晶和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等的混合物。可通過常規(guī)壓制、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ú⑹褂盟帉W(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括(但不局限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、枸櫞酸鈉、復(fù)合的硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石粉、干燥淀粉和粉末化的糖，制備有用的片劑制劑。在此的口服制劑可使用標準延遲或延時釋放的制劑以改變活性化合物的吸收。可從傳統(tǒng)材料包括可可脂、加入或者不加入以改變栓劑熔點的臘和甘油來制備栓劑制劑。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)例如不同分子量的聚乙二醇。
應(yīng)該理解的是根據(jù)接受者的耐受性和具體的治療或維持的時間本發(fā)明雌激素將以常規(guī)方案的劑量給藥。在此式(I)和(II)化合物將以激動或拮抗所述雌激素的制劑活性到要求水平的所需量給藥。當(dāng)使用結(jié)合雌激素(USP)時，每天劑量優(yōu)選為0.1mg至5.0mg，更優(yōu)選在大約0.3mg至大約2.5mg之間，最優(yōu)選在大約0.3至大約1.25mg/天之間。對美雌醇或炔雌醇而言，每天劑量可為大約1μg至大約0.15mg/天并且炔雌醇可使用大約1μg至大約0.3mg/天的劑量，優(yōu)選炔雌醇的劑量為大約2μg至大約15mg/天。
本發(fā)明化合物可單獨配制或者與用于給藥的藥用載體一起配制，其比例根據(jù)化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、選擇的給藥途徑和標準的藥用實踐來確定。所述藥用載體可為固體或液體。
固體載體包括一種或多種物質(zhì)，其也可作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、增滑劑(glidants)、壓制輔助劑、粘合劑或片劑崩解劑起作用；其也能夠為包囊材料。在粉劑中，所述載體為其與粉末活性成分混合的粉末固體。在片劑中，活性成分與適宜比例的具有所需要壓制性質(zhì)的載體混合并且以要求的形狀和大小壓制。粉劑和片劑優(yōu)選含有多至99％的活性成分。適宜的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑和加壓組合物。人們能夠?qū)⒒钚猿煞秩苡诨驊腋∮谒帉W(xué)上可接受的液體載體例如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。液體載體能夠含有其它適宜的藥用添加劑例如助溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服或非腸道給藥的液體載體的適宜實例包括水(部分含有如上的添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它們的衍生物、lethicins和油類(例如分級的椰子油和花生油)。對非腸道給藥，所述載體也能夠為油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。滅菌液體載體用于非腸道給藥的滅菌液體形式組合物。用于加壓組合物的液體載體可為鹵代烴或其它藥學(xué)上可接受的拋射劑。
為滅菌溶液劑或混懸劑的液體藥用組合物能夠經(jīng)例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。滅菌溶液劑也能夠靜脈給藥。也能以液體或固體組合物形式口服給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明組合物可以常規(guī)栓劑、霜劑、凝膠劑等形式直腸或陰道給藥。對于經(jīng)鼻內(nèi)、支氣管吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可配制成水溶液或部分水溶液，然后其可以氣溶膠的形式給藥。本發(fā)明化合物也可通過使用含有活性化合物和載體的經(jīng)皮貼劑經(jīng)皮給藥，該載體對活性化合物是惰性的，對皮膚是無毒性的并且借助皮膚使藥物傳遞到血流中全身吸收。所述載體可采用任何形式例如霜劑和膏劑、糊劑、凝膠劑和包藏裝置。霜劑和膏劑可為粘稠的液體或水包油或油包水類型的半固體乳劑。包括分散在含有活性成分的石油醚或親水性石油醚中的吸收性粉末的糊劑也是適宜的。各種包藏裝置可用于釋放活性成分進入血液，例如覆蓋含有活性成分儲器(含有或不含有載體)的半透膜或者含有活性成分的基質(zhì)。其它的包藏裝置在文獻中是已知的。
所需要的劑量隨使用的具體組合物、給藥途徑、呈現(xiàn)的癥狀的嚴重性和所治療的具體對象而變化。治療一般用低于化合物的最佳劑量的小劑量開始。之后增加劑量直到達到在該環(huán)境下的最佳效果；由主治醫(yī)師基于所治療個體對象的體驗，確定用于口服、非腸道、經(jīng)皮、直腸或陰道栓劑、鼻或支氣管內(nèi)和其它的給藥途徑的準確劑量。所述藥用組合物優(yōu)選以單位劑型例如作為片劑或膠囊劑存在。在這樣的形式下，將所述組合物再分為含有適量活性成分的單位劑量；所述單位劑型可為包裝的組合物，例如袋裝粉劑、管形瓶、安瓿、預(yù)先填充的注射劑或者含有液體的香囊劑。該單位劑型例如可為膠囊劑或片劑本身，或者其可為以包裝形式的適宜數(shù)量的任何這樣的組合物。
本發(fā)明制劑的式(I)和(II)化合物和雌激素可以分開的劑量單位例如分開的丸劑、片劑、粉劑等或者合并到一種制劑中給藥。當(dāng)這些制劑的式(I)和(II)化合物和雌激素的最佳劑量已被確定時，優(yōu)選將兩者混合到單一的制劑中以易于給藥。人們也理解此制劑中可包括或不包括其它的藥用活性成分。
在此描述的用于反應(yīng)的溶劑為無水的Aldrich Sure SealTM，其無須進一步純化。試劑一般為Aldrich產(chǎn)品且無須進一步純化即可使用。所有反應(yīng)在氮氣氛下進行。使用230-400目硅膠(Merck Grade 60，Aldrich化學(xué)公司)進行層析。使用來自EM Science的硅膠60 F254板進行薄層層析。在Bruker AM-400儀器上于DMSO中得到1H NMR光譜并且化學(xué)位移以ppm報道。在Thomas-Hoover儀上測量熔點并且未校正。在Perkin-Elmer衍射光柵或Perkin-Elmer 784光譜儀上記錄IR譜。在Kratos MS 50或者Finnigan 8230質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。用Pedkin-Elmer 2400元素分析儀得到元素分析值。報道的CHN分析的化合物的分析值與理論值的誤差處于0.4％范圍內(nèi)。α-溴代酮類的合成方法a通過將起始的苯基酮簡單溶解于乙醚(0.05-0.10M)中并在室溫下滴加1.1當(dāng)量溴，便利地完成α-溴代酮的合成。通過用TLC對原料的消耗的檢測可監(jiān)測該反應(yīng)。經(jīng)用碳酸氫鈉水溶液和10％亞硫酸鈉水溶液先后洗滌來處理反應(yīng)物。用鹽水洗滌醚層并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮反應(yīng)混合物，一般以良好的產(chǎn)率和純度得到溴代酮。將溴代酮以“原樣”(未經(jīng)純化或鑒定)即進入下一步。3-甲基吲哚流程8
表1
方法1對實施例7號的說明5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚將4-芐氧基苯胺鹽酸鹽CAS號[51145-58-5](45g，0.23mol)、4’-芐氧基-2-溴代苯基苯基乙基酮CAS號[66414-19-5](21g，0.066mol)和50mL DMF加入到燒瓶中。在回流下，將反應(yīng)物加熱30分鐘并然后冷卻至室溫，然后在250mL EtOAc和100mL 1N HCl(水溶液)之間分配。用NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌該EtOAc，然后經(jīng)MgSO4干燥。濃縮溶液并用CH2Cl2處理殘余物且加入己烷，沉淀出25g粗品固體。將該固體溶于CH2Cl2中并在硅膠上蒸發(fā)且使用CH2Cl2/己烷(1∶5)層析，得9.2g褐色固體(33％)Mp＝150-152℃；1H NMR(DMSO)10.88(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，4H，J＝7.9Hz)，7.42-7.29(m，6H)，7.21(d，1H，J＝7.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，2.33(s，3H)；IR(KBr)3470，2880，2820，1620cm-1；MS eI m/z419。方法2(在流程8中顯示)也對實施例7號的說明除了在該方法中另外使用三乙胺以外，所使用的試劑與方法1中相同。用苯胺鹽酸鹽CAS號[51145-58-5](44g，0.22mol)處理在200mL DMF中的所述溴代酮CAS號[66414-19-5](50.0g，0.16mol)并用氮氣將反應(yīng)物吹洗約10分鐘。加入三乙胺(54.6mL)并在120℃下將反應(yīng)物加熱2小時。TLC分析(EtOAc/己烷)顯示原料已經(jīng)消失，形成了極性更大的斑點。使反應(yīng)混合物冷卻下來并加入另外48g苯胺鹽酸鹽。將反應(yīng)物加熱至150℃反應(yīng)2小時。加入另外5g苯胺鹽酸鹽并在150℃將反應(yīng)物再加熱另外30分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾入到大約1.5升水中且用2升乙酸乙酯提取。將固體溶解于所需的另外的乙酸乙酯中。用1升1NNaOH水溶液、1升水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。濃縮有機層得到粗品固體，將其與500mL甲醇攪拌并過濾。然后將該固體與500mL乙醚攪拌并過濾?；蛘邔⒃摴腆w與甲醇和乙醚攪拌直到其為稍白色并具有與方法1中的7號所描述化合物的相似熔點。反應(yīng)產(chǎn)生36克產(chǎn)物。吲哚類的物理數(shù)據(jù)按照在流程2中概述的方法，使用方法2，用適當(dāng)取代的溴代酮(如同以上給出的那樣制備)和苯胺(市售；Aldrich)作為原料合成以下3-甲基吲哚(1號-20號)。實施例1號2-苯基-3-甲基-1H-吲哚Mp＝90-94℃；1H NMR(DMSO)11.13(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.54-7.46(m，3H)，7.37-7.32(m，2H)，7.12-7.06(m，1H)，7.03-6.97(m，1H)，2.40(s，3H)；MS eI m/z 207(M+)。實施例1a號5-氟-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝143-146℃。實施例2號2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝118-120℃；1HNMR(DMSO)11.03(s，1H)，7.57(dd，2H，J＝2.0Hz，6.6Hz)，7.48-7.46(m，3H)，7.44-7.28(m，4H)，7.18-7.11(m，2H)，7.08-7.03(m，1H)，7.0-6.95(m，1H)，5.16(s，2H)，2.36(s，3H)；MS eI m/z313(M+)。實施例3號5-芐氧基-2-苯基-3-甲基-1H-吲哚Mp＝141-144℃；1H NMR(DMSO)10.98(s，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.51-7.44(m，4H)，7.42-7.28(m，4H)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.5Hz)，6.80(d，1H，J＝6.0Hz)，5.10(s，2H)，2.36(s，3H)；MS eI m/z313(M+)。實施例4號5-芐氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝158℃；1H NMR 10.85(brs，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.45-7.36(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz)，7.09-7.04(m，3H)，6.79(dd，1H，J＝8.8Hz)，5.11(s，2H)，3.80(s，3H)，2.33(s，3H)；IR(KBr)3400，2900，1610cm-1；MS eI m/z 343(M+)；對C23H21NO2＋0.25H2O計算CHN。實施例5號5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝139-142℃；1H NMR(DMSO)10.85(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，2H，J＝6.8Hz)，6.95(d，1H，J＝2.2Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，2.33(s，3H)；MS eI m/z 267(M+)；對C17H17NO2計算CHN。實施例6號5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝143-145℃；1H NMR(DMSO)10.86(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(d，2H，J＝7.3Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.32-7.30(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，5.10(s，2H)，4.07(q，2H，J＝6.8Hz)，2.32(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 357(M+)。實施例8號5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝132℃；1H NMR(DMSO)11.0(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.49-7.47(m，2H)，7.41-7.31(m，5H)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.11(s，2H)，2.34(s，3H)；MS EI m/z 331；對C22H18FNO計算CHN。實施例9號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝155-158℃；1H NMR(DMSO)10.88(s，1H)，7.50-7.45(m，4H)，7.41-7.35(m，6H)，7.22-7.20(m，2H)，7.14(s，2H)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.85(s，3H)，2.35(s，3H)；MS eI m/z 449(M+)。實施例10號2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-5-芐氧基-3-甲基-1H-吲哚Mp＝142-145℃；1H NMR(DMSO)10.86(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.0Hz)，7.40-7.30(m，3H)，7.20(m，2H)，7.10-7.05(m，3H)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.06(s，2H)，5.10(s，2H)，2.31(s，3H)；MS eI m/z357(M+)；對C23H19NO3計算CHN。實施例11號5-芐氧基-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝136-138℃；1H NMR(DMSO)10.86(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.50-7.47(d，2H，J＝7.3Hz)，7.40-7.34(m，2H)，7.39-7.28(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.7Hz)，7.06(d，1H，J＝2.2Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.10(s，2H)，4.68-4.62(m，1H)，2.32(s，3H)，1.28(d，6H，J＝6.0Hz)；MS eI m/z 371(M+)。實施例12號5-芐氧基-2-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝161-167℃；1H NMR(DMSO)10.85(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.36(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.6Hz)，7.07(d，1H，J＝2.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.10(s，2H)，4.88-4.84(m，1H)，2.32(s，3H)，1.99-1.88(m，2H)，1.78-1.69(m，4H)，1.64-1.52(m，2H)；IR(KBr)3400，2920，1600cm-1；MS eI m/z 397(M+)；對C27H27NO2＋0.25 H2O計算CHN。實施例13號5-芐氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚1H NMR(DMSO)11.0(br s，1H)，7.87-7.82(m，4H)，7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.44-7.35(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.15(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.6Hz，2.4Hz)，5.12(s，2H)，2.41(s，3H)；對C23H18F3NO計算CHN。實施例14號5-芐氧基-2-(4-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝144-146℃；1H NMR(DMSO)10.91(s，1H)，7.56-7.20(m，10H)，7.08(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，5.11(s，2H)，2.34(s，3H)，2.34(s，3H)；MS eI m/z 327(M+)。實施例15號5-芐氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝134-136℃；1H NMR(DMSO)11.04(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.47(d，2H，J＝6.8Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.11(s，2H)，2.35(s，3H)；IR(KBr)3380，1210cm-1；MS eI m/z 347(M+)；對C22H18ClNO2計算CHN。實施例16號5-芐氧基-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)10.58(s，1H)，7.50-7.18(m，7H)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.76(dd，1H，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.69-6.62(m，2H)，5.11(s，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，2.12(s，3H)。實施例17號5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝83-86℃。實施例18號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝135-137℃；1H NMR(DMSO)10.94(s，1H)，7.50-7.31(m，13H)，7.22(d，1H，J＝8.6Hz)，7.10(d，1H，J＝2.2Hz)，6.81(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.23(s，2H)，5.11(s，2H)，2.34(s，3H)；MS eI m/z 437(M+)；對C29H24FNO2計算CHN。實施例19號5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝107-109℃；1H NMR(DMSO)11.00(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.20(m，7H)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，6.93-6.90(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝5.7Hz)，6.86-6.82(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝6.3Hz)，5.12(s，2H)，3.83(s，3H)，2.38(s，3H)；IR(KBr)3400，2900，1600cm-1；MS eI m/z343(M+)；對C23H21NO2計算CHN。實施例20號5-芐氧基-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚Mp＝127-128℃；1H NMR(DMSO)11.07(s，1H)，7.77-7.74(dd，2H，J＝1.8Hz，J＝5.0Hz)，7.50-7.48(d，4H，J＝8.3Hz)，7.42-7.25(m，4H)，7.14-7.13(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87-6.83(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝6.3Hz)，5.13(s，2H)，2.37(s，3H)；IR(KBr)3360，1600cm-1；MS eI m/z 396(M+)；對C23H18F3NO2計算CHN。3-甲基吲哚乙酸乙酯流程9
表2
對于3-甲基吲哚乙酸乙酯的實驗方法合成方法3對實施例26號的說明{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯將5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(吲哚實施例7號)(32g，77mmol)在DMF(0.15L)中的溶液冷卻至0℃，并用氫化鈉(2.2g，89mmol)處理。將反應(yīng)物攪拌20分鐘，然后加入芐基氯CAS號[80494-75-3](29g，127mmol)且在室溫下將反應(yīng)物攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到水中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌該乙酸乙酯并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮乙酸乙酯并用乙醚研磨，得到21g白色固體。濃縮濾液并用乙醚研磨，得到另外7g白色固體，總產(chǎn)量28gMp＝129-131℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝7.2Hz)，7.39(q，4H，J＝7.9Hz)，7.36-7.32(m，1H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13-7.09(m，4H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.16(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，4.66(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，2.15(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz)；MS eI m/z 612。對于吲哚乙酯的物理數(shù)據(jù)按照流程9，使用方法3，用選自(1號-16號)的適當(dāng)取代的3-甲基吲哚作為原料，制備以下吲哚烷基化產(chǎn)物。實施例21號{4-[2-苯基-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基)-乙酸乙酯油；1H NMR(DMSO)7.57-7.30(m，7H)，7.13-7.02(m，2H)，6.77-6.70(m，4H)，5.22(s，2H)，4.65(s，2H)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，2.20(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 399(M+)。實施例22號{4-[5-芐氧基-2-苯基-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯油；1H NMR(DMSO)7.50-7.40(m，10H)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(d，1H，J＝2.5Hz)，6.83(d，1H，J＝2.5Hz)，6.72(s，4H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，4.65(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，2.16(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eIm/z 505(M+)。實施例23號{4-[5-芐氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯Mp＝90-96℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，2H，J＝6.8Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.74(s，4H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，4.65(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.0Hz)，3.79(s，3H)，2.15(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2990，2900，1760，1610cm-1；MSFAB m/z 536(M+H+)。實施例24號{4-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯Mp＝109-113℃；1H NMR(DMSO)7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.78-6.70(m，5H)，5.15(s，2H)，4.65(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.0Hz)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，2.15(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 459(M+)。實施例25號{4-15-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯Mp＝113-115℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.40-7.25(m，5H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.65(s，2H)，4.15-4.01(m，4H)，2.14(s，3H)，1.33(t，3H，J＝5.7Hz)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 549(M+)。實施例27號{4-[5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯1H NMR(DMSO)7.50-7.15(m，16H)，5.20(s，2H)，5.12(s，2H)，4.62(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，2.18(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.1Hz)。實施例28號{4-[5-芐氧基-2-(3-甲氧基-4-芐氧基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯泡沫；1H NMR(DMSO)7.50-7.30(m，10H)，7.22(d，2H，J＝9.1Hz)，7.13(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85-6.70(m，6H)，5.17(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，4.66(s，2H)，4.14(m，2H)，3.61(s，3H)，2.17(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)。實施例29號{4-[5-芐氧基-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯油；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.70-4.60(m，3H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，2.15(s，3H)，1.27(d，6H，J＝5.9Hz)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 563(M+)。實施例30號{4-[5-芐氧基-2-(3，4-亞甲二氧基-芐氧基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯油；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.0Hz)，7.37(m，2H)，7.32(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，5.0Hz)，6.82-6.75(m，6H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，4.65(s，2H)，4.10(m，2H)，2.15(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；MSeI m/z 549(M+)。實施例31號{4-[5-芐氧基-2-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯Mp＝96-98℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40-7.36(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.26(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.74(s，5H)，5.15(s，2H)，5.11(s，2H)，4.86-4.80(m，1H)，4.66(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，2.15(s，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.79-1.65(m，4H)，1.62-1.55(m，2H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2950，2910，2890，1760，1610cm-1；MS eI m/z 589(M+)；CHN的計算值為C77.39H6.67N2.38實測值為C76.76H6.63N2.27。實施例32號{4-[5-芐氧基-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯Mp＝221℃；1H NMR(DMSO)7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(d，2H，J＝7.9Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.36(m，4H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.72(s，4H)，5.21(s，2H)，5.12(s，2H)，4.65(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，2.20(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2920，1730cm-1；MS eI m/z 573(M+)；對C34H30F3NO4＋0.25H2O計算CHN。實施例33號{4-[5-芐氧基-2-(4-氯苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯Mp＝99-101℃；1H NMR(DMSO)7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.42-7.38(m，4H)，7.36(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，6.72(s，4H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，4.65(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，2.16(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)；MS eI m/z 539(M+)；對C33H30ClNO4計算CHN。實施例34號{4-[5-芐氧基-2-(2，4-二甲氧基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基{-乙酸乙酯油；1H NMR(DMSO)7.30-6.45(m，15H)，4.95(s，2H)，4.75-4.65(m，2H)，4.50(s，2H)，3.97(q，2H，J＝7.1Hz)，3.65(s，3H)，3.51(s，3H)，1.87(3H)，1.01(t，3H，J＝7.1Hz)。3-甲基吲哚苯乙醇類流程10
表3
對于3-甲基吲哚苯乙醇類合成的實驗方法方法4對實施例38號的說明2-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇將來自先前步驟的26號(5.5g，8.8mmol)在THF(50mL)中的溶液冷卻至0℃，并滴加LiAlH4在THF中的溶液(10mL，1M)。30分鐘后，在0℃下將反應(yīng)物小心地用水猝滅，并在EtOAc和1N HCl之間分配。將EtOAc用MgSO4干燥，濃縮，并在硅膠上層析，用EtOAc/己烷(2∶3)洗脫，得到作為白色泡沫的38號4.0g。1H NMR(DMSO)7.48-7.46(m，4H)，7.42-7.27(m，8H)，7.20(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，4.80(t，1H，J＝5.5Hz)，3.86(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(q，2H，J＝5.3Hz)，2.15(s，3H)。對于吲哚苯乙醇類的物理數(shù)據(jù)按照流程10和方法4，使用選自21號-34號的適當(dāng)取代的吲哚乙酯，制備以下化合物。實施例35號2-{4-[2-苯基-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇油；1H NMR(DMSO)7.57-7.32(m，7H)，7.13-7.02(m，2H)，6.74(s，4H)，5.21(s，2H)，4.80(s，1H)，3.86-3.83(m，2H)，3.62(s，2H)，2.20(s，3H)；MS eI m/z 357(M+)。實施例36號2-{4-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇油；1H NMR(DMSO)7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.78-6.70(m，5H)，5.14(s，2H)，4.80(brs，1H)，3.85(t，2H，J＝5.0Hz)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.63(t，2H，J＝5.0Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z 417(M+)。實施例37號2-{4-[5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇泡沫；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.40-7.25(m，5H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(brs，1H)，4.06(q，2H，J＝6.8Hz)，3.85(t，2H，J＝5.0Hz)，3.63(t，2H，J＝4.8Hz)，2.14(s，3H)，1.33(t，3H，J＝6.9Hz)；MS eI m/z 507(M+)。實施例39號2-{4-[5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇1H NMR(DMSO)7.40-6.60(m，16H)，5.10(s，1H)，5.07(s，2H)，5.02(s，2H)，3.76(t，2H，J＝4.9Hz)，3.53(t，2H，J＝5.0Hz)，2.06(s，3H)。實施例40號2-{4-[5-芐氧基-2-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇油；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.0Hz)，7.37(m，2H)，7.32(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，5.0Hz)，6.82-6.75(m，6H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，3.86(t，2H，J＝5.0Hz)，3.63(t，2H，J＝5.0Hz)，2.15(s，3H)；MS eIm/z 507(M+)。實施例41號2-{4-[5-芐氧基-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇泡沫；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(bs，1H)，4.70-4.60(m，1H)，3.85(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(t，2H，J＝5.1Hz)，2.13(s，3H)，1.30(d，6H，J＝5.9Hz)；MS eI m/z 521(M+)。實施例42號2-{4-[5-芐氧基-2-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇Mp＝129-131℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，2H，J＝7.2Hz)，7.38(t，2H，J＝7.2Hz)，7.33-7.28(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.74(s，4H)，5.15(s，2H)，5.11(s，2H)，4.84-4.80(m，1H)，4.79(t，1H，J＝5.7Hz)，3.86(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(q，2H，J＝5.1Hz)，2.15(s，3H)，1.96-1.87(m，2H)，1.77-1.65(m，4H)，1.62-1.53(m，2H)；IR(KBr)3490br，2920，1620cm-1；MS eI m/z 547(M+)。實施例43號2-{4-[5-芐氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇泡沫；1H NMR(DMSO)7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，2H，J＝7.9Hz)，7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.1Hz，2.4Hz)，6.77-6.68(m，4H)，5.21(s，2H)，5.12(s，2H)，4.81(br s，1H)，3.85(t，2H，J＝5.1Hz)，3.63(t，2H，J＝5.1Hz)，2.19(s，3H)；MS eI m/z 531。實施例44號2-{4-[5-芐氧基-2-(4-甲基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇油；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45-7.18(m，8H)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(bs，1H)，3.85(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(t，2H，J＝4.9Hz)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 477(M+)。實施例45號2-{4-[5-芐氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇Mp＝110-113℃；1H NMR(DMSO)7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.38(m，4H)，7.42-7.37(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，6.76-6.70(m，4H)，5.17(s，2H)，5.11(s，2H)，3.85(t，2H，J＝5.2Hz)，3.63(t，2H，J＝5.0Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z 497(M+)。實施例46號2-{4-[S-芐氧基-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇油；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.5Hz)，7.39-7.35(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.16-7.06(m，3H)，6.82-6.72(m，5H)，6.68(d，1H，J＝2.2Hz)，6.61(dd，IH，J＝2.4Hz，8.3Hz)，5.0(s，1H)，4.88(s，2H)，4.85(d，1H，J＝6.3Hz)，4.69(d，1H，J＝6.3Hz)，3.63(t，2H，J＝6.9Hz)，3.58(s，3H)，3.46(s，3H)，3.40(t，2H，J＝6.9Hz)，1.80(s，3H)。對3-甲基吲哚苯基乙基溴的數(shù)據(jù)流程11
表4
3-甲基吲哚苯乙基溴合成的實驗方法方法5對實施例50號的說明實施例50號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚向?qū)嵤├?8號(3.3g，5.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入CBr4(2.9g，8.7mmol)和PPH3(2.3g，8.7mmol)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌3小時并然后濃縮且在硅膠上層析，使用EtOAc/己烷(1∶4)至EtOAc的梯度洗脫，得到3.2g白色固體Mp＝131-134℃；1H NMR(DMSO)7.64-7.30(m，10H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.09(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.77-6.73(m，4H)，5.16(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，3.73(t，2H，J＝5.5Hz)，2.15(s，3H)；MS FAB 631/633(M+H+，存在Br)。對吲哚苯乙基溴的物理數(shù)據(jù)按照流程11，如同在方法5中描述的那樣，使用選自35號-45號的適當(dāng)取代的吲哚，制備以下化合物。實施例47號1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-2-苯基-3-甲基-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)7.57-7.32(m，7H)，7.13-7.02(m，2H)，6.74(s，4H)，5.21(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.2Hz)，3.71(t，2H，J＝5.5Hz)，2.20(s，3H)；MS eI m/z 419(M+)。實施例48號5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.80-6.69(m，5H)，5.14(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.4Hz)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.72(t，2H，J＝5.5Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z 479(M+)。實施例49號5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚Mp＝118-120℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.41-7.26(m，5H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.78-6.74(m，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.22-4.18(m，2H)，4.04(q，2H，J＝6.8Hz)，3.72(t，2H，J＝5.5Hz)，2.14(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 569(M+)。實施例51號5-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基1-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝114-116℃；1H NMR(DMSO)7.47(m，2H)，7.45-7.20(m，8H)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.7Hz，9.0Hz)，6.80-6.70(m，4H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.27Hz)，3.72(t，2H，J＝6.4Hz)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 543(M+)；對C31H27BrFNO2計算CHN。實施例52號2-苯并[1，3]二氧基-5-基-5-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚Mp＝133-136℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.0Hz)，7.41-7.38(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，1.4Hz)，6.82-6.78(m，2H)，6.77(s，4H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.5Hz)，3.73(t，2H，J＝5.2Hz)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 569(M+)。實施例52a號5-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-2-(3-甲氧基-4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚泡沫；1H NMR(DMSO)7.47-7.42(m，4H)，7.40-7.30(m，6H)，7.20(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.10(m，2H)，6.86-6.84(m，2H)，6.81(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.78(s，4H)，5.17(s，2H)，5.11(s，2H)，5.10(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.0Hz)，3.72(t，2H，J＝5.4Hz)，3.63(s，3H)，2.17(s，3H)；MS FAB m/z662(M+H+)。實施例53號5-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝125-128℃；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.19(t，2H，J＝5.3Hz)，3.72(t，2H，J＝4.4Hz)，2.13(s，3H)，1.30(d，6H，J＝5.9Hz)；MS eI m/z583(M+)。實施例54號5-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-2-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝110-112℃；7.47(d，2H，J＝7.0Hz)，7.38(t，2H，J＝7.0Hz)，7.35-7.28(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.78-6.74(m，4H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，4.86-4.83(m，1H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，3.73(t，2H，J＝5.5Hz)，2.15(s，3H)，2.00-1.87(m，2H)，1.79-1.65(m，4H)，1.63-1.56(m，2H)；IR(KBr)2950，2910，1610cm-1；MS eI m/z 609，611(M+，存在Br)。實施例55號5-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚Mp＝106-109℃；1H NMR(DMSO)7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35-7.29(m，2H)，7.48(d，2H，J＝8.6Hz)，7.39(t，2H，J＝7.0Hz)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(dd，1H，J＝9.0Hz，2.6Hz)，6.77-6.71(m，4H)，5.22(s，2H)，5.12(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，3.72(t，2H，J＝5.3Hz)，2.20(s，3H)；IR(KBr)2910，2850，1620cm-1；MS eI m/z 595，593(M+)。實施例56號5-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-甲基-2-(4-甲基-苯基)-1H-吲哚Mp＝82-95℃；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45-7.18(m，8H)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.3Hz)，3.72(t，2H，J＝4.4Hz)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 539(M+)。實施例57號5-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-甲基-2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚1H NMR(DMSO)7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.38(m，4H)，7.36(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，6.72(m，4H)，5.17(s，2H)，5.11(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.5Hz)，3.72(t，2H，J＝5.5Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z559(M+)。用作中間體的部分3-甲基吲哚苯基乙基氯的數(shù)據(jù)流程12
表5
3-甲基吲哚苯乙基氯合成的實驗方法方法5a對實施例58號的說明5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-1-[4-(2-氯-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚向9.7g(0.0231mol)的5-芐氧基-3-甲基-2-(3-芐氧基-苯基)-1H-吲哚(吲哚實施例17號)在80mL干燥DMF中的溶液中加入0.85g的氫化鈉(60％在礦物油中)。將該混合物攪拌30分鐘后(直到表明不再冒泡)，加入4.8g的1-氯代甲基-4-(2-氯-乙氧基)-苯CAS號[99847-87-7]。在室溫下，使該反應(yīng)混合物反應(yīng)過夜。向反應(yīng)混合物中加入200mL乙酸乙酯并然后用水(3×100mL)洗滌。收集有機溶液，用飽和鹽水洗滌，除去，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶。Mp＝125-127℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.40-7.35(m，7H)，7.33-7.28(m，2H)，7.23-7.21(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.2Hz)，7.07-7.04(m，1H)，6.94-6.92(d，2H，J＝6.1Hz)，6.83-6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝6.3 Hz)，6.78-6.72(m，4H)，5.14(s，2H)，5.11(s，2H)，5.04(s，2H)，4.13-4.10(t，2H，J＝5.1Hz)，3.86-3.84(t，2H，J＝5.1Hz)，2.14(s，3H)；IR 3420，2900 cm-1；MS eI m/z 587(M+)；對C38H34ClNO3計算CHN。吲哚苯乙基氯的物理數(shù)據(jù)按照流程12，如同在方法5a中描述的那樣，使用適當(dāng)取代的吲哚類18號、20號，制備以下化合物。實施例59號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-1-[4-(2-氯-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚Mp＝88-91℃；1H NMR(DMSO)7.49-7.43(m，4H)，7.43-7.28(m，7H)，7.26-7.21(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，6.88-6.72(m，5H)，5.21(s，2H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，4.13(t，2H，J＝5.2Hz)，3.87(t，2H，J＝5.2Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z 605(M+)；對C38H33ClFNO3計算CHN。實施例60號5-芐氧基-1-[4-(2-氯-乙氧基)-芐基]-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚Mp＝108-110℃；1H NMR(DMSO)7.49-7.48(m，6H)，7.40-7.25(m，4H)，7.17-7.16(d，1H，J＝2.9Hz)，6.88-6.84(m，1H)，6.77-6.72(m，4H)，5.20(s，2H)，5.14-5.13(d，2H，J＝2.3Hz)，4.16-4.11(m，2H)，3.89-3.84(m，2H)，2.19-2.17(m，3H)；IR 3400，2900，1600cm-1；MS eI m/z 566(M+)；對C32H27ClF3NO3＋0.25 H2O計算CHN。氨基乙氧基吲哚類流程13
表6 表6(續(xù)) 表6(續(xù)) 表6(續(xù)) 3-甲基氨基乙氧基吲哚合成的實驗方法方法6對于實施例63號的說明溴化物的取代5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚用哌啶(5.0mL，50mmol)處理實施例50號(3.2g，5.0mmol)在THF(50mL)中的溶液并加熱至回流。5小時后，濃縮反應(yīng)混合物并用EtOAc處理，用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在硅膠上柱層析，使用EtOAc/己烷至EtOAc的梯度洗脫。產(chǎn)物(2.7g)為白色固體，其Mp＝93-95℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.46(m，4H)，7.42-7.38(m，4H)，7.38-7.32(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.12-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.7Hz)，2.60-2.50(m，2H)，2.41-2.30(m，4H)，2.15(s，3H)，1.47-1.42(m，4H)，1.36-1.32(m，2H)；MS FAB637(M+H+)。可選擇的方法方法6a氯化物的取代對產(chǎn)物76號舉例說明的合成實施例76號5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚向1.1g(0.00953mol)的5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-1-[4-(2-氯-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚(實施例58號)在10mL的DMF中的溶液中加入1.1mL(0.0112mol)哌啶和0.93g(0.0561mol)碘化鉀。將反應(yīng)混合物加熱至～40-50℃反應(yīng)4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入150mL乙酸乙酯并用水(3×100mL)洗滌混合物。收集有機溶液，用飽和鹽水洗滌，除去，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，純化后得到1.0g產(chǎn)物。Mp＝125-126℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.45(d，2H，J＝7.2Hz)，7.41-7.35(m，7H)，7.33-7.28(m，2H)，7.23-7.21(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，7.06-7.03(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.83-6.80(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝6.3Hz)，6.75-6.70(m，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.02(s，2H)，3.93-3.90(t，2H，J＝6.0Hz)，2.56-2.53(t，2H，J＝5.9Hz)，2.49-2.48(m，4H)，2.14(s，3H)，1.46-1.40(m，4H)，1.35-1.31(m，2H)；IR(KBr)3400，2900 cm-1；MS eI m/z 636(M+)；對C43H44N2O3＋0.25H2O計算CHN。對于胺取代的化合物的物理數(shù)據(jù)除了對制備實施例76號-84號使用方法6a以外，按照流程13，使用方法6，制備以下化合物。實施例61號5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚Mp＝188-191℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.40-7.25(m，5H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.05(q，2H，J＝6.8Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.55(t，2H，J＝5.7Hz)，2.41-2.35(m，4H)，2.14(s，3H)，1.46-1.40(m，4H)，1.38-1.30(m，5H)；MS eI m/z 574(M+)。實施例62號5-芐氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮雜烷(azepan)-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)7.50-7.43(m，4H)，7.42-7.37(m，5H)，7.33-7.30(m，1H)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝6.6Hz)，6.72(s，4H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(t，2H，J＝6.1Hz)，2.81-2.75(m，2H)，2.68-2.59(m，4H)，2.16(s，3H)，1.58-1.43(m，8H)；MS eIm/z 544(M+)。實施例64號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚Mp＝106-107℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝8.3Hz)，7.41-7.36(m，4H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.9Hz)，2.76(t，2H，J＝5.9Hz)，2.64-2.56(m，4H)，2.15(s，3H)，1.58-1.44(m，8H)；MS FAB m/z651(M+H+)。實施例65號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二異丙基氨基-1-基乙氧基)-芐基]-1H-吲哚Mp＝148-150℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝8.3Hz)，7.41-7.36(m，4H)，7.36-7.32(m，2H)，7.28(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13-7.08(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.76-6.68(m，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.75(t，2H，J＝7.0Hz)，2.95(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，2.15(s，3H)，0.93(d，12H，J＝6.4Hz)；MSFAB m/z 653(M+H+)。實施例66號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲基氨基-1-基乙氧基)-芐基]-1H-吲哚Mp＝101-104℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.5Hz)，7.40-7.25(m，8H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.08(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝2.4Hz)，6.72(s，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.10(s，2H)，3.91(t，2H，J＝5.9Hz)，2.64-2.59(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)，1.40-1.31(m，2H)，1.25-1.19(m，2H)，0.83(t，3H，7.2Hz)；MS eIm/z 638(M+)。實施例66a號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-二甲基氨基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚Mp＝123-124℃實施例67號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚Mp＝121℃實施例68號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚Mp＝90℃實施例69號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚Mp＝98℃；1H NMR(DMSO)7.46(d，4H，J＝7.2Hz)，7.42-7.36(m，4H)，7.36-7.31(m，2H)，7.28(d，2H，J＝8.6Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.12-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz)，2.85-2.78(m，2H)，2.62-2.56(m，2H)，2.15(s，3H)，1.97-1.87(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.15-1.02(m，2H)，0.85(d，3H，J＝6.6Hz)；MS esI m/z651(M+1)+。實施例70號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-((順式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚Mp＝106-107℃；1H NMR(DMSO)7.46(d，4H，J＝8.1Hz)，7.42-7.36(m，4H)，7.37-7.31(111，2H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14-7.09(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.72(s，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.84(t，2H，J＝7.0Hz)，2.84(t，2H，J＝6.6Hz)，2.44-2.37(m，2H)，2.15(s，3H)，1.60-1.43(m，3H)，1.32-1.18(m，1H)，1.16-1.06(m，2H)，1.01(d，6H，J＝6.2Hz)。實施例71號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚Mp＝107℃；MS ESI m/z 705(M＋1)+。實施例71a號(1S，4R)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚按照在Syn.Comm.26(3)，577-584(1996)中概述的方法，制備用來替代所述溴化物的(1S，2R)-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷。Mp＝95-100℃；1H NMR(DMSO)7.32-6.55(m，21H)，5.10-4.90(m，6H)，3.69(t，2H，J＝5.9Hz)，2.65-2.5(m，3H)，2.10(s，2H)，2.0(s，3H)，1.50-1.0(m，7H)。實施例72號5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)7.50-7.43(m，2H)，7.42-7.33(m，4H)，7.32-7.20(m，4H)，7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.4Hz，6.7Hz)，6.71(s，4H)，5.14(s，2H)，5.11(s，2H)，3.89(t，2H，J＝5.9Hz)，3.20(m，4H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，2.15(s，3H)，1.60-1.40(m，8H)；MS eI m/z 562(M+)。實施例72a號5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)7.32-6.53(m，16H)，5.00(s，2H)，4.96(s，2H)，3.77(t，2H，J＝5.8Hz)，3.22-3.14(m，4H)，2.40(t，2H，J＝5.8Hz)，2.0(s，3H)，1.29-1.17(m，6H)。實施例72b號5-芐氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.41-7.37(m，4H)，7.35-7.29(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.8Hz，2.5Hz)，6.72-6.65(m，4H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(t，2H，J＝6.0Hz)，2.41-2.26(m，4H)，2.16(s，3H)，1.44-1.39(m，4H)，1.38-1.29(m，2H)；MS eI m/z564(M+)。實施例73號5-芐氧基-2-[3，4-亞甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚泡沫；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.0Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，1.4Hz)，6.82-6.78(m，2H)，6.74(s，4H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.56(t，2H，J＝6.0Hz)，2.41-2.35(m，4H)，2.15(s，3H)，1.48-1.41(m，4H)，1.38-1.28(m，2H)；MS eI m/z 574(M+)。實施例74號5-芐氧基-2-[4-異丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚泡沫；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，3.92(t，2H，J＝5.7Hz)，2.55(t，2H，5.7Hz)，2.40-2.30(bs，4H)，2.15(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.40-1.30(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.2Hz)；MS eI m/z 588(M+)。實施例75號5-芐氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45-7.18(m，8H)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(t，2H，J＝5.9Hz)，2.45-2.30(m，7H)，2.10(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.48-1.35(m，2H)；MS eI m/z544(M+)。實施例77號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝103-105℃；1H NMR(DMSO)7.47-7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41-7.35(m，7H)，7.32-7.29(t，2H，7.0Hz)，7.23-7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，7.06-7.03(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，6.75-6.73(m，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.02(s，2H)，3.90-3.87(t，2H，J＝6.0Hz)，2.76-2.73(t，2H，J＝6.0Hz)，2.49-2.48(m，4H)，2.13(s，3H)，1.51(s，8H)；IR3400，2900 cm-1；MS eI m/z 650(M+)；對C44H46N2O3計算CHN。實施例78號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚Mp＝125-128℃；1H NMR(DMSO)7.50-7.45(m，4H)，7.43-7.28(m，7H)，7.26-7.20(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，6.82(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.72(s，4H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.8Hz)，2.62-2.56(m，2H)，2.41-2.36(m，4H)，2.15(s，3H)，1.45-1.40(m，4H)，1.40-1.31(m，2H)；MS eI m/z 654(M+)；對C43H43FN2O3計算CHN。實施例79號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚Mp＝122-124℃；1H NMR(DMSO)7.50-7.28(m，10H)，7.26-7.20(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.88-6.76(m，2H)，6.70(s，4H)，5.22(s，2H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，3.92-3.86(m，2H)，2.82-2.65(m，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.15(s，3H)，1.60-1.4(m，8H)；MS eI m/z 668(M+)；對C44H45FN2O3計算CHN。實施例80號5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚Mp 86-87℃；1H NMR(DMSO)7.50-7.49(m，2H)，7.46-7.31(m，4H)，7.24-7.21(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15-7.14(d，1H，J＝2.3Hz)，7.00-6.93(m，2H)，6.88-6.81(m，2H)，6.75(s，4H)，5.18(s，2H)，5.12(s，2H)，3.96-3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，3.71(s，3H)，2.59-2.55(t，2H，J＝5.8Hz)，2.37(s，4H)，2.18(s，3H)，1.49-1.42(m，4H)，1.37-1.34(m，2H)；MS eI m/z 561(M+)；對C37H40N2O3+0.25H2O計算CHN。實施例81號5-芐氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚Mp＝107-108℃；1H NMR(DMSO)7.52-7.45(m，6H)，7.41-7.26(m，4H)，7.17-7.16(d，1H，J＝2.3Hz)，6.87-6.84(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝6.4Hz)，6.75-6.68(m，4H)，5.18(s，2H)，5.13(s，2H)，3.95-3.91(t，2H，J＝5.9Hz)，2.58-2.54(t，2H，J＝5.9Hz)，2.38-2.34(m，4H)，2.17-2.15(s，3H)，1.49-1.42(m，4H)，1.35-1.34(d，2H，J＝4.9Hz)；IR3400，2900，1600cm-1；MS eI m/z615(M+)；對C37H37F3N2O3計算CHN。實施例82號(2-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-環(huán)己基-胺Mp＝87-90℃；1H NMR(DMSO)7.46(dd，4H，J＝6.9Hz，0.6Hz)，7.42-7.27(m，9H)，7.19(d，1H，J＝9Hz)，7.14-7.08(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝6.4Hz，2.4Hz)，6.75-6.70(m，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.13(s，2H)，3.89(t，2H，J＝5.6)，2.84(m，2H)，2.48(m，1H)，2.14(s，3H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.61(m，1H)，0.96-1.19(m，5H)；MS eI m/z 650(M+)；對C44H46N2O4計算CHN。實施例83號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚Mp＝88-91℃；1H NMR(DMSO)7.47(m，4H)，7.26-7.42(m，8H)，7.19(d，1H，J＝8.8)，7.10-1.12(m，3H)，6.80(q，1H，J＝6.3Hz，2.4Hz)，6.73(m，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz)，2.59(t，2H)，2.42(m，4H)，2.29(m，4H)，2.15(s，3H)，2.12(s，3H)；MS eI m/Z652(M+)；對C43H45N3O3計算CHN。實施例84號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp＝103-105℃；1H NMR(DMSO)7.47-7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41-7.35(m，7H)，7.32-7.29(t，2H，7.0Hz)，7.23-7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，7.06-7.03(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，6.75-6.73(m，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.02(s，2H)，3.90-3.87(t，2H，J＝6.0Hz)，2.76-2.73(t，2H，J＝6.0Hz)，2.49-2.48(m，4H)，2.13(s，3H)，1.51(s，8H)；IR 3400，2900cm-1；MS eI m/z 650(M+)；對C44H46N2O3計算CHN。對來自本文表11(ER受體數(shù)據(jù)表，下文)的化合物的數(shù)據(jù)和方法 表7 表7(續(xù)) 表7(續(xù)) 表7(續(xù)) 表7(續(xù)) 含有芐基醚的吲哚類的氫化方法7對實施例97號的舉例說明2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇用63號(2.2g，3.4mmol)在THF/EtOH中的溶液處理10％Pd/C(1.1g)在EtOH中的懸浮液。加入環(huán)己二烯(6.0mL，63mmol)并將反應(yīng)物攪拌48小時。通過硅藻土過濾催化劑并將反應(yīng)混合物濃縮且在硅膠上層析，使用MeOH/CH2Cl2(1∶19至1∶10)梯度洗脫，得到0.8g作為白色固體的產(chǎn)物。Mp＝109-113℃；對C29H32N2O3＋0.5H2O計算CHN；1H NMR 9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，2.60-2.51(m，2H)，2.39-2.38(m，4H)，2.09(s，3H)，1.46-1.45(m，4H)，1.35-1.34(m，2H)；IR(KBr)3350(br)，2920，1620，1510cm-1；MS(EI)m/z 456。
或者，可將所述化合物溶解于THF/EtOH溶液(或其他適宜的溶劑)中，使用氣囊或帕爾氫化器，并用H2和10％Pd/C氫化。兩種方法同樣有效。在許多實施例中，將化合物制備成為酸加成鹽。以下給出用于制備HCl鹽的方法(方法8)。方法8將在大試管中來自以上氫化方法的1.0g實施例97號游離堿溶于20mL MeOH中。先后緩慢加入2.6mL的1.0NHCl和4.0mL去離子水處理。將該試管向大氣部分打開以促使溶劑緩慢蒸發(fā)。大約10分鐘后，開始出現(xiàn)結(jié)晶并且在4小時后過濾該溶液且用水洗滌固體結(jié)晶。產(chǎn)物作為0.42g具有184-185℃熔點的白色結(jié)晶片呈現(xiàn)。母液產(chǎn)生另外0.30g具有177-182℃熔點的白色固體。對C29H32N2O3＋HCL＋1H2O計算CHN。
或者，可將這些化合物制備成季銨鹽。以下給出用于實施例107號合成的實施例方法(方法9)。方法9實施例107號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇甲碘化物將0.8g實施例97號溶于18mL THF中并用2mL碘甲烷處理。將該溶液加熱至回流反應(yīng)1小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫并過濾固體，得到0.72g結(jié)晶固體。Mp＝214-217℃，對C29H32N2O3＋CH3I＋0.5H2O計算CHN。實施例106號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇甲碘化物除了使用100號作為原料以外，與106號相似地制備Mp＝245-250℃；1H NMR(DMSO)9.66(s，1H)，8.69(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，1H，J＝8.6Hz)，6.81-6.75(m，6H)，6.56(dd，1H，J＝2.4Hz，8.7Hz)，5.12(s，2H)，4.34(m，2H)，3.70(t，2H，J＝4.6Hz)，3.11(s，9H)，2.09(s，3H)；IR(KBr)3250，1500，1250；MS eI m/z 416(M+)；對C26H28N2O3＋1.09 CH3I＋0.8H2O計算CHN。對于最終的、脫去保護的化合物的物理數(shù)據(jù)以下化合物為游離堿、HCl鹽或乙酸鹽。按照在方法7中概述的方法，使用適當(dāng)?shù)钠S基醚作為前體制備這些化合物。當(dāng)來自表1的化合物不含有游離酚官能度時，那么不必要對其脫除芐基化且不使用方法7。以下還呈現(xiàn)出這些化合物(85號、90號-91號)的物理數(shù)據(jù)。實施例85號4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚}(HCl)Mp＝134-137℃；1H NMR(DMSO)10.33(s，1H)，7.56-7.38(m，6H)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14-7.0(m，2H)，6.80(s，4H)，5.24(s，2H)，4.28(t，2H，J＝5.0Hz)，3.50-3.40(m，4H)，3.0-2.95(m，2H)，2.10(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.40-1.35(m，1H)；IR3400，2900，1510，1250cm-1；MS(+)FABm/z 425[M+H]+；對C29H32N2O＋1.0 HCl＋1.0 H2O計算CHN。實施例86號4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚鹽酸鹽(HCl)Mp＝192-194℃；1H NMR(DMSO)10.28(s，1H)，9.75(s，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.27(dd，1H，J＝7.0Hz，0.7Hz)，7.18(d，2H，J＝7.6Hz)，7.09-7.02(m，2H)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(s，4H)，5.20(s，2H)，4.28(t，2H，J＝4.9Hz)，3.50-3.35(m，4H)，3.0-2.85(m，2H)，2.20(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.40-1.30(m，1H)；IR3400，3100，2600，1500，1225cm-1；MS eI m/z 440(M+)；對C29H32N2O2＋1HCl計算CHN。實施例87號3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp＝228-230℃；1H NMR10.1(brs，1H)，8.76(s，1H)，7.55-7.45(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85-6.80(m，5H)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，5.15(s，2H)，4.25(t，2H，J＝4.8Hz)，3.47-3.35(m，4H)，2.96-2.87(m，2H)，2.12(s，3H)，1.75-1.65(m，5H)，1.31-1.28(m，1H)；MS eI m/z 440(M+)；對C29H32N2O2＋1HCl＋33H2O計算CHN；IR(KBr)3200，2500，1450，1200cm-1。實施例88號4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚Mpt＝87-90℃；1H NMR(DMSO)9.67(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16(1H掩蔽)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.73(s，4H)，6.69(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.13(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，3.76(s，3H)，2.63-2.50(m，2H)，2.43-2.31(m，4H)，2.15(s，3H)，1.49-1.40(m，4H)，1.39-1.25(m，2H)；IR(KBr)3400(br)，2920，1610，1520cm-1；MS eIm/z 470；對C30H34N2O3＋0.1H2O計算CHN。實施例89號2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇Mp＝188-189℃；1H NMR(DMSO)8.70(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，1H，J＝8.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.58(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.10(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz)，3.79(s，3H)，2.56(t，2H，J＝5.9Hz)，2.41-2.32(m，4H)，2.10(s，3H)，1.47-1.41(m，4H)，1.34-1.31(m，2H)；MS eI m/z470；對C30H34N2O3＋0.1H2O計算CHN。實施例90號5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚(HCL)Mp＝188-191℃；1H NMR(DMSO)10.35(brs，1H)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.82-6.78(m，4H)，6.71(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，5.17(s，2H)，4.31-4.22(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.43-3.36(m，4H)，2.97-2.83(m，2H)，2.16(s，3H)，1.80-1.59(m，5H)，1.41-1.26(m，1H)；IR(KBr)2920，1450，1250cm-1；MS eI m/z 484(M+)；對C31H36N2O3＋1 HCl計算CHN。實施例91號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(HCL)Mp＝161-163℃；1H NMR(DMSO)10.65(brs，1H)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.82-6.77(m，4H)，6.71(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，5.17(s，2H)，4.27(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.44-3.30(m，4H)，3.17(m，2H)，2.16(s，3H)，1.82-1.77(m，4H)，1.63-1.48(m，4H)；MS eI m/z 499(M+)；對C32H38N2O3＋1HCl計算CHN。實施例92號2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝173-175℃；1H NMR(DMSO)8.69(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99(dd，2H，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.59(dd，1H，J＝8.5，J＝2.2)，5.09(s，2H)，4.05(q，2H，J＝7.03Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.62-2.56(m，2H)，2.41-2.36(m，4H)，2.09(s，3H)，1.45-1.41(m，4H)，1.38-1.30(m，5H)；MS eI m/z484(M+)；對C31H36N2O3＋25 H2O計算CHN。實施例93號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝133-135℃；1H NMR(DMSO)8.69(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99(dd，2H，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.59(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.2Hz)，5.09(s，2H)，4.05(q，2H，J＝7.03Hz)，3.90(t，2H，J＝6.1Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.62-2.58(m，4H)，2.09(s，3H)，1.58-1.44(m，8H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2930，1470，1250CM-1；MS eI m/z 498(M+)；對C32H38N2O3計算CHN。實施例94號4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚(HCl)Mp＝223-225℃；1H NMR(DMSO)10.30(brs，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88-6.79(m，7H)，5.20(s，2H)，4.28(t，2H，J＝5.0Hz)，3.42-3.35(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，2.14(s，3H)，1.78-1.70(m，4H)，1.67-1.59(m，1H)，1.40-1.26(m，1H)；MS eI m/z 458(M+)。實施例95號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp＝203-204℃；1H NMR(DMSO)10.50(brs，1H)，8.80(s，1H)，7.50-7.38(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.83-6.77(m，5H)，6.60(d，1H，J＝6.6Hz)，5.15(s，2H)，4.26(t，2H，J＝5.2Hz)，3.45-3.35(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)，2.12(s，3H)，1.85-1.75(m，4H)，1.70-1.51(m，1H)；MS eI m/z 454(M+)；對C30H34N2O2＋1HCl計算CHN。實施例96號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝105-110℃；對C28H30N2O3＋0.4H2O計算CHN。1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝2Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.56(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，6.74(s，4H)，5.09(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39-3.23(m，4H)，2.80-2.75(m，2H)，2.09(s，3H)，1.67-1.64(m，4H)；IR(KBr)3410(br)，1620，1510 cm-1；MS(EI)m/z 442。實施例97號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp＝168-171℃；1H NMR(DMSO)10.11(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.71(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80-6.77(m，5H)，6.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.2Hz)，5.11(s，2H)，4.26(t，2H，J＝4.6Hz)，3.48-3.30(m，4H)，3.22-3.08(m，2H)，2.09(s，3H)，1.83-1.76(m，4H)，1.67-1.48(m，4H)；IR(KBr)3500 br，3250 br，2900，1610；MS FAB m/z 471(M+H+)；對C30H34N2O3＋2.5H2O＋HCl計算CHN。實施例98號實施例97號的乙酸鹽從丙酮和乙酸經(jīng)97號游離堿的沉淀制備。Mp＝174-178℃。實施例99號1-[4-(2-氮雜辛烷(azocan)-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝98-102℃；1H NMR(DMSO)9.63(s，1H)，8.68(s，1H)，7.15-7.13(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.83(dd，2H，J＝2.0Hz，6.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.55(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.08(s，2H)，3.89(t，2H，J＝5.7Hz)，2.74(t，2H，J＝5.4Hz)，2.55(bs，4H)，2.08(s，3H)，1.55(s，2H)，1.46(s，8H)；IR 3400，2900，1250cm-1；MS eI m/z 484(M+)。對C31H36N2O3＋0.30H2O計算CHN。實施例100號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝95-105℃；IR(KBr)3400(br)，2900，1610cm-1；MS eI m/z 416(M+)。對C26H28N2O3＋0.5H2O計算CHN。實施例101號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝100-107℃；對C28H32N2O3＋0.25H2O計算CHN。1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.95-3.85(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.58-2.40(m，4H)，2.09(s，3H)，0.93(t，6H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)3410(br)，2950，1610，1510cm-1；MS FAB 445(M+H+)。實施例102號1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝83-86℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.78(d，1H，J＝2.2Hz)，6.72(m，4H)，6.55(dd，1H，J＝2.4Hz，8.2Hz)，5.08(s，2H)，3.88(t，2H，J＝6.0Hz)，2.80-2.63(m，2H)，2.59-2.45(m，4H)，2.10(s，3H)，1.41-1.30(m，4H)，0.79(t，6H，J＝7.3Hz)；IR3400，2900，1250；MS FABm/z473[M+H+]；對C30H36N2O3＋0.20H2O計算CHN。實施例103號1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇泡沫；1H NMR(DMSO)9.63(s，1H)，8.66(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝4.2Hz)，6.78-6.71(m，4H)，6.55(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，5.10(s，2H)，3.88(t，2H，J＝5.5Hz)，2.68-2.62(m，2H)，2.42-2.34(m，4H)，2.08(s，3H)，1.38-1.19(m，8H)，0.82(t，6H，J＝7.2Hz)；IR(KBr)3400，1450cm-1；MS eI m/z501(M+)。實施例104號1-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝96-102℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77-6.69(m，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.08(s，2H)，3.75(t，2H，J＝7.0Hz)，3.01-2.92(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，2.09(s，3H)，0.93(d，12H，6.6 Hz)；IR(KBr)3400 br，2940，1620cm-1；MS FAB m/z 473(M+H+)；對C30H36N2O3＋0.5H2O計算CHN。實施例105號1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝102-107℃；1H NMR(DMSO)9.60(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，1H，J＝2.3Hz)，6.73(s，4H)，6.55(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.08(s，2H)，3.92(t，2H，J＝6.0Hz)，2.64-2.59(m，2H)，2.38-2.29(m，2H)，2.20(br s，3H)，2.08(s，3H)，1.40-1.31(m，2H)，1.25-1.19(m，2H)，0.83(t，3H，7.2Hz)；IR(KBr)3420，1460，1230cm-1；MS eI m/z 638(M+)。實施例108號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇Mp＝121-123℃；1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.68(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.0Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.97-3.86(m，2H)，2.95-2.73(m，2H)，2.62-2.53(m，1H)，2.36-2.14(m，2H)，2.09(s，3H)，1.61-1.30(m，4H)，1.28-1.09(m，2H)，0.98(d，3H，J＝5.1Hz)；IR(KBr)3400，2920，2850，1610cm-1；對C30H34N2O3＋0.25H2O計算CHN。實施例109號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇Mp＝121-123℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(dd，2H，J＝8.3Hz，1.4Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.6Hz，1.2Hz)，6.84(dd，2H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，6.79(s，1H)，6.79(s，4H)，6.56(d，1H，J＝8.6Hz)，5.08(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.0Hz)，2.86-2.71(m，2H)，2.63-2.50(m，2H)，2.48(s，3H)，1.92-1.79(m，2H)，1.63-1.35(m，5H)，0.79(d，3H，J＝5.2Hz)；IR(KBr)3400，2910，1625cm-1；對C30H34N2O3＋0.25H2O計算CHN。實施例110號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp＝154-162℃；1H NMR(DMSO)10.00(brs，1H)，9.71(s，1H)，8.71(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.83-6.77(m，4H)，6.57(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.11(s，2H)，4.27(t，2H，J＝4.8Hz)，3.51-3.35(m，4H)，3.01-2.87(m，2H)，2.09(s，3H)，1.74(d，2H，J＝13.4Hz)，1.61-1.37(m，4H)，0.88(d，3H，J＝6.4Hz)；IR(KBr)3410，2910，1620cm-1；MS eI m/z 470(M+H+)；對C30H34N2O3＋HCl＋2H2O計算CHN。實施例111號1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝100℃；1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.7Hz)，2.60-2.50(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.09(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.46(t，2H，J＝5.9Hz)，1.13(t，2H，J＝6.4Hz)，0.86(s，6H)；MS eI m/z 484。實施例112號1-{4-[2-((順式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝114-121℃；1H NMR(DMSO)9.62(s，1H)，8.64(s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(d，1H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，1H，J＝2.2Hz)，6.72-6.66(m，4H)，6.53(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.06(s，2H)，3.86-3.72(m，2H)，2.86-2.76(m，2H)，2.43-2.35(m，2H)，2.06(s，3H)，1.78-1.59(m，3H)，1.29-1.17(m，1H)，1.12-0.92(m，8H)；IR(KBr)3400br，2920，1630cm-1；MS FAB m/z 485(M+H+)；對C31H36N2O3＋0.1丙酮+0.75H2O計算CHN。實施例113號2-(4-羥基-苯基)-1-{4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝80-90℃；1H NMR(DMSO)9.66(s，1H)，8.68(s，1H)，7.15(d，2H，J＝7.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(dd，2H，J＝2.0Hz，6.6Hz)，6.78(d，1H，2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.55(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.09(s，2H)，4.50(d，1H，J＝4.2Hz)，3.92(t，2H，J＝5.8Hz)，3.40(m，2H)，2.72(m，2H)，2.60(m，2H)，2.10(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，1.42-1.28(m，2H)；IR(KBr)3400，2900，1250cm-1；MS eI m/z 472(M+)；對C29H32N2O4＋11CH2Cl2計算CHN。實施例114號(1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝125-130℃；1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，7.13(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.83(dd，2H，J＝2.0Hz，6.6Hz)，6.78(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.55(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.08(s，2H)，3.95-3.8(m，2H)，2.90-2.70(3H)，2.30-2.20(m，2H)，2.10(s，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.30(m，4H)，1.25-1.15(m，2H)；IR(KBr)3400，2950，1500；MS(+)FAB m/z 469[M+H]+；對C30H32N2O3＋34 EtOAc計算CHN。實施例115號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇Mp＝98-100℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75-6.69(m，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.6Hz，2.4Hz)，5.08(s，2H)，3.83(t，2H，J＝5.9Hz)，3.12-3.07(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.85(d，1H，J＝9.2Hz)，2.78-2.70(m，1H)，2.17(d，1H，J＝9.2Hz)，2.09(s，3H)，1.55-1.42(m，2H)，1.29(q，2H，J＝13.6Hz)，1.14(s，3H)，1.11-1.02(m，2H)，0.96(s，3H)，0.82(s，3H)；IR(KBr)3400 br，2940，2900，1630cm-1；MS ESI m/z 525(M+H+)；對C34H40N2O3＋0.5H2O計算CHN。實施例116號2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp＝201-203℃；1H NMR(DMSO)10.22(s，1H)，8.78(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.11(d，1H，J＝8.6Hz)，6.90-6.70(m，5H)，6.61(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.15(s，2H)，4.27(t，2H，4.8Hz)，3.50-3.34(m，4H)，3.0-2.85(m，2H)，2.10(s，3H)，1.80(m，5H)，1.40-1.25(m，1H)；MS eI m/z 458(M+)；對C29H31FN2O2＋1HCl計算CHN。實施例117號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝181-184℃；1H NMR(DMSO)10.68(s，1H)，8.80(s，1H)，7.50-7.36(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz)，6.86-6.73(m，5H)，6.63(dd，1H，J＝2.2Hz，8.5Hz)，5.13(s，2H)，4.29(t，2H，J＝5.2Hz)，3.50-3.30(m，4H)，3.20-3.08(m，2H)，2.11(s，3H)，1.90-1.70(m，4H)，1.68-1.45(m，4H)；IR(KBr)3500，3100，2910，1450，1250cm-1；MS e/I m/z472(M+)；對C30H33FN2O2＋1HCl計算CHN。實施例118號2-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-H-吲哚-5-醇(HCl)Mp＝161-163℃；1HNMR(DMSO)10.12(brs，1H)，9.25(s，1H)，8.71(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.85-6.79(m，8H)，6.57(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.2Hz)，5.13(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.0Hz)，3.64(s，3H)，3.44-3.37(m，4H)，2.93-2.85(m，2H)，2.11(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.40-1.25(m，1H)；MS eI m/z 486(M+)；對C30H34N2O4+1HCl＋1H2O計算CHN；IR(KBr)3190，1470，1230cm-1。實施例119號2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCL)Mp＝122-125℃；1H NMR(DMSO)9.80(brs，1H)，8.73(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1H，J＝1.7Hz)，6.80-6.75(m，6H)，6.58(dd，1H，J＝6.4Hz，J＝2.2Hz)，6.06(s，2H)，5.13(s，2H)，4.30-4.19(m，2H)，3.51-3.30(m，4H)，2.99-2.85(m，2H)，2.10(s，3H)，1.81-1.59(m，5H)，1.41-1.26(m，1H)；MS eI m/z 484(M+)；對C30H32N2O4＋HCl＋26H2O計算CHN。實施例120號2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=120-125℃；1H NMR(DMSO)10.18(s，1H)，8.73(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82-6.80(m，5H)，6.59(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.12(s，2H)，4.67-4.61(m，1H)，4.27(t，2H，J＝4.8Hz)，3.50-3.35(m，4H)，3.0-2.85(m，2H)，2.10(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.40-1.25(m，7H)；IR(KBr)3400，3000，1500，1250；MS eI m/z 498(M+)；對C32H38N2O3＋1.0HCl＋.70H2O計算CHN。實施例121號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp＝120-125℃；1H NMR(DMSO)10.36(s，1H)，8.73(s，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.01-6.98(m，2H)，6.85-6.75(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.12(s，2H)，4.67-4.61(m，1H)，4.27(t，2H，J＝4.8Hz)，3.50-3.30(m，4H)，3.20-3.10(m，2H)，2.10(s，3H)，1.85-1.75(m，4H)，1.65-1.50(m，4H)，1.27(d，6H，J＝6.1Hz)；IR(KBr)3400，1500，1250；MS eI m/z 512(M+)；對C33H40N2O3＋1.0HCl＋5H2O計算。實施例122號2-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝121-135℃；1H NMR(DMSO)9.80(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83-6.78(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.13(s，2H)，4.86-4.82(m，1H)，4.25(t，2H，J＝4.8Hz)，3.50-3.38(m，4H)，2.92(q，2H，J＝8.8Hz)，2.11(s，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.81-1.56(m，11H)，1.41-1.29(m，1H)；IR(KBr)3400，2920，1620cm-1；MS eI m/z 524(M+)；對C34H40N2O3＋0.5H2O計算CHN。實施例123號3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-醇Mp＝174℃；1H NMR(DMSO)8.8(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，2H，J＝7.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.6Hz)，6.86(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75-6.68(m，4H)，6.65(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.16(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.7Hz)，2.62-2.56(m，2H)，2.42-2.32(m，4H)，2.1 5(s，3H)，1.48-1.40(m，4H)，1.39-1.29(m，2H)；IR(KBr)3410，2910，2850，1620cm-1；MS eI m/z508(M+)；對C30H31F3N2O2＋0.25H2O計算CHN。實施例124號3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-對甲苯基-1H-吲哚-5-醇Mp＝162-164℃；1H NMR(DMSO)8.70(s，1H)，7.28-7.24(m，4H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.58(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.11(s，2H)，3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(t，2H，J＝5.9Hz)，2.45-2.30(m，7H)，2.10(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.48-1.35(m，2H)；IR(KBr)3400，2900，1200；MS eI m/z 454(M+)；對C30H34N2O2計算CHN。實施例125號2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCL)Mp＝161-164℃；1H NMR(DMSO)10.12(brs，1H)，8.80(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85-6.75(m，5H)，6.63(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.14(s，2H)，4.29-4.22(m，2H)，3.45-3.36(m，4H)，2.97-2.84(m，2H)，2.11(s，3H)，1.83-1.61(m，5H)，1.37-1.25(m，1H)；MS eI m/z 475(M+)；對C29H31ClN2O2＋HCL＋25H2O計算CHN。實施例126號2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝85-92℃；1H NMR(DMSO)8.62(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝8.6Hz)，6.80-6.70(m，5H)，6.69(d，1H，2.2Hz)，6.59(dd，1H，J＝2.4Hz，8.5Hz)，6.52(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.02(d，1H，J＝6.5Hz)，4.83(d，1H，J＝6.3Hz)，4.0-3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.67(s，3H)，2.65-2.50(m，2H)，2.45-2.30(m，4H)，2.0(s，3H)，1.55-1.40(m，4H)，1.39-1.30(m，2H)；IR(KBr)3400，2900，1520，1250；MS eI m/z 500(M+)；對C31H36N2O4＋.05 CH2Cl2計算CHN。實施例127號2-(3-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝115-118℃；1HNMR(DMSO)9.57(s，1H)，8.71(s，1H)，7.27-7.23(t，1H，J＝8.1Hz)，7.06-7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.81-6.74(m，8H)，6.59-6.56(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝6.3Hz)，5.12(s，2H)，3.94-3.91(t，2H，J＝5.9Hz)，2.57-2.54(t，2H，J＝5.8Hz)，2.36(s，4H)，2.11(s，3H)，1.45-1.41(m，4H)，1.34-1.33(m，2H)；IR(KBr)3400，2900cm-1；MS eI m/z 456(M+)；對C29H32N2O3＋1.0H2O計算CHN。實施例128號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(3-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp＝94-97℃；1H NMR(DMSO)9.58(s，1H)，8.71(s，1H)，7.27-7.23(t，1H，J＝7.9Hz)，7.07-7.04(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81-6.74(m，8H)，6.59-6.56(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝6.3Hz)，5.12(s，2H)，3.9(m，2H)，2.80(s，2H)，2.65(s，4H)，2.11(s，3H)，1.54-1.50(m，8H)；IR3400，2900cm-1；MS eI m/z470(M+)；對C30H34N2O3＋0.75H2O＋0.23乙酸乙酯計算CHN。實施例129號2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝117-119℃；1H NMR(DMSO)10.1(s，1H)，8.71(s，1H)，7.10-6.95(m，4H)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.59(dd，1H，J＝2.2Hz，8.5Hz)，5.1(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz)，2.56(t，2H，J＝5.8Hz)，2.44-2.30(m，4H)，2.10(s，3H)，1.45-1.40(m，4H)，1.36-1.32(m，2H)；MS eI m/Z475(M+)；對C29H31FN2O3計算CHN。實施例130號2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝88-91℃；1H NMR(DMSO)10.10(s，1H)，8.71(s，1H)，7.12-6.94(m，4H)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.58(dd，1H，J＝2.2Hz，8.5Hz)，5.10(s，2H)，3.91(t，2H，J＝5.9Hz)，2.76(t，2H，J＝5.9)，2.62-2.60(m，4H)，2.10(s，3H)，1.70-1.40(m，8H)；MS eI m/Z 488(M+)；對C30H33FN2O3計算CHN。實施例131號2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp＝120-123℃；1H NMR(DMSO)8.76(s，1H)，7.42-7.46(t，1H，J＝7.9Hz)，7.12-7.09(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99-6.92(m，2H)，6.86-6.83(m，2H)，6.76(s，4H)，6.63-6.60(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝6.5Hz)，5.14(s，2H)，3.96-3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，3.70(s，3H)，2.59-2.55(t，2H，J＝5.9Hz)，2.37(s，4H)，2.14(s，3H)，1.49-1.44(m，4H)，1.35-1.34(m，2H)；IR 3400，2950，1600cm-1；MS eI m/z 471(M+)；對C30H34N2O3計算CHN。實施例132號3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基.-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-醇Mp＝122-125℃；1H NMR(DMSO)8.80(s，1H)，7.51-7.45(m，4H)，7.17-7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85-6.84(d，1H，J＝2.0Hz)，6.75-6.69(m，4H)，6.66-6.62(m，1H)，5.14(s，2H)，3.95-3.92(t，2H，J＝5.8Hz)，2.59-2.55(t，2H，J＝5.6Hz)，2.49-2.38(m，4H)，2.13(s，3H)，1.47-1.44(m，4H)，1.36-1.34(d，2H，J＝4.8Hz)；IR3400，2900，1600cm-1；MS eI m/z 525(M+)；對C30H31F3N2O3＋0.25H2O計算CHN。對于在吲哚的3-位用氯、乙基或氰基取代的化合物的合成方法和物理數(shù)據(jù) 表8 3-氯代類似物133號-136號的合成流程143-氯代吲哚的合成 實施例140號腙的形成在純的乙醇(800mL)中，將4-芐氧基苯基肼CAS號[51145-58-5](50.0g，233.4mmol)與4-芐氧基苯乙酮CAS號[54696-05-8](63.0g，280.0mmol)混合。加入催化量的乙酸(5滴)。反應(yīng)物加熱回流2.5小時。在回流期間，縮合的產(chǎn)物從熱的溶液中固化出來。將反應(yīng)物冷卻至室溫。真空過濾，收集作為淡黃色固體的要求的產(chǎn)物(85g，86％)。Mp＝165-174℃；1H NMR(DMSO)8.91(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48-7.32(m，10H)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz)，5.11(s，2H)，5.01(s，2H)，2.17(s，3H)；MS eI m/z422(M+)。實施例141號來自腙的吲哚的形成5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1H-吲哚將N-(4-芐氧基-苯基)-N’-[1-(4-芐氧基-苯基)-亞乙基]-肼(140號)(10.0g，23.7mmol)、ZnCl2(8.06g，59.17mmol)、乙酸(70mL)放入燒瓶中。將反應(yīng)燒瓶加熱至105℃不多于20分鐘。在加熱期間，經(jīng)TLC仔細監(jiān)控反應(yīng)直到原料消失。加熱期間，當(dāng)產(chǎn)物從溶液中固化出來時能夠顯示反應(yīng)進程。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫并觀察到更多的產(chǎn)物析出。將反應(yīng)內(nèi)容物傾入到含有乙醚(100mL)和H2O(200mL)的分液漏斗中，將其劇烈振搖。不溶的殘余物作為要求的產(chǎn)物留在醚層中，其通過真空過濾收集。通過在乙醚中研磨進一步純化該產(chǎn)物，得到淡灰色的固體(4.4g，46％)。Mp＝202-204℃；1H NMR(DMSO)11.24(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48-7.41(m，4H)，7.45-7.27(m，6H)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，7.12-7.04(m，3H)，6.77(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.65(d，1H，J＝1.5Hz)，5.14(s，2H)，5.08(s，2H)；IR 3420，3000，1625cm-1；MS eI m/z 405(M+)；對C28H23NO2＋0.40H2O計算CHN。實施例142號吲哚的氯化得到5-芐氧基-3-氯-2-(4-芐氧基-苯基)-1H-吲哚將5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1H-吲哚141號(8.0g，20.0mmole)和CH2Cl2(50ml)放入燒瓶中。將反應(yīng)物冷卻至0℃并加入N-氯代琥珀酰亞胺(2.9g，22mmole)。在0℃下，將該反應(yīng)物攪拌20分鐘。然后用10％亞硫酸鈉溶液洗滌該反應(yīng)物，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。向生成的棕色固體中加入MeOH并把混合物攪拌15分鐘。過濾固體，得到6.8g褐色固體(78％)。Mp＝157-160℃；1HNMR(DMSO)11.5(s，1H)，7.80(d，2H，J＝7.0Hz)，7.42-7.28(m，11H)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，7.01(d，1H，J＝2.2Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.17(s，2H)，5.13(s，2H)；MS eI m/z 439(M+)。實施例143號5-芐氧基-3-氯-2-(2-甲基-4-芐氧基-苯基)-1H-吲哚類似于吲哚142號合成該吲哚，立即生成Mp＝1H NMR(DMSO)11.34(s，1H)，7.48-7.44(m，4H)，7.42-7.24(m，8H)，7.02(dd，2H，J＝9.3Hz，J＝2.4Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.6Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.16(s，2H)，5.14(s，2H)，2.23(s，3H)；MS eI m/z 453(M+)。實施例144號{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氯-吲哚-1-基甲基]苯氧基}-乙酸乙酯類似于在方法3中概述的對3-甲基吲哚乙酸乙酯的合成方法進行該過程。Mp＝90-94℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.8Hz)，7.41-7.26(m，9H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.80-6.74(m，4H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，4.66(s，2H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz)；MS eI m/z631(M+)。實施例145號144號還原得到145號2-(4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氯-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇類似于在方法4中概述的3-甲基吲哚的合成方法進行該反應(yīng)?；衔锊唤?jīng)純化或鑒定，而直接用于下一步。實施例146號145號溴化得到芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-氯-1H-吲哚類似于在方法5中概述的3-甲基吲哚的合成方法進行該反應(yīng)。Mp＝155-158℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.8Hz)，7.41-7.25(m，9H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.74(m，4H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，3.74(t，2H，J＝5.3Hz)；MS eI m/z 651(M+)。實施例147號用哌啶取代146號得到5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚使用哌啶替代所述溴化物，以類似于在方法6中概述的3-甲基吲哚的合成方法進行該反應(yīng)。Mp＝96-98℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.8Hz)，7.40-7.30(m，9H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.74(m，4H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.56(t，2H，J＝6.0Hz)，2.41-2.32(m，4H)，1.48-1.39(m，4H)，1.38-1.31(m，2H)。實施例148號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚除了使用的取代胺為六亞甲基四胺以外，如同以上相同的方法進行該反應(yīng)。Mp＝94-97℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.8Hz)，7.42-7.30(m，9H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.74(s，4H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.63-2.59(m，4H)，1.58-1.44(m，8H)；MS eI m/z 671(M+)。實施例149號5-芐氧基-2-(2-甲基-4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚制備該化合物的反應(yīng)類似于那些制備147號使用的反應(yīng)。油；1HNMR(DMSO)7.50-7.29(m，11H)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝2.4Hz)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz)，6.93-6.85(m，2H)，6.75-6.65(m，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.07(m，2H)，3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(t，2H，J＝5.9Hz)，2.42-2.29(m，4H)，1.94(s，3H)，1.44-1.40(m，4H)，1.38-1.34(m，2H)。實施例133號3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(Hcl)如同實施例134號描述的那樣合成。Mp＝233-235℃；1H NMR(DMSO)10.50(s，1H)，9.88(s，1H)，9.01(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.90-6.80(m，7H)，6.68(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.20(s，2H)，4.22(t，2H，J＝4.8Hz)，3.47(t，2H，J＝4.8Hz)，3.10(bm，4H)，1.90(s，4H)；IR(KBr)3400，1625，1475，825cm-1。MS eI m/z462(M+)；對C27H27ClN2O3＋1HCl＋0.75H2O計算CHN。實施例134號除去芐醚得到3-氯-2-(4-羥基.-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)以類似于在方法7中概述的用于3-甲基吲哚的合成方法除去芐基醚。然后如同在先前方法8中描述的那樣將該化合物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。Mp＝207-209℃；1H NMR(DMSO)10.10(bs，1H)，9.86(s，1H)，9.07(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.6Hz)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81-6.78(m，5H)，6.65(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，5.20(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.0Hz)，3.44-3.37(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，1.81-1.60(m，5H)，1.41-1.26(m，1H)；IR(KBr)3350，1470，1250CM-1。MS eI m/z476(M+)；對C28H29ClN2O3＋HCL＋1.5H2O計算CHN。實施例135號3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)如同134號描述的那樣合成。MP＝196-198℃；1H NMR(DMSO)10.10(brs，1H)，9.86(s，1H)，9.07(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(d，1H，J＝9.0Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84-6.78(m，5H)，6.65(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，5.20(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.0Hz)，3.45-3.30(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)，1.82-1.76(m，4H)，1.65-1.46(m，4H)；MS eI m/z 491(M+)；對C29H31ClN2O3＋1HCl＋37 H2O計算CHN。IR(KBr)3400，3200，1450，1125。實施例136號3-氯-2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇除了不把該化合物轉(zhuǎn)化為鹽以外，如同134號描述的那樣合成。泡沫；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，9.01(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.1Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.78-6.65(m，7H)，5.06-4.92(m，2H)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz)，2.62-2.57(m，2H)，2.42-2.32(m，4H)，1.90(s，3H)，1.48-1.40(m，4H)，1.40-1.32(m，2H)；MS eI m/z490(M+)；IR(KBr)3430，2900，1450cm-1；對C29H31ClN2O3＋1.0H2O計算CHN。3-乙基吲哚類似物137號的合成使用方法a和2-8，類似于對以上3-甲基吲哚類給出的實施例，合成該化合物。僅有的不同是所使用原料為4’-(芐氧基)-丙基苯基甲酮CAS號[26945-71-1]替代4’-(芐氧基)苯基乙基酮。中間體數(shù)據(jù)如下。實施例150號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-乙基-1H-吲哚Mp＝101-108℃；MS eI m/z 433(M+)；實施例151號{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-乙基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯Mp＝72-75℃；MS eI m/z 625(M+)；實施例152號2-(4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-乙基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇Mp＝105-113℃；MS eI m/z 583(M+)；實施例153號芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-乙基-1H-吲哚Mp＝140℃(分解)；MS eI m/z 647，645(M+，Br存在)；實施例154號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚Mp＝92-96℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝7.2Hz)，7.42-7.39(m，4H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8Hz，2.2Hz)，6.73(s，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，4H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz)，2.62-2.53(m，4H)，2.40-2.33(m，4H)，1.49-1.42(m，4H)，1.37-1.30(m，2H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz)；MS eI m/z 650(M+H+)。實施例137號2-(4-羥基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp＝160-164℃；1H NMR(DMSO)9.78(br s，1H)，9.69(s，1H)，8.69(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.87-6.78(m，7H)，6.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.08(s，2H)，4.25(t，2H，J＝4.4Hz)，3.45-3.38(m，5H)，3.00-2.86(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)，1.83-1.59(m，5H)，1.41-1.28(m，1H)，1.10(t，2H，J＝7.5Hz)；IR(KBr)3400br，3200br，2920，1610cm-1；MS eI m/z 470(M+)。對C30H34N2O3＋HCl＋1.5H2O計算CHN。流程153-氰基吲哚類似物的合成 實施例155號5-芐氧基-3-氰基-2-(4-芐氧基苯基)-1-H-吲哚在反應(yīng)燒瓶中，將5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-H-吲哚141號(5.90g，14.6mmol)與CH2Cl2(90mL)混合并冷卻至0℃(原料不完全溶于CH2Cl2)。在劇烈攪拌的同時，于45分鐘內(nèi)滴加入氯磺酰異氰酸酯(2.26g，16.0mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液。在0℃下將反應(yīng)進行2小時，其間經(jīng)TLC檢測不溶的N-氯代碳酰胺中間體的形成。在該階段后，0℃下于45分鐘內(nèi)滴加入在CH2Cl2(25ml)中的Et3N(1.47g，14.6ml)。當(dāng)Et3N加入接近完成時，不溶的殘余物變得溶于反應(yīng)溶劑。在0℃下，將該反應(yīng)進行另外1小時并在室溫下進行2小時。隨反應(yīng)時間過去，通過產(chǎn)物的不溶性固體的形成來觀察反應(yīng)進程。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)用甲醇研磨純化殘余物，得到(4.0g，63.8％)。Mp＝238-242℃；1H NMR(DMSO)12.31(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，4H，J＝7.25Hz)，7.55-7.30(m，7H)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.2Hz，8.8Hz)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)；MS eI m/z430(M+)。實施例156號4-(2-氯乙氧基)芐基溴在0℃下，向在二噁烷(100mL)中的4-(2-氯乙氧基)芐醇CAS號[111728-87-1](6.4g，34.31mmol)中緩慢加入亞硫酰溴(7.13g，34.31mmol)。5分鐘后，在0℃下進行該反應(yīng)。用乙醚(200mL)稀釋反應(yīng)混合物并用H2O(1×30mL)、NaHCO3(2×25mL)和鹽水(30mL)先后洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液并濃縮。經(jīng)硅膠層析法純化粗品產(chǎn)物(15％EtOAc/己烷)，得到5.0g(58％)要求的產(chǎn)物。Mp＝64-66℃；1HNMR(DMSO)7.37(d，2H，J＝8.8Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，4.68(s，2H)，4.24(t，2H，J＝5.05Hz)，3.93(t，2H，J＝5.27Hz)；MS eI m/z 248(M+)。實施例157號芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(2-氯-乙氧基)-芐基]-3-氰基-1H-吲哚在0℃下，在反應(yīng)燒瓶中，將3-氰基吲哚原料155號(2.86g，6.64mmol)溶于DMF(25mL)中并緩慢加入NaH(191.2mg，8mmol)。在0℃下，將反應(yīng)物攪拌20分鐘。在另一個在0℃下含有在DMF(15mL)中的4-(2-氯乙氧基)芐基溴156號(1.81g，7.28mmol)的反應(yīng)燒瓶中，通過注射器緩慢加入以上制備的吲哚陰離子溶液。在0℃下，將反應(yīng)物攪拌20分鐘并提高至室溫進行1小時。用幾滴H2O猝滅該反應(yīng)。在EtOAc(2×100mL)和H2O(80mL)之間分配反應(yīng)混合物。用鹽水(80mL)洗滌有機提取液，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。用乙醚研磨純化粗品產(chǎn)物，得到作為白色固體的產(chǎn)物(2.80g，70.4％)。Mp＝160-162℃；1HNMR(DMSO)7.53-7.28(m，13H)，7.23(m，3H)，6.97(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.86-6.78(m，4H)，5.37(s，2H)，5.18(s，4H)，4.15(t，2H，J＝4.8Hz)，3.87(t，2H，J＝5.3Hz)；MS eI m/z 598(M+)。實施例158和159號使用以上157號作為原料，類似于在方法6中概述的過程，用哌啶和六亞甲基四胺替代氯基團。實施例158號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚Mp＝148-150℃；1H NMR(DMSO)7.54-7.30(m，13H)，7.25-7.18(m，3H)，6.98(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.84-6.74(m，4H)，5.35(s，2H)，5.17(s，4H)，3.94(t，2H，5.9Hz)，2.55(t，2H，5.7Hz)，2.35(bs，4H)，1.50-1.40(m，4H)，1.38-1.25(m，2H)；IR3400，2910，2250，1250cm-1；MS FAB648[M+H]+。實施例159號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO)8.60(br s，1H)，7.60-7.28(m，12H)，7.25-7.16(m，3H)，6.97(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.88-6.75(m，4H)，5.35(s，2H)，5.17(s，4H)，3.92(t，2H，J＝6.2Hz)，3.08-3.00(m，2H)，2.77(t，2H，J＝5.9Hz)，2.63(t，4H，J＝4.8Hz)，1.78-1.68(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)；MS eIm/z 661(M+)。實施例138和139號如同在方法7中描述那樣，使用1，4環(huán)己二烯和10％Pd/C，經(jīng)氫轉(zhuǎn)移除去芐基醚。如同在方法8中描述的那樣，將化合物轉(zhuǎn)化成為它們各自的鹽酸鹽。實施例138號5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-3-腈(HCl)Mp＝173-175℃；1H NMR(DMSO)10.40(s，1H)，10.12(s，1H)，9.40(s，1H)，7.38(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.02-6.90(m，3H)，6.88(s，4H)，6.75(dd，1H，J＝2.4Hz，9Hz)，5.33(s，2H)，4.30(t，2H，J＝4.8Hz)，3.51-3.38(m，4H)，2.92(m，2H)，1.85-1.73(m，4H)，1.68-1.59(m，1H)，1.26-1.21(m，1H)；IR3400，2200，1250cm-1。MS eI m/z 467(M+)；對C29H29N3O3＋1.0HCl＋1.0H2O計算CHN。實施例139 1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(HCl)Mp＝160-163℃；1H NMR(DMSO)10.22(s，1H)，10.08(s，1H)，9.35(s，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.30(d，1H，8.8Hz)，7.0-6.90(m，3H)，6.87(s，4H)，6.74(dd，1H，J＝2.41Hz，9Hz)，5.33(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.0Hz)，3.50-3.30(m，4H)，3.20(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.65-1.50(m，4H)；IR3300，2200，1250cm-1。MS eI m/z 481(M+)；對C30H31N3O3＋1 HCl＋1H2O計算CHN。吲哚97和98的酯 表9 方法9實施例162號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇二-新戊酸酯實施例97號的游離堿用作該合成的原料。用二異丙基乙基胺(0.7g，6.3mmol)和催化的DMAP處理在20mL CH2Cl2中的97號(1.0g，2.5mmol)。將該反應(yīng)物冷卻至0℃并用新戊酰氯(0.7mL，5.6mmol)處理，使之達到室溫并攪拌過夜。通過用CH2Cl2稀釋處理該反應(yīng)物并用水和鹽水洗滌。在經(jīng)MgSO4干燥后，將該溶液濃縮并在硅膠上層析(MeOH/CH2Cl2，1∶19)，得到作為橙色泡沫的所需物質(zhì)(1.08g)。然后用15mL乙酸乙酯處理該物質(zhì)并用2.5mL的1 M HCl/Et2O溶液處理。加入己烷直到溶液變得混濁。該產(chǎn)物作為HCl鹽沉淀出來。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶該物質(zhì)，得到0.42g純的162號Mp＝182-185℃；對C39H48N2O5＋HCl＋0.25H2O計算CHN。實施例160號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇二-丙酸酯(HCl)除了所使用原料為實施例98號和所使用酰化試劑為丙酰氯以外，類似于實施例162號制備化合物Mp＝170.5-172℃；對C36H42N2Os＋HCl＋0.75H2O計算CHN。MS FAB 605(M+Na)+。實施例161號1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇二-新戊酸酯(HCl)除了所使用原料為實施例98號以外，類似于實施例162號制備化合物Mp＝143-151℃；對C40H50N2O5＋HCl＋0.75H2O計算CHN。對實施例166號的實驗 流程16166號的合成 實施例166號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇按照流程16和以下提供的步驟制備標題化合物。方法11實施例163a號4-(3-氯代丙氧基)-芐醇用1，3-溴氯丙烷(16.0g，100mmol)和氫氧化鉀(5.0g，89mmol)處理4-羥基芐醇CAS號[623-05-2](10g，80.5mmol)在乙醇(70ml)中的溶液并回流2小時。將溶液冷卻過濾，然后濃縮濾液。以乙醚溶解濃縮液并用水、鹽水洗滌且經(jīng)硫酸鎂干燥。在硅膠上層析該物質(zhì)，使用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，得到11.6g作為白色固體的產(chǎn)物。Mp＝65℃；1H NMR(DMSO)7.21(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，5.03(t，1H，J＝5.7Hz)，4.40(d，2H，J＝5.5Hz)，4.05(t，2H，J＝6.1Hz)，3.77(t，2H，J＝6.4Hz)；MS eI m/z 200。方法12實施例163b號4-(3-氯代丙氧基)-芐基溴將4-(3-氯丙氧基)-芐醇162號(10.6g，52.8mmol)在二噁烷(0.125l)中的溶液冷卻至0℃并滴加亞硫酰溴(12.0g，58.0mmol)處理。10分鐘后，反應(yīng)完全。用乙醚稀釋該二噁烷液并用水、鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。濃縮該物料，得到15g油1H NMR(DMSO)7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，4.68(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5.9Hz)，3.77(t，2H，J＝6.4Hz)；MS(FAB)266(M+H+)。方法13實施例164號5-芐氧基-2-(4-芐氧基.-苯基)-1-[4-(3-氯代-丙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚將含有在DMF(60mL)中的5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚7號(6.5g，15.5mmol)的溶液冷卻至0℃并加入氫化鈉(0.68g，17.0mmol)處理且攪拌20分鐘。然后緩慢加入4-(3-氯代丙氧基)-芐基溴163號在DMF(10mL)中的溶液。使該反應(yīng)物達到室溫并攪拌2小時。將反應(yīng)物傾入到水中并用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯并經(jīng)硫酸鎂干燥且濃縮。用甲醇處理濃縮液，沉淀出來5g作為白色固體的要求的產(chǎn)物，其具有熔點130-132℃。方法14實施例165號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚在100℃下，將5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(3-氯代-丙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚164號(3g，5.1mmol)、碘化鉀(2.5g，15.3mmol)和哌啶(3.0mL，30.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液加熱18小時。通過傾入水中溶解反應(yīng)物并用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌有機層并經(jīng)硫酸鎂干燥。把溶液濃縮至油并加入甲醇沉淀出產(chǎn)物。得到作為白色固體的產(chǎn)物Mp＝104-106℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝7.5Hz)，7.38(q，4H，J＝7.9Hz)，7.36-7.30(m，1H)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.10(m，4H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.72(s，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.86(t，2H，J＝6.4Hz)，2.35-2.20(m，6H)，2.14(s，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.47-1.42(m，4H)，1.40-1.31(m，2H)；MS eI m/z 650。方法15實施例166號2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇將5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚165號(2.35g)在四氫呋喃(25mL)和乙醇(25mL)中的溶液加入到2.3g的10％鈀炭中。加入環(huán)己二烯(10mL)并在室溫下將反應(yīng)物攪拌18小時。通過硅藻土濾除催化劑并濃縮反應(yīng)混合物且在硅膠上層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脫，得到作為白色泡沫的產(chǎn)物(0.8g)Mp＝125-130℃；1H NMR 9.68(s，1H)，8.70(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(d，4H，J＝2.6Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.09(s，2H)，3.88(t，2H，J＝6.4Hz)，3.60-3.15(m，2H)，2.62-2.38(m，4H)，2.09(s，3H)，1.92-1.78(m，2H)，1.55-1.43(m，4H)，1.42-1.30(m，2H)；IR(KBr)3400(br)，2900，1620，1515 cm-1；MS eI m/z 470。167號和168號的合成 表10 流程17實施例167號和168號的合成流程 實施例167號的合成2-(4-羥基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇實施例169號(4-甲?；?2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯將含有香草醛(20g，0.13mol)、溴代乙酸乙酯(28.4g，0.17mol)和碳酸鉀(32.7g，0.24mol)和丙酮200mL的燒瓶加熱至回流3小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫。蒸除丙酮并在水和乙酸乙酯之間分配殘余物。用鹽水洗滌該乙酸乙酯并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮有機層并用己烷研磨固體，得到28.4g的實施例169號。Mp＝56-59℃；1H NMR(DMSO)9.83(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.0Hz，8.3Hz)，7.42(d，1H，J＝1.7Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，4.91(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 238(M+)；對C12H14O5計算CHN。實施例170號(4-氯代甲基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯在0℃下，用硼氫化鈉(2.25g，0.06mol)處理實施例169號(28.8g，0.119mol)在600mL的EtOH/THF(1∶1)中的溶液并攪拌45分鐘。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物且用1 N HCl溶液洗滌。將由此得到的作為油的產(chǎn)物(14.2g，0.059mol)溶于140mL的THF中并冷卻至0℃。然后在0℃下滴加亞硫酰氯(7.38g，0.062mol)處理該溶液。1小時后，將反應(yīng)物傾入到400mL水中并用乙醚提取。用碳酸氫鈉溶液洗滌醚層并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮溶液并經(jīng)硅膠層析，使用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫。得到10.5g作為白色固體的產(chǎn)物。Mp＝64-66℃；1HNMR(DMSO)7.06(d，1H，J＝2.0Hz)，6.91(dd，1H，J＝2.0Hz，2.2Hz)，6.83(d，1H，J＝2.1Hz)，4.75(s，2H)，4.70(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，3.77(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z258(M+)；對C12H15ClO4計算CHN。實施例171號{2-甲氧基-4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯使用實施例170號作為親電試劑，如同先前描述的方法3，進行吲哚7號的烷基化。Mp＝120-123℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，4.61(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，3.58(s，3H)，2.15(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 641(M+)。實施例172號2-{2-甲氧基-4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇如同先前描述的方法4，進行酯171號的還原。Mp＝86-90℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，4.76(t，1H，J＝5.5Hz)，3.83(t，2H，J＝5.1Hz)，3.63(q，2H，J＝5.3Hz)，3.56(s，3H)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 599(M+)。實施例173號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-溴-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚類似于在方法5中描述的那樣，進行使實施例172號的醇轉(zhuǎn)化為溴化物。Mp＝150-152℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.OHz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，4.15(t，2H，J＝5.3Hz)，3.70(t，2H，J＝5.7Hz)，3.58(s，3H)，2.15(s，3H)；MS eIm/z 661(M+)。實施例174號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚如同先前在方法6中描述的那樣，進行用哌啶取代溴化物。1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.7Hz)，3.55(s，3H)，2.62-2.50(bs，2H)，2.45-2.30(bs，4H)，2.15(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.40-1.35(m，2H)；MS FAB m/z 667(M+H+)。實施例175號5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚除了使用六亞甲基四胺替代哌啶來置換溴化物以外，完全按照174號進行反應(yīng)。泡沫；1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.7Hz)，3.55(s，3H)，2.85-2.70(bs，2H)，2.70-2.55(s，4H)，2.10(s，3H)，1.60-1.15(m，8H)；MS FAB m/z 681(M+H+)。實施例167號2-(4-羥基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇如同先前在方法7中描述的那樣，經(jīng)過轉(zhuǎn)移氫化使化合物173號氫化。通過使其溶于乙醚并用1.2當(dāng)量1N乙醚/HCl溶液處理，分離化合物(其為方法8的另一可選擇方式)。Mp=123-127℃；1H NMR(DMSO)10.20(bs，1H)，9.72(s，1H)，8.71(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(m，2H)，6.57(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.55(d，1H，J＝1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝1.7Hz，8.1Hz)，5.11(s，2H)，4.23(t，2H，J＝4.8Hz)，3.60(s，3H)，3.45(m，2H)，3.35(m，2H)，2.95(m，2H)，2.10(s，3H)，1.70(m，5H)，1.35(m，1H)；IR3500，1500，1275cm-1；MS(+)FAB m/z 487(M＋H)+；對C30H34N2O4＋1 HCl＋1.0 H2O計算CHN。實施例168號2-(4-羥基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇如同對實施例167號描述的那樣，以相同的方法制備。Mp＝142-146℃；1H NMR(DMSO)10.36(s，1H)，9.72(s，1H)，8.71(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，1H，J＝8.6Hz)，6.87(d，2H，J＝8.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.57(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，6.55(d，1H，J＝1.8Hz)，6.33(dd，1H，J＝1.5Hz，8.1 Hz)，5.11(s，2H)，4.24(t，2H，J＝4.6Hz)，3.60(s，3H)，3.40(m，4H)，3.20(m，2H)，2.10(s，3H)，1.75(m，4H)，1.55(m，4H)；IR(KBr)3300，1500，1270，1200cm-1；MS(+)FAB m/z 501(M+H)+；對C31H36N2O4＋1.0 HCl＋0.12 CH3OH計算CHN。生物數(shù)據(jù)方法16體外雌激素受體結(jié)合試驗受體的制備在150mm2碟中，于DMEM＋10％葡聚糖包被炭的汽提牛血清中使過度表達雌激素受體的CHO細胞生長。將這些平板用PBS洗滌兩次并用10mM Tris-HCl，pH7.4、1mM EDTA洗滌一次。經(jīng)刮取表面收獲細胞并然后將細胞懸浮液放置于冰上。使用手提式電動組織研磨機，利用兩個10秒猝發(fā)脈沖，破碎細胞。將該粗制備液在12,000g下離心20分鐘，隨后在100,000g下旋轉(zhuǎn)60分鐘，生成無核糖體的細胞溶膠。然后冷凍該細胞溶膠并在-80℃下貯存。使用BCA試驗，參照標準蛋白質(zhì)評估所述細胞溶膠的蛋白質(zhì)濃度。結(jié)合試驗條件在96孔板(聚苯乙烯*)上進行競爭試驗，其結(jié)合＜2.0％的總輸入[3H]-17β-雌二醇并且每一個數(shù)據(jù)點采集三次。將100uG/100uL受體制備液等分進入到每一個孔中。以50uL體積將飽和劑量的2.5nM的[3H]-17β-雌二醇＋競爭劑(或者緩沖劑)加入到初步競爭試驗中，當(dāng)評價100x和500x競爭劑時，僅使用0.8nM的[3H]-17β-雌二醇。在室溫下將所述板孵育2.5小時。在孵育階段結(jié)束時，向每孔中加入150uL冰冷卻的葡聚糖包被的炭(用0.05％的69K葡聚糖包被的5％活性炭)并在4℃下于99g下將該板立即離心5分鐘。然后取出200uL上清液用于閃爍計數(shù)。無論那一個首先開始，均將樣品計數(shù)至2％或10分鐘。因為聚苯乙烯吸收小量的[3H]-17β-雌二醇，包括含有放射活性和細胞溶膠但未用活性炭處理的孔以便定量可得到的同位素的量。含有放射活性但無細胞溶膠的孔用活性炭處理以評估未除去的[3H]-17β-雌二醇的DPM。使用Corning 25880-96的96孔板，因為已證實它們結(jié)合最少量的雌二醇。結(jié)果分析放射活性的每分鐘計數(shù)(CPM)自動轉(zhuǎn)化為由貝克曼LS 7500閃爍計數(shù)器提供的每分鐘蛻變(DPM)，該儀器使用一套對每一個樣品產(chǎn)生H No.的猝滅標準。為計算在100倍或500倍競爭劑存在下的雌二醇的結(jié)合％，應(yīng)用以下公式((DPM樣品-未被炭除去的DPM/(DPM雌二醇-未被炭除去的DPM))×100％＝雌二醇的結(jié)合％為產(chǎn)生IC50曲線，％結(jié)合對化合物作圖。對化合物產(chǎn)生的IC50顯示其在500x競爭劑濃度下＞30％的競爭作用。對于這些方法的描述，參見Hulme，E.C.編輯，1992.受體-配基相互作用實用方法。IRL出版社，紐約(尤其參見第8章)。表11雌激素受體結(jié)合 表11(續(xù)) 表11(續(xù)) 表11(續(xù)) 表12雌激素受體結(jié)合 表13雌激素受體結(jié)合 表14雌激素受體結(jié)合 表15雌激素受體結(jié)合 方法17Ishikawa細胞堿性磷酸酶試驗細胞維持與處理在含有酚紅＋10％小牛血清的DMEM/F12(50％50％)中維持Ishikawa細胞并用2mM Glutamax、1％Pen/Strap和1mM丙酮酸鈉補充該培養(yǎng)基。每一個實驗(細胞處理)開始前五天將該培養(yǎng)基變?yōu)椴缓蛹t的DMEM/F12＋10％葡聚糖包被的炭的剝離血清。處理前一天，使用0.5％胰蛋白酶/EDTA收獲細胞并在96孔組織培養(yǎng)板上以5×104細胞/孔的密度接種。除了10-6(化合物)＋10-9M的17β-雌二醇以外，以10-6、10-7和10-8M給予受試化合物，以評價所述化合物作為抗雌激素功能的能力。試驗前處理細胞48小時。每個96孔板含有17β-雌二醇對照。在每一個劑量下的樣品數(shù)為n＝8。堿性磷酸酶試驗在48小時結(jié)束時，將培養(yǎng)基吸出并用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)將細胞洗滌三次。向每一個孔中加入50μL的溶胞緩沖液(0.1MTris-HCl、pH9.8，0.2％Triton X-100)。在-80℃下，將這些板放置最少15分鐘。在37℃下將這些板解凍隨后向每一個孔中加入150μL含有4mM對硝基苯磷酸酯(pNPP)的0.1MTris-HCl、pH9.8(最后濃度，3mM pNPP)。
使用KineticCalc應(yīng)用程序(Bio-Tek Instruments公司，Winooski，VT)進行吸收度和斜率計算。結(jié)果作為經(jīng)動力學(xué)反應(yīng)曲線的線性部分(對30分鐘吸收度讀數(shù)的每5分鐘的光密度讀數(shù))上平均的酶反應(yīng)速率(斜率)的平均值＋/-S.D.來表達?；衔锏慕Y(jié)果作為相對于1nM的17β-雌二醇的應(yīng)答百分比來總結(jié)。
通過堿性磷酸酶方法試驗多種化合物的雌激素活性并計算相應(yīng)ED50值(95％C.I.)。列于以下的四個物質(zhì)被用作參照標準物17β-雌二醇 0.03nM17α-雌二醇 1.42nM雌三醇 0.13nM雌酮 0.36nM這些方法的介紹由Holinka，C.F.、Hata，H.、Kuramoto，H.和Gurpide，E.(1986)類固醇激素和抗類固醇對人子宮內(nèi)膜癌細胞(Ishikawa系)的堿性磷酸酶活性的影響，Cancer Research，462771-2774和由Littlefield，B.A.、Gurpide，E.、Markiewicz，L.、McKinley，B.和Hochberg，R B.(1990)基于Ishikawa細胞中刺激堿性磷酸酶的簡單的和敏感的微量滴定板雌激素生物試驗；D5腎上腺類固醇的雌激素作用。Endocrinology，62757-2762描述。
Ishikawa堿性磷酸酶試驗化合物 ％激活17β-雌二醇 100％活性他莫昔芬0％活性(用1nM 17β-雌二醇產(chǎn)生45％)雷洛昔芬5％活性(用1nM 17β-雌二醇產(chǎn)生5％)實施例98號 1％活性(用1nM 17β-雌二醇產(chǎn)生1％)方法18號2X VIT ERE感染試驗細胞維持與處理已用人雌激素受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細胞(CHO)在DMEM＋10％小牛血清(FBS)中維持。處理前48小時，用缺乏酚紅的DMEM＋10％葡聚糖包被的炭的剝離FBS(處理培養(yǎng)基)替代該生長培養(yǎng)基。以5000細胞/孔的密度將細胞接種在含有200uL的培養(yǎng)基/孔的96孔板上。磷酸鈣轉(zhuǎn)染用以下的比例將受體DNN含有在最小胸腺嘧啶核苷激酶啟動子驅(qū)動的熒光素酶基因前的兩種串聯(lián)復(fù)制的卵黃生成素ERE的Promega質(zhì)粒pGL2)與B-半乳糖苷酶表達質(zhì)粒的pCH110(Pharmacia)和載體DNA(pTZ18U)混合10uG的受體DNA5uG的pCH110DNA5uG的pTZ18U20uG的DNA/1mL的轉(zhuǎn)染溶液將DNA(20uG)溶于500μL的250mM滅菌CaCl2中并將其滴加到500μL的2XHeBS(0.28 MNaCl，50mM HEPES，1.5mMNa2HPO4，pH7.05)中并在室溫下孵育20分鐘。將20uL該混合物加入到每孔細胞中并在細胞上保留16小時。在孵育結(jié)束時除去沉淀，用培養(yǎng)基洗滌細胞。替代新鮮的處理培養(yǎng)基并用溶媒、1nM 17β-雌二醇、1uM化合物或1uM化合物＋1nM 17β-雌二醇(用于雌激素拮抗作用試驗)處理細胞。在8個孔(n＝8)中進行每一個處理條件，其在熒光素酶試驗前孵育24小時。熒光素酶試驗在暴露于化合物24小時后，除去培養(yǎng)基并用不含有Mg++和Ca++的125uL的PBS把每孔洗滌兩次。除去PBS后，向每孔中加入25uLPromega溶胞緩沖液并使其在室溫下放置15分鐘，隨后在-80℃下放置15分鐘，在37℃下放置15分鐘。將20uL溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至不透明的96孔板上用于熒光素酶活性的評價并把剩余的溶胞產(chǎn)物(5uL)用于B-半乳糖苷酶活性的評價(使轉(zhuǎn)染正?；?。通過發(fā)光計將熒光素(luciferan)底物(Promega)以100ul等分試樣自動加入到每一個孔中并在加入10秒后讀取生成的熒光(相對光單位)。感染熒光素酶試驗(標準)化合物 ％激活17β-雌二醇 100％活性雌三醇 38％活性他莫昔芬 0％活性(用1nM 17β-雌二醇產(chǎn)生10％)雷洛昔芬 0％活性(用1nM 17β-雌二醇產(chǎn)生0％)B-半乳糖苷酶試驗向殘留的5 uL溶胞產(chǎn)物中加入45uL的PBS。然后加入50uL的Promega B-半乳糖苷酶2X試驗緩沖液，充分混合并在37℃下孵育1小時。對每一個試驗組設(shè)置含有標準曲線(用0.1至1.5毫單位，重復(fù)三次)的板。在410nm下，在Molecular Devices分光光度平板讀數(shù)器上分析這些板。通過來自標準曲線的數(shù)學(xué)外推法使對未知物的光密度轉(zhuǎn)化為毫單位活性。結(jié)果分析作為在10秒內(nèi)測量累積的相對光單位(RLUs)產(chǎn)生熒光素酶數(shù)據(jù)并自動轉(zhuǎn)化為JMP(SAS公司)文件，其中背景RLUs被扣除。B-半乳糖苷酶值自動輸入該文件并且這些值被分成RUSs以使所述數(shù)據(jù)標準化。對每一處理組從n＝8測定平均值和標準偏差。對每一個板將化合物的活性與17β-雌二醇相比較。使用公式％＝((雌二醇-對照)/(化合物的值))X100計算作為與17β-雌二醇相比較的％活性。這些技術(shù)由Tzukerman，M.T.、Esty，A、Santiso-Mere，D.、Danielian，P.、Parker，M.G.、Stein，R.B.、Pike，J.W.和McDonnel，D.P.(1994)描述。人雌激素受體反式激活能力通過細胞和啟動子鄰近序列來確定并由兩個功能不同的分子內(nèi)區(qū)域(參見分子內(nèi)分泌學(xué)，821-30)介導(dǎo)。
表16感染熒光素酶活性
方法19號大鼠親子宮的/抗親子宮的生物試驗在未成熟大鼠親子宮試驗(4天)(如同先前由L.J.Black和R.L.Goode，Life Science，26，1453(1980)描述的那樣)中測定化合物的雌激素和抗雌激素性質(zhì)。未成熟Sprague-Dawley大鼠(雌性，18天大小)以每組6只被試驗。每天ip注射含有作為注射溶媒的50％DMSO/50％鹽水的10uG化合物、100uG化合物、(100uG化合物＋1uG17β-雌二醇)和1uG 17β-雌二醇處理動物以檢查抗雌激素活性。在第4天通過CO2窒息處死動物并取出它們的子宮且剝離多余的脂類，除去任何流體并測定濕重。提交一小段子宮角用于組織學(xué)研究并且剩余部分用于分離總RNA以評價補體成分3基因表達。表173天大鼠未成熟子宮試驗
方法20號6周卵巢切除大鼠模型從Taconic Farm得到術(shù)后1天的雌性Sprague-Dawley CD大鼠(240-275g，ovx或假ovx)。以14/10(明/暗)安排，將它們以每籠3或4只大鼠在室內(nèi)飼養(yǎng)并隨意提供食物(Purina 500大鼠食物)和水。在所有動物到達1天后即開始對所有研究的處理并且如同已表明的那樣每周給藥5或7天達6周。不接受任何治療的一組年齡相近的假手術(shù)的大鼠作為用于每一個研究的完整的雌激素貯存對照組。在確定的濃度下，在標準生理鹽水中的1％土溫80中制備所有的治療樣品以至于治療樣品的體積為0.1mL/100g體重。將17-β雌二醇溶于玉米油(20uG/mL)中并以0.1mL/大鼠的劑量皮下給予。按照組平均體重測量值，以三周間隔調(diào)整所有劑量。
治療開始后五周和該項研究終止前一周，評估每只大鼠骨鹽密度(BMD)。使用雙能量X-射線吸光計(Eclipse XR-26，Norland Corp.Ft.Atkins，WI)，在麻醉大鼠上測量近脛骨(PT)和第四腰椎骨(L4)的BMD值。對每只大鼠的雙能量X-射線吸光計(DXA)測量方法如下進行DXA測量前15分鐘，腹膜內(nèi)注射100mg/kg氯胺酮(Bristol實驗室，Syracuse，NY)和0.75mg/kg乙酰丙嗪(Aveco，F(xiàn)t.Dodge，IA)麻醉大鼠。在DXA掃描儀與其通路垂直的情況下，將大鼠放置于丙烯酸臺上；將動物四肢伸展并用紙膠帶固定于臺表面上。在掃描速度為50mm/秒下，用1.5mm X1.5mm的掃描分辨率進行初步掃描以測定在PT和L4中的重要區(qū)域。在掃描速度為10mm/秒，分辨率0.5mm×0.5mm下應(yīng)用小題目軟件于最終BMD的測量。該軟件使操作者能確定1.5cm寬的區(qū)域以覆蓋L4的全部長度。通過作為由研究對象之下的光源產(chǎn)生的雙光束(46.8KeV和80KeV)X-射線的衰減的函數(shù)的軟件和沿著研究對象之上確定區(qū)域移動的檢測器，用計算機處理各位點的BMD值。對BMD值(以g/cm2表達)和個體掃描的數(shù)據(jù)進行貯存以用于統(tǒng)計學(xué)分析。BMD評估后一周，通過二氧化碳窒息處死大鼠并收集血液用于膽固醇測定。取出子宮并稱重。使用膽固醇/HP試劑盒，應(yīng)用勃林格-曼海姆日立911臨床分析儀測定總膽固醇。使用帶有Dunnet檢驗的方差單向分析比較統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。表18實施例98號的6周卵巢切除大鼠的研究
a均值±SEM*與相應(yīng)的溶媒值相比p＜0.05b治療5周后**與相應(yīng)的溶媒值相比p＜0.01c治療6周后d每天治療X7天/周X6周
權(quán)利要求
1.包含一種或多種雌激素和具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物 其中R1選自H、OH或它們的C1-C12酯(直鏈或分枝的)或C1-C12烷基醚(直鏈或分枝的或環(huán)狀的)、或鹵素、或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4鹵代醚；R2、R3、R4、R5和R6獨立選自H、OH或它們的C1-C12酯(直鏈或分枝的)或C1-C12烷基醚(直鏈或分枝的或環(huán)狀的)、鹵素、或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或分枝的)、或三氟甲基，條件是當(dāng)R1為H時，R2不為OH；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；n為2或3；Y選自a)下式部分 其中R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基或任選由CN、C1-C6烷基(直鏈或分枝的)、C1-C6烷氧基(直鏈或分枝的)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8連接在一起為-(CH2)p-，其中p為2至6的整數(shù)，優(yōu)選為4至6，這樣形成的環(huán)由1-3個選自C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基和-CN的取代基任選取代；b)含有多至兩個選自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的雜原子的五元、六元或者七元飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中m為0-2的整數(shù)，所述環(huán)任選由1-3個獨立選自以下基團的取代基任選取代，包括羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和由1-3個(C1-C4)烷基任選取代的苯基，其中R1如同以上定義或為C1-C6烷基；c)含有6-12個碳原子的橋接的或稠合的并且含有多至兩個選自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-和-S(O)m-的雜原子的雙環(huán)雜環(huán)，其中m為0-2的整數(shù)，所述環(huán)任選由1-3個獨立選自以下基團的取代基任選取代，包括羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN-、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和由1-3個(C1-C4)烷基任選取代的苯基。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中R1選自H、OH或它們的C1-C4酯或烷基醚、鹵素；R2、R3、R4、R5和R6獨立選自H、OH或它們的C1-C4酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基，條件是當(dāng)R1為H時，R2不為OH；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y為下式部分 R7和R8獨立選自H、C1-C6烷基、或連接為-(CH2)p-，其中p為2至6的整數(shù)，以便形成環(huán)，所述環(huán)由多至三個選自以下基團的取代基任選取代，包括羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中R1為OH；R2、R3、R4、R5和R6獨立選自H、OH或它們的C1-C4酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基，條件是當(dāng)R1為H時，R2不為OH；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y為下式部分 并且R7和R8一起連接為-(CH2)r-，其中r為4至6的整數(shù)，以形成由多至三個選自以下的基團的取代基任選取代的環(huán)，包括羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫酰基、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為5-芐氧基-2-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚}或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為1-[4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為2-(4-環(huán)戊氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為2-(4-羥基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中化合物為2-(4-羥基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮雜烷-1-基-乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1至14中任何一項的藥用組合物，其中一種或多種雌激素選自馬烯雌酮、馬萘雌酮、雌二烯、炔雌醇、17β-雌二醇、17α-二氫馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮、炔雌甲醚、結(jié)合雌激素、雌酮、17α-雌二醇硫酸酯、δ8，9-去氫雌酮、equol或腸內(nèi)酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
16.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中一種或多種雌激素的藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。
17.治療或預(yù)防哺乳動物骨喪失的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的雌激素和有效量的權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.治療或預(yù)防哺乳動物由于雌激素缺乏引起的或與雌激素缺乏有關(guān)的疾病或綜合征的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的雌激素和有效量的權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.治療或預(yù)防哺乳動物心血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的雌激素和有效量的權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.治療或預(yù)防哺乳動物由于子宮內(nèi)膜或者子宮內(nèi)膜樣組織的增生或異常發(fā)展、作用或生長引起的疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的雌激素和有效量的權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求20的治療方法，其中所述疾病為子宮內(nèi)膜異位。
22.包含一種或多種雌激素和具有如權(quán)利要求1-14中任何一項要求的結(jié)構(gòu)(I)或(II)的化合物的、以同時、分開或順序使用的聯(lián)合制劑形式的產(chǎn)品，用于治療或預(yù)防心血管疾病、或者哺乳動物由于子宮內(nèi)膜或者子宮內(nèi)膜樣組織的增生或異常發(fā)展、作用或生長引起的疾病、或者由于雌激素缺乏引起的或與雌激素缺乏有關(guān)的疾病或綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有一種或多種雌激素和用作雌激素藥物的2－苯基－1－[4－(2－氨基乙氧基)芐基]－吲哚化合物的新制劑以及藥用組合物和使用這些其具有通用結(jié)構(gòu)(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物治療的方法。
文檔編號C07D405/04GK1326347SQ99808655
公開日2001年12月12日 申請日期1999年5月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月15日
發(fā)明者J·H·皮卡, B·S·科姆 申請人:美國家用產(chǎn)品公司