專利名稱：抑制整聯(lián)蛋白與其受體結(jié)合的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請一般來說是涉及整聯(lián)蛋白與其受體例如VCAM-1(血管細(xì)胞粘連分子-1)和纖連蛋白結(jié)合的抑制。本發(fā)明還涉及抑制這種結(jié)合的化合物；含有該化合物的藥物活性組合物；以及該化合物在上述或在控制或預(yù)防與α4β1有關(guān)疾病的制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
當(dāng)組織受到微生物侵入或者損傷時，白血細(xì)胞、也稱作白細(xì)胞在炎性反應(yīng)中起者主要的作用。炎性反應(yīng)最重要的一個方面涉及細(xì)胞粘著。通常，白血細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于整個血流循環(huán)中。然而，當(dāng)組織被感染或受損傷時，白血細(xì)胞識別受侵害或受損組織，與毛細(xì)血管壁結(jié)合并通過毛細(xì)血管進(jìn)入受感染的組織。這些反應(yīng)是由被稱作細(xì)胞粘著分子的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的。
有三種主要類型的白血細(xì)胞粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。整聯(lián)蛋白α4β1(對于非常晚期的抗原-4也稱作VLA-4)是在單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和兩種亞類粒細(xì)胞嗜曙紅細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的表面表達(dá)的雜二聚蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)由于能夠識別并結(jié)合VCAM-1和纖連蛋白，因此在細(xì)胞粘著中起著關(guān)鍵的作用，纖連蛋白是與排列在毛細(xì)血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的蛋白。
在毛細(xì)血管周圍組織感染或損傷后，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一系列粘著分子，包括對粘結(jié)白血細(xì)胞起決定作用的VCAM-1，而白細(xì)胞是對抗感染所必需的。在與VCAM-1或纖連蛋白結(jié)合之前，白血細(xì)胞首先與某些粘著分子結(jié)合以使其流動速度減緩，并使細(xì)胞沿著活化的內(nèi)皮“滾動”。然后單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞在血管壁上通過α4β1整聯(lián)蛋白與VCAM-1或纖連蛋白牢牢地結(jié)合。有證據(jù)表明，在這些白血細(xì)胞移行進(jìn)入受損組織以及其最初的滾動過程中也涉及這種相互反應(yīng)。
盡管白血細(xì)胞移行至損傷部位有助于對抗感染并破壞外來的物質(zhì)，但是在許多情況下，這種移行會變得失控，白血細(xì)胞充溢在損傷部位、引起大面積組織損傷。因此，能夠阻斷該進(jìn)程的化合物可用作治療劑。所以這些化合物適用于開發(fā)能夠防止白血細(xì)胞與VCAM-1和纖連蛋白結(jié)合的抑制劑。
通過抑制α4β1可以治療一些疾病，這些疾病包括、但不限于動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、氣喘、變應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、多發(fā)性硬化、狼瘡、炎性腸疾病、移植物排斥、接觸性過敏和Ⅰ型糖尿病。除了在某些白血細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了α4β1之外，還在各種癌細(xì)胞包括白血病、黑素瘤、淋巴瘤和肉瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有α4β1。這就提示涉及α4β1的細(xì)胞粘著可能與某些癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。因此，α4β1結(jié)合的抑制劑還適用于治療某些類型的癌。
抑制α4β1與蛋白質(zhì)結(jié)合的肽的分離與純化公開于U.S.5,510,332中。在WO95/15973、EP0341915、EP0422938A1、U.S.5,192,746和WO96/06108中公開了抑制結(jié)合的肽。在WO96/22966、WO98/04247和WO98/04913中公開了適用于抑制和預(yù)防細(xì)胞粘著以及細(xì)胞粘著介導(dǎo)的疾病的新的化合物。
因此，本發(fā)明提供了抑制α4β1結(jié)合的新化合物以及含有這些新化合物的藥物組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽和旋光異構(gòu)體 其中A選自O(shè)、S和NR5；E選自CH2、O、S和NR6；Q選自C(O)和(CH2)k，其中k是0或1的整數(shù)；J選自O(shè)、S和NR8；
G選自O(shè)、NH、S和(CH2)p，其中p是0或1的整數(shù)；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整數(shù)；L選自O(shè)、NR7、S和(CH2)n，其中n是0或1的整數(shù)；M選自C(R9)(R10)和(CH2)u，其中u是0-3的整數(shù)；X選自CO2B、PO3H2、SO3H、OPO3H2、C(O)NHC(O)R11、C(O)NHSO2R12、四唑基和氫；B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷基，烷氨基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和烷基雜環(huán)基；其中R2和R3結(jié)合在一起可以形成環(huán)；R4和R7結(jié)合在一起可以形成環(huán)；R9和R10結(jié)合在一起可以形成環(huán)。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是，其中R1、R2和R3獨立地為氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基或烷基；R4為芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；X為CO2B；并且M是C(R9)(R10)，其中R9和R10獨立地為氫或低級烷基。
尤其是，本發(fā)明化合物可以用式Ⅱ及其可藥用鹽和前藥表示 其中取代基如對式Ⅰ所定義。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物是，其中R1、R2和R3獨立地為氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基或烷基；R4為芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基或烷基雜環(huán)基；如果存在R5和R6的話，則R5和R6獨立地為氫；R9和R10獨立地為氫或低級烷基。
優(yōu)選的化合物具有下列取代基R1、R2和R3獨立地為氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和烷基；R4選自芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)基和雜環(huán)基；如果存在R5和R6的話，則R5和R6獨立地為氫或低級烷基。
優(yōu)選的化合物是下列化合物及其可藥用鹽、旋光異構(gòu)體和前藥(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((((1S)-3-(甲基硫基[sulfanyl])-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((((1S)-2-((環(huán)丙基甲基)硫)-1-((苯硫基)甲基)乙基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-1-苯基-9-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-{[(3-羥基-4-甲氧基芐基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(芐基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基)氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-(甲基硫基)-1-[({4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(乙基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-[({4-[(2-甲基芐基)氨基]芐基}氨基)羰基]-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-(3-甲基硫基)-1-[({3-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(乙硫基)-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氧)羰基]氨基}丙酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-1-苯基-9-(((4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)芐基)氨基)羰基)-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有生理上可接受的稀釋劑和至少一種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還涉及抑制α4β1整聯(lián)蛋白與VCAM-1結(jié)合的方法，該方法包括將表達(dá)α4β1整聯(lián)蛋白的細(xì)胞在有效抑制量的本發(fā)明化合物存在下與表達(dá)VCAM-1的細(xì)胞接觸。VCAM-1可以存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞或其他類型細(xì)胞表面。α4β1可以存在于白血細(xì)胞例如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞；干細(xì)胞；或任何其他天然表達(dá)α4β1的細(xì)胞。
本發(fā)明還提供了由α4β1結(jié)合介導(dǎo)的疾病的治療方法，該方法包括給患者單獨施用或以制劑的形式施用有效量的本發(fā)明化合物。
發(fā)明詳述本文所用術(shù)語"烷基"是指具有最多10個、優(yōu)選最多6個、更優(yōu)選最多4個碳原子的的直鏈或支鏈、飽和或不飽和碳鏈。在本文中，該術(shù)語包括鏈烯基和鏈炔基。"低級烷基"是指C1-C6烷基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3-10個碳原子和1-3個環(huán)的脂族環(huán)系，包括、但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片烷基、和金剛烷基等。本文所用該術(shù)語包括鏈烯基和鏈炔基。環(huán)烷基可以是未取代的或者被1、2或3個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基取代低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基、鹵素、巰基、硝基、?；?carboxaldehyde)、羧基，烷氧羰基和酰胺基(carboxamide)。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指帶有低級烷基的環(huán)烷基，包括但不限于環(huán)己基甲基。
本文所用術(shù)語"鹵"或"鹵素"是指I、Br、Cl或F。
本文所用術(shù)語"鹵代烷基"是指帶有至少一個鹵素取代基的低級烷基，例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。
本文所用術(shù)語"烷氧基"是指RaO-，其中Ra是低級烷基。烷氧基的實例包括、但不限于乙氧基、叔丁氧基等。
本文所用術(shù)語"烷氧基烷氧基"是指RbO-RcO-，其中Rb是如上所定義的低級烷基，并且Rc是亞烷基，其中亞烷基是-(CH2)n-，其中n是1-6的整數(shù)。烷氧基烷氧基的典型實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文所用術(shù)語"烷氨基"是指RdNH-，其中Rd是低級烷基，例如乙氨基、丁氨基等。
本文所用術(shù)語"羧基"是指羧酸基-C(O)OH。
本文所用術(shù)語"氨基"是指H2N-。
在本文中，術(shù)語"芳基"是指碳環(huán)芳基，例如苯基、萘基、茚基、2,3-二氫化茚基、蒽基等。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)基"是指在環(huán)中具有一個或多個氧、氮或硫原子的芳族或非芳族環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,3噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[b1噻吩基、IH-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和phenoxizinyl、四氫呋喃糖基、四氫吡喃糖基、哌啶基、哌嗪基等。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指帶有低級烷基的雜環(huán)基，包括、但不限于2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基和2-(1-哌啶基)乙基。
本文所用術(shù)語"烷基雜環(huán)基"是指帶有雜環(huán)基的烷基，包括、但不限于2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-1-吡咯基和5-乙基-2-噻吩基。
當(dāng)上述芳基、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基存在取代基時，其合適的取代基包括直接連接或通過合適的連接部分連接的醇、胺、雜原子、或者芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基的任何組合。連接部分通常是1-3個原子的短鏈，其中含有C、C=O、CO2、O、N、或S、S=O、SO2的任何組合，例如醚、酰胺、胺、脲、硫酰胺、氨磺酰等。
例如，上述式Ⅰ和Ⅱ中的R1、R2和R3可以獨立地是、但不限于苯基、噻吩基甲基、異丁基、正丁基、2-噻吩基甲基、1,3-噻唑-2-基甲基、芐基、噻吩基、3-吡啶基甲基、3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、烯丙基、異丁基、3-甲氧基芐基、丙基、2-乙氧基乙基、環(huán)丙基甲基、芐基硫基甲基、芐基磺?；谆?、苯基硫基甲基、苯乙基硫基甲基、3-苯基丙基硫基甲基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)芐基、2-吡啶基乙基、2-(iH-吲哚-3-基)乙基、1H-苯并咪唑-2-基、4-哌啶基甲基、3-羥基-4-甲氧基芐基、4-羥基苯乙基、4-氨基芐基、苯磺酰基甲基、4-(乙酰氨基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基、(4-(芐基磺?；?氨基)苯基、(4-(甲磺?；?氨基)苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、異丙基、異丁基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-(甲基硫基)丙基、(丙基硫基)甲基、辛基硫基甲基、3-氨基苯基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苯基、2-((甲基芐基)氨基)芐基、甲基硫基乙基或乙基硫基甲基。
上述式Ⅰ和Ⅱ中的R4可以是、但不限于1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1-萘基、噻吩基、4-異丁氧羰基苯基、2,6-二甲基苯基、烯丙氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、1-苯并呋喃-2-基、2-噻吩基甲基、苯基、甲基硫基、苯基硫基、苯乙基硫基、4-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基或4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基。
R2與R3可以連結(jié)在一起形成環(huán)例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-哌啶基和4-四氫吡喃基等。
R4與R7可以連結(jié)在一起形成環(huán)例如1-吡咯烷子基、1-哌啶子基、4-甲基-1-哌嗪子基、4-乙?；?1-哌嗪子基和4-嗎啉代等。
R9與R10可以連結(jié)在一起形成環(huán)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。
縮寫在反應(yīng)方案和實施例中所用的縮寫如下BOC表示叔丁氧羰基；EtOAc表示乙酸乙酯；DMF表示二甲基甲酰胺；THF表示四氫呋喃；Tos表示對甲苯磺酰基；DCC表示二環(huán)己基碳化二亞胺；HOBT表示1-羥基苯并三唑；TFAA表示三氟乙酸酐；NMM表示N-甲基嗎啉；DIPEA表示二異丙基乙胺；DCM表示二氯甲烷；CDI表示1,1′-羰基二咪唑。TBS表示TRIS-緩沖的鹽水；EDCI表示1-(3-(二甲氨基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Ms表示甲磺?；⑶褻bz表示芐氧羰基。氨基酸的縮寫如下C表示L-半胱氨酸；D表示L-天門冬氨酸；E表示L-谷氨酸；G表示甘氨酸，H表示L-組氨酸；I表示L-異亮氨酸；L表示L-亮氨酸；N表示L-天冬酰胺；P表示L-脯氨酸；Q表示L-谷氨酸；S表示L-絲氨酸；T表示L-蘇氨酸；V表示L-纈氨酸和W表示L-色氨酸。
在反應(yīng)方案1-4中給出了可用于合成式Ⅰ化合物的方法實例。有關(guān)本發(fā)明典型化合物制備的詳細(xì)描述闡述于下面的實施例中。 反應(yīng)方案1 反應(yīng)方案2 反應(yīng)方案3 反應(yīng)方案4
本發(fā)明化合物可以以無機酸或有機酸的可藥用鹽形式使用。短語"可藥用鹽"是指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)、適用于與人和低級動物的組織接觸、而不具有過分毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等、并具有合理的有益/危險比例的那些鹽?？伤幱名}是本領(lǐng)域公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1 et seq中詳細(xì)描述了可藥用鹽。所述鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程就地制備，或者通過使游離堿與合適的有機酸反應(yīng)單獨制備。典型的酸加成鹽包括、但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、葡萄糖酸氫鹽(digluconate)、甘油磷酸鹽、偏硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽，新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。再者，堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下試劑季銨化:低級烷基鹵例如甲基-、乙基-、丙基-和丁基-氯、溴和碘；二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂基-氯、溴和碘；芳烷基鹵例如芐基溴和苯乙基溴等。由此得到水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)品?？捎糜谛纬煽伤幱盟峒映甥}的酸的實例包括例如無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及有機酸如草酸、馬來酸。琥珀酸和檸檬酸。
通過含羧酸的部分與適宜的堿例如可藥用金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應(yīng)，可以在本發(fā)明化合物的分離和純化過程中就地制備堿加成鹽?？伤幱名}包括、但不限于堿金屬或堿土金屬陽離子例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等以及無毒的季銨和胺陽離子包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨和乙基銨等。其他適用于形成堿加成鹽的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等。
本發(fā)明化合物的局部給藥劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏和吸入劑。在無菌條件下，將活性化合物與可藥用載體和任何必需的防腐劑、緩沖劑或可能需要的推進(jìn)劑混合。眼用制劑、眼用軟膏、粉末和溶液也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實際劑量可以改變，以針對具體患者、給藥組合物和給藥方式得到有效達(dá)到所需治療反應(yīng)的活性化合物用量。所選擇的劑量取決于具體化合物的活性、給藥途徑、所治療疾病的嚴(yán)重程度以及狀況和患者先前接受治療的歷史情況。然而，從低于所需量的化合物劑量開始至達(dá)到所需治療效果、以及逐漸增加劑量直至達(dá)到所需治療效果，這是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員的常識。
當(dāng)用于上述或其他治療時，可以使用治療有效量的本發(fā)明的一種化合物，該化合物可以以純的形式、或者以可藥用鹽、酯或前藥的形式使用，如果這些形式存在的話。或者，該化合物可以以含有與一種或多種可藥用賦形劑結(jié)合的該化合物的藥物組合物給藥。短語本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指足以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理有益/危險比治療疾病的化合物的量。但是，應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)談┝繉⒂舍t(yī)生在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)決定。對于具體患者的具體治療有效劑量將根據(jù)各種因素變化，這些因素包括所治療的疾病和疾病的嚴(yán)重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食狀況；給藥時間、給藥途徑、和所用具體化合物的排泄速度；治療的持續(xù)時間；聯(lián)合治療中所用的藥物或者與所用具體化合物的一致性；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的類似因素。例如，從低于所需量的化合物劑量開始至達(dá)到所需治療效果、以及逐漸增加劑量直至達(dá)到所需治療效果，這是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員的常識。
本發(fā)明化合物對人或低級動物給藥的總?cè)談┝靠梢允羌s0.0001至約1000mg/kg/天。對于口服給藥來說，更優(yōu)選的劑量可以是約0.001至約5mg/kg/天。如果需要，該有效日劑量可以分成多次劑量給藥；因此，單次劑量組合物可以含有該總量或者其多次劑量組成該日劑量。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，該組合物含有與一種或多種無毒可藥用載體配制在一起的本發(fā)明化合物。該藥物組合物尤其可以配制成口服的固體或液體劑型、非腸道注射劑或直腸給藥劑型。
本發(fā)明的藥物組合物可以對人或其他哺乳動物經(jīng)口服、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉末、軟膏或滴劑形式)、頰或者以口腔或鼻噴霧劑給藥。本文所用術(shù)語"非腸道"是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注在內(nèi)的給藥方式。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該組合物含有本發(fā)明的成分和生理耐受的稀釋劑。本發(fā)明包括與一種或多種無毒的生理耐受或可接受的稀釋劑、載體、輔劑或賦形劑一起配制成組合物的上述一種或多種化合物，在本文中上述稀釋劑、載體、輔劑和賦形劑統(tǒng)指非腸道注射液、鼻內(nèi)給藥系統(tǒng)、口服給藥固體或液體劑型、直腸或局部給藥劑型等的稀釋劑。
該組合物還可以借助冠內(nèi)斯滕特氏印模膏(intracoronary stent，一種由細(xì)絲網(wǎng)組成的管狀裝置)或借助可生物降解的聚合物、通過導(dǎo)管在目的位點局部給藥。該化合物還可以與配體例如抗體配合以便靶向定位釋放。
適用于非腸道注射液的組合物可以含有生理可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及可以重新配制成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(例如橄欖油)、可注射的有機酯例如油酸乙酯及其適宜的混合物。
這些組合物還可以含有輔劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過各種殺菌和殺真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等可以確保預(yù)防微生物的作用。包括等滲劑例如糖、氯化鈉等也是可取的。通過使用吸收延遲劑例如單硬脂酸鋁和明膠可以使可注射的藥物劑型的吸收延長。
除了活性化合物之外，懸浮液可以含有懸浮劑例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物等。
在某些情況下，為了延長藥效，需要減緩藥物從皮下或肌內(nèi)注射液中的吸收。這可以通過使用水溶性差的晶形或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液實現(xiàn)。因而，藥物的吸收速度取決于其溶解速度，而溶解速度取決于結(jié)晶的大小和晶形?；蛘?，通過將藥物溶解或懸浮在油性賦形劑中實現(xiàn)非腸道給藥劑型的延遲吸收。
通過將藥物在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚糖脂(polyglycolide)中形成微囊包封的基質(zhì)，制備可注射的儲藥劑型。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速度。其他可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還可以通過將藥物載入機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中，制備儲藥型可注射制劑。
可注射的制劑可以是無菌的，例如經(jīng)細(xì)菌固定濾器過濾、或者向使用前可溶解或分散于無菌水或其他無菌可注射基質(zhì)中的無菌固體組合物劑型中加入滅菌劑。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在該固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性可藥用賦形劑或載體例如檸檬酸鈉、或磷酸二鈣和/或下列組分混合a)填充劑或增量劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑(humectant)例如甘油；d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑例如季銨化合物；g)濕潤劑(wetting agent)例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑例如高嶺土和膨潤土和i)潤滑劑例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。如果是膠囊、片劑和丸劑，在劑型中還可以含有緩沖劑。
類似形式的固體組合物還可以作為軟和硬填充明膠膠囊的充填劑使用，使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑。
可以將片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型包衣或包殼，例如藥物制劑領(lǐng)域公知的腸溶衣和其他包衣。它們可以選擇性地含有遮光劑，并且還可以制成僅僅或者優(yōu)選在腸道的某些部位、選擇性地以延遲的方式釋放活性成分的組合物。可以使用的包埋成分的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。
如果需要，還可以將活性化合物與上面提及的一種或多種賦形劑制成微囊形式。
口服液體劑型包括可藥用的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油，花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包括輔劑例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選為栓劑，它可以通過將本發(fā)明的化合物與適宜的無刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或在室溫為固體、而在體溫為液體、因此在直腸或陰道腔中融化并釋放活性化合物的栓劑蠟混合制成。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常是由磷脂或其他脂類物質(zhì)制成的。脂質(zhì)體由分散在水性基質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成?？梢允褂萌魏慰尚纬芍|(zhì)體的無毒、生理可接受和可代謝的類脂物。除了本發(fā)明化合物之外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑和賦形劑等。優(yōu)選的類脂物是單獨或結(jié)合使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽鹼(卵磷脂)。
脂質(zhì)體的制備方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott,Ed.,Methods inCell Biology,VolumeⅪⅤ,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33 etseq。
本文所用術(shù)語"可藥用前藥"表示如下所述的本發(fā)明化合物的前藥它們是在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低級動物的組織接觸、而不具有過分毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，并具有合理的有益/危險比例，對其目的應(yīng)用有效，以及如果可能的話、兩性離子形式的本發(fā)明化合物。通過例如在血液中水解，本發(fā)明的前藥可以在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成上述通式的母體化合物。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,V.14 of theA.C.S.Symposium Series以及在Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中進(jìn)行了全面的討論，上述文獻(xiàn)引入本文作為參考。
給哺乳動物施用的、通過體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成本發(fā)明化合物的不同化合物也將包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以以其中存在不對稱或手性中心的立體異構(gòu)體形式存在。根據(jù)手性碳原子周圍取代基的構(gòu)型，這些立體異構(gòu)體是"R"或"S "構(gòu)型。本發(fā)明將包括各種立體異構(gòu)體及其混合物。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體以及對映體或非對映體的混合物。通過以下方法可以制備本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體由含有不對稱或手性中心的市售原料進(jìn)行合成，或者制備外消旋混合物、然后采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法進(jìn)行拆分。這些拆分方法是例如(1)將對映體的混合物附加在手性助劑上，通過重結(jié)晶或色譜法分離所得混合物，并從助劑上釋放出旋光純的產(chǎn)物，或者(2)在手性色譜柱上直接分離族光對映體混合物。
本發(fā)明化合物可以以非溶劑化的和溶劑化的形式存在，包括水合物形式例如半水合物。通常，對于本發(fā)明的目的而言，具有可藥用溶劑例如水和乙醇等的溶劑化物形式與非溶劑化物形式的是等同的。
另一方面，本發(fā)明涉及抑制α4β1整聯(lián)蛋白與VCAM-1結(jié)合的方法。本發(fā)明的方法可以在體外或體內(nèi)使用。按照本發(fā)明的方法，將表達(dá)α4β1整聯(lián)蛋白的細(xì)胞在有效抑制量的本發(fā)明化合物存在下與表達(dá)VCAM-1的細(xì)胞接觸。
表達(dá)α4β1整聯(lián)蛋白的細(xì)胞可以是天然存在的白血細(xì)胞、肥大細(xì)胞、或其他類型的在細(xì)胞表面天然表達(dá)α4β1的細(xì)胞、或是用含有編碼α4β1整聯(lián)蛋白的多核苷酸(例如基因組DNA或cDNA)的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。特別優(yōu)選的是，α4β1整聯(lián)蛋白存在于白血細(xì)胞例如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或粒細(xì)胞(例如嗜曙紅細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞)的表面。
表達(dá)VCAM-1的細(xì)胞可以是天然存在的細(xì)胞(例如內(nèi)皮細(xì)胞)或是用含有編碼VCAM-1的多核苷酸的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。表達(dá)VCAM-1的轉(zhuǎn)染細(xì)胞的制備方法是本領(lǐng)域公知的。
如果VCAM-1存在于細(xì)胞表面，則VCAM-1的表達(dá)更好地是由炎性細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子-α、白介素-4和白介素-1β引起。
如果表達(dá)α4β1整聯(lián)蛋白和VCAM-1的細(xì)胞是活的生物，則以對活的生物有效的量施用本發(fā)明化合物。優(yōu)選的是，該化合物以本發(fā)明藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明的方法特別適用于治療與白血細(xì)胞向受損組織失控遷移有關(guān)的疾病。這類疾病包括、但不限于氣喘、動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、多發(fā)性硬化、狼瘡、炎性長疾病、移植物排斥、接觸性過敏、Ⅰ型糖尿病、白血病和腦癌。優(yōu)選通過血管內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、透皮或口服給藥。
本發(fā)明還提供了選擇性抑制α4β1整聯(lián)蛋白與蛋白結(jié)合的方法，該方法包括將整聯(lián)蛋白在有效抑制量的本發(fā)明化合物存在下與所述蛋白接觸。優(yōu)選的是，α4β1整聯(lián)蛋白在細(xì)胞表面表達(dá)，該細(xì)胞可以是天然存在的細(xì)胞或是經(jīng)轉(zhuǎn)化表達(dá)α4β1整聯(lián)蛋白的細(xì)胞。
與α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合的蛋白可以在細(xì)胞表面或是在部分細(xì)胞外基質(zhì)上表達(dá)。特別優(yōu)選的蛋白是纖連蛋白或侵染素。
在下面的實施例中詳細(xì)描述了本發(fā)明化合物抑制結(jié)合的能力。除非在所附的權(quán)利要求書中另外指明，這些實施例是用于描述優(yōu)選的實施方式和本發(fā)明的應(yīng)用，而不是意在限制本發(fā)明。
采用與上面所述類似的方法可以得到下列化合物及其可藥用鹽3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1R)-1-[(芐基硫基)甲基]-2-甲基丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(芐基硫基)甲基]-2-甲基丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸,3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-甲基-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(芐基磺酰基)甲基]-2-甲基丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[(4-甲氧基芐基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)氨基]羰基}氨基)丙酸，3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-({[((1R)-1-{[(4-甲氧基芐基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-甲基-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((((1S)-2-甲基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-[({[1-{[-二-(苯基硫基)]甲基}-2-甲基丙基]氨基}羰基)氨基]-3-[(3,4-亞甲基二氧)苯基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-甲基-1-[(苯乙基硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-({[((1S)-2-甲基-1-{[(3-苯基丙基)硫基]甲基}丙基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-1-苯基-9-[({4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]芐基}氨基)羰基]-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-{[(4-羥基苯乙基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-1-苯基-9-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}羰基)-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-甲基-1-[({4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]芐基}氨基)羰基]丁基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((((1S)-3-(甲基硫基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-甲基-1-[(苯基硫基)甲基]丁基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(8S,12S)-12-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,10-二氧代-8-((苯基硫基)甲基)-2-氧雜-4,9,11-三氮雜十四烷-14-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-9-[(苯基硫基)甲基]-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸,(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-9-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1-苯基-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸,(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸,(9S,13S)-9-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]羰基}-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸,(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-9-{[(4-哌啶基甲基)氨基]羰基}-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二-氧代-1-苯基-9-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-{[(3-羥基-4-甲氧基芐基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-{[(4-羥基苯乙基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-9-{[(4-氨基芐基)氨基]羰基}-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-9-[(苯基磺酰基)甲基]-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-[({4-[二(2-甲基芐基)氨基]芐基}氨基)羰基]-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(3S)-3-[({[(1S)-1-({[4-(乙酰氨基)苯基]硫基}甲基)-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-{[(4-甲氧基苯基)硫基]甲基}-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-[({[(1S)-1-{[(4-氨基苯基)硫基]甲基}-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(芐基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-[({4-[(芐基磺?；?氨基]苯基}硫基)甲基]-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-(甲基硫基)-1-[({4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-{[(4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)硫基]甲基}-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，3-{[({(1S)-3-(甲基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-(甲基硫基)-1-[({4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(2S)-2-({[((1S)-5-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丁二酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(乙基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(甲基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，N,N′-二[(1S)-1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-羧基乙基]脲，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-[({4-[(2-甲基芐基)氨基]芐基}氨基)羰基]-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((((1R)-2-(芐基磺酰基)-1-((苯基硫基)甲基)乙基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-(苯基硫基)甲基}戊基)氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-[({[(1S)-1-{[(2-氨基苯基)硫基]甲基}-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-{[(2-甲基苯基)硫基]甲基}-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-{[(3-甲基苯基)硫基]甲基}-3-(甲基硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((2-(苯基硫基)乙氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-[(3-苯基丙基)硫基]-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(苯基硫基)-1-[(丙基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-(甲基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)硫羰基(carbothioyl)]氨基}丙酸，(3S)-4-(甲基硫基)-3-{[({(1S)-3-(甲基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丁酸，(3S)-3-{[({(1S)-3-(甲基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}-4-(甲基硫基)丁酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-甲基-2-(苯基硫基)乙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(辛基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-(3-甲基硫基)-1-[({3-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-3-(甲基硫基)-1-(苯氧基甲基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[(甲基{(1S)-3-(甲基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({1-[(苯基硫基)甲基]戊基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({2-(苯基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-[(羧基甲基)硫基]-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-[({[(1S)-1-{[(3-氨基苯基)硫]甲基}-3-(甲硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-[({4-[(2-甲基芐基)氨基]苯基}硫)甲基]-3-(甲硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-[({3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}硫)甲基]-3-(甲硫基)丙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-(甲硫基)-1-[({3-[(丙磺?；?氨基]苯基}硫)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-{[({(1S)-2-(烯丙氧基)-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(芐氧基)-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[(1R)-1-苯基-2-(丙硫基)乙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((((1R)-1-芐基-2-(丙硫基)乙基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-(苯硫基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-4-羥基-1-[(苯硫基)甲基]丁基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-乙氧基-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(苯乙基氧)-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-[(環(huán)丙基甲基)硫]-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1R)-2-(芐氧基)-1-[(芐硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1R)-2-(芐氧基)-1-[(芐硫基)甲基]乙基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1R)-2-(芐氧基)-1-[(乙硫基)甲基]乙基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(乙硫基)-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(芐硫基)-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[({4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}硫)甲基]戊基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[({3-[(2-甲基芐基)氨基]苯基}硫)甲基]戊基}氧)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(2-噻吩基甲氧基)甲基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸。
所有參考文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
通過前面的描述和舉例對本發(fā)明進(jìn)行了說明。前面的描述是非限制性的說明，因為對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說進(jìn)行多種變化是顯而易見的。所有這些變化都將包括在所附權(quán)利要求的范圍和精神內(nèi)。
可以對本發(fā)明的組合物、方法的操作和順序進(jìn)行，在不背離下面權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的概念和范圍下可改變。
權(quán)利要求
1．結(jié)構(gòu)如下的化合物及其鹽 其中A選自O(shè)、S和NR5；E選自CH2、O、S和NR6；Q選自C(O)和(CH2)k，其中k是0或1的整數(shù)；J選自O(shè)、S和NR8；G選自O(shè)、NH、S和(CH2)p，其中p是0或1的整數(shù)；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整數(shù)；L選自O(shè)、NR7、S和(CH2)n，其中n是0或1的整數(shù)；M選自C(R9)(R10)和(CH2)u，其中u是0-3的整數(shù)；X選自CO2B、PO3H2、SO3H、OPO3H2、C(O)NHC(O)R11、C(O)NHSO2R12、四唑基和氫；B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷基，烷氨基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和烷基雜環(huán)基；其中R2和R3結(jié)合在一起可以形成環(huán)；R4和R7結(jié)合在一起可以形成環(huán)；R9和R10結(jié)合在一起可以形成環(huán)。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2和R3獨立地選自氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基和烷基；R4選自芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；X為CO2B；并且M是C(R9)(R10)，其中R9和R10獨立地為氫或低級烷基。
3．權(quán)利要求1的化合物，還包括選自酯、氨基甲酸酯、縮醛胺、酰胺和其前藥的所述化合物的衍生物。
4．結(jié)構(gòu)如下的權(quán)利要求1的化合物及其鹽 其中A選自O(shè)、S和NR5；E選自CH2、O、S和NR6；Q選自C(O)和(CH2)k，其中k是0或1的整數(shù)；G選自O(shè)、NH、S和(CH2)p，其中p是0或1的整數(shù)；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整數(shù)；L選自O(shè)、NR7、S和(CH2)n，其中n是0或1的整數(shù)；B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷基，烷氨基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和烷基雜環(huán)基；其中R2和R3結(jié)合在一起可以形成環(huán)；R4和R7結(jié)合在一起可以形成環(huán)；R9和R10結(jié)合在一起可以形成環(huán)。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中R1、R2和R3獨立地選自氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基和烷基；R4選自芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和烷基雜環(huán)基；R5和R6是氫；并且R9和R10獨立地選自氫和低級烷基。
6．權(quán)利要求4的化合物，還包括選自酯、氨基甲酸酯、縮醛胺、酰胺和其前藥的所述化合物的衍生物。
7．權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物及其可藥用鹽(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((((1S)-3-(甲基硫基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((((1S)-2-((環(huán)丙基甲基)硫)-1-((苯硫基)甲基)乙基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-1-苯基-9-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-{[(3-羥基-4-甲氧基芐基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(芐基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-3-(甲基硫基)-1-[({4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(乙基硫基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-9-[({4-[(2-甲基芐基)氨基]芐基}氨基)羰基]-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{({(1S)-(3-甲基硫基)-1-[({3-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}硫基)甲基]丙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-(乙硫基)-1-[(苯硫基)甲基]乙基}氧)羰基]氨基}丙酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3,11-二氧代-1-苯基-9-(((4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)芐基)氨基)羰基)-2-氧雜-4,10,12-三氮雜十五烷-15-酸。
8．權(quán)利要求7的化合物，還包括選自酯、氨基甲酸酯、縮醛胺和酰胺的所述化合物的衍生物，其旋光異構(gòu)體和前藥。
9．藥物組合物，該組合物含有在可藥用載體中的權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽。
10．選擇性抑制哺乳動物α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制α
文檔編號C07D233/02GK1311676SQ9980848
公開日2001年9月5日 申請日期1999年4月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月16日
發(fā)明者I·L·斯科特, R·G·波雷, R·J·比迪格爾, V·O·格拉貝, J·M·卡西爾, K·M·凱勒爾, S·林, R·V·馬克特, T·P·科甘 申請人:得克薩斯生物技術(shù)公司