專利名稱：新型n－叔丁基羥胺鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-叔丁基羥胺的新的鹽類及其制備方法。該鹽在有機合成中用作中間體。
背景技術：
N-烷基羥胺類，包括N-叔丁基羥胺是有機合成中重要的中間體，特別是在制備硝酮類、異羥肟酸和C-亞硝基化合物中(D.H.R.Barton中的J.S.Roberts和W.D.Ollis，綜合有機化學(ComprehensiveOrganic Chemistry)，第2卷，196-201頁，Pergamon Press,1979)。
合成N-烷基羥胺類的方法是本領域已知的(D.H.R.Barton中的J.S.Roberts和W.D.Ollis，綜合有機化學(Comprehensive OrganieChemistry)，第2卷，185-194頁，Pergamon Press,1979)。合成這類化合物最普遍的方法涉及比羥胺本身具有更高氧化態(tài)的相應含氮化合物的還原反應。因此，硝基、亞硝基和肟衍生物的還原均被使用。
W.D.Emmons(J.Amer.Chem.Soe.,1957,79,5739-5754)描述了通過相應亞胺衍生物與過乙酸的氧化反應制備各種氧雜氮丙啶類。這些氧雜氮丙啶類與含水酸的進一步水解提供了有用的制備N-烷基羥胺類的替代途徑。
在一相關方法中，諸如N-叔丁基羥胺的N-烷基羥胺類可通過亞氨醚與過酸的氧化反應以及隨后所得的烷氧基氧雜氮丙啶的水解而制備(D.Thomas和D.H.Aue，四面體通迅Tetrahedron Letters,1973,1807-1810)。
羥胺是堿性化合物，并與無機酸，例如氫氯酸和氫溴酸形成鹽。與強有機酸，例如草酸和三氟甲磺酸形成的鹽也是已知的。
作為游離堿，通常N-烷基羥胺類不特別穩(wěn)定，例如易于發(fā)生大氣氧化。為此，制備這類化合物通常更穩(wěn)定的酸加成鹽是有利的。這些鹽作為貯存N-烷基羥胺類的手段是特別有利的。
Bayer(DE 35 35 451；EP 0 217 269)描述了一種通過某些芳基醛亞胺與過丙酸反應然后水解形成的氧雜氮丙啶來制備N-烷基取代的羥胺鹽酸鹽的方法。這種鹽酸鹽被認為是特別有利的。因此，一般認為除了鹽酸鹽之外的鹽類，例如相應的硫酸鹽或硫酸氫鹽常常結(jié)晶較差或根本不結(jié)晶，這是使其制備、分離和處理非常復雜的因素。
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)N-叔丁基羥胺與例如乙酸的低級羧酸形成穩(wěn)定的鹽。這種鹽顯示了有利的性質(zhì)，且是本發(fā)明的主題。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明提供了式(Ⅰ)所示的鹽(CH3)3CNHOH.RCO2H(Ⅰ)其中R代表氫或C1-4烷基。
特別優(yōu)選R代表甲基，使式(Ⅰ)化合物成為N-叔丁基乙酸羥胺。
除非另行說明，此處術語“C1-4烷基”指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這種基團的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
根據(jù)本發(fā)明還提供了一種制備式(Ⅰ)所示的鹽的方法，包括N-叔丁基羥胺(CH3)3CNHOH與低級羧酸RCO2H反應，其中R如上定義。
在本發(fā)明的一個方面，或通過從諸如鹽酸化物的鹽中釋放游離堿形成，或直接通過合成形成N-叔丁基羥胺在合適的溶劑，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、二異丙醚或甲基叔丁基醚中的溶液，該溶液于合適的溫度下，用適量的諸如乙酸的低級羧酸處理。
在一優(yōu)選方面，將乙酸乙酯和乙酸鈉加入到N-叔丁基羥胺鹽酸鹽的水溶液中。
在另一優(yōu)選方面，將乙酸乙酯、乙酸和氫氧化鈉加入到N-叔丁基羥胺鹽酸鹽的水溶液中。
在其它方面，乙酸N-叔丁基羥銨在原位產(chǎn)生，并可通過有機(乙酸乙酯)層的分離，然后蒸發(fā)而進行分離。
特別令人驚訝和有利地是，新型鹽乙酸N-叔丁基羥銨可從水相中分配到有機相中。
式(Ⅰ)所示的新型鹽可以，如果需要的話，用本領域已知的技術純化。因此，它們可從合適的溶劑，如甲苯或乙酸乙酯，或從合適的溶劑混合物中重結(jié)晶。
但是，最令人驚訝和有利地是，新型鹽乙酸N-叔丁基羥銨還可在減壓下蒸餾而純化。
N-叔丁基羥胺(CH3)3CNHOH在文獻中是已知的，并可通過本身已知的方法制備。
因此，N-叔丁基羥胺可通過2-甲基-2-硝基丙烷(CH3)3CNO2與例如鋅或鋁汞合金的還原來制備(J.March，高等有機化學AdvancedOrganic Chemistry,1985(第3版)，1103-1104頁；有機合成OrganicSyntheses,52卷，77-82)。對于工藝規(guī)模，這種方法的缺點在于所需的原料2-甲基-2-硝基丙烷本身制備昂貴，且特別是還原方法需要仔細控制因為其潛在的劇烈放熱性質(zhì)。
N-叔丁基羥胺還可通過Emmons(參見下文)在方案1中概括描述的常用方法適宜地制備，其中R1可代表氫，但也可代表一種或多種其它的合適基團。根據(jù)該方案，N-叔丁基胺(2)與苯甲醛(3)反應得到亞胺(4)，亞胺再被過酸氧化得到氧雜氮丙啶(5)。然后該氧雜氮丙啶(5)可直接用含水酸水解或可首先重排為硝酮(6)，然后硝酮本身被水解。在任一種情況下，水解產(chǎn)生了作為鹽的N-叔丁基羥胺(7)和可容易地分離的苯甲醛(3)的混合物。該方法的優(yōu)點是原料(2)和(3)都相對便宜。此外，苯甲醛(3)在最終水解期間再生，并可便利地分離和循環(huán)。另外，如果諸如間氯過苯甲酸的過酸用于亞胺的氧化反應，從中產(chǎn)生的間氯苯甲酸也可被回收然后再氧化。
方案1 通常式(1)所示的新的鹽為結(jié)晶化合物，其與相應的游離堿N-叔丁基羥胺不同，在貯存期間顯示了良好的穩(wěn)定性，特別是對于大氣氧化。
如果需要的話，N-叔丁基羥胺可簡單地通過用堿處理從式(Ⅰ)所示的鹽中釋放出來。
當與氯化N-叔丁基羥銨相比時，式(Ⅰ)所示的新的鹽的特別優(yōu)點在于其擁有令人驚訝的對于熱的更大穩(wěn)定性。因此，采用示差掃描量熱法對氯化N-叔丁基羥銨的調(diào)查顯示該鹽在起始溫度為+136℃時，進行了劇烈的放熱過程(ΔH=-1312J/g)。相反，在相同條件下處理時，乙酸N-叔丁基羥銨沒有顯著的放熱過程。
此外，氯化N-叔丁基羥銨是相當吸濕的，易于從環(huán)境中吸水。這種缺點對于乙酸N-叔丁基羥銨不是明顯的。
通過下列非限制性實施例闡述本發(fā)明。
在Bruker儀器上記錄NMR譜，在200MHz記錄1H譜，50MHz記錄13C譜。在四甲基硅烷(TMS)的低場中以ppm給出化學位移數(shù)據(jù)。
實施例1乙酸N-叔丁基羥銨
N-叔丁基羥胺鹽酸鹽(56g,0.43mol,97％)溶解在水(226g)中，并在氬氣下裝入1L三頸玻璃瓶。加入乙酸乙酯(246g)和碳酸鉀(79g,0.57mol,1.3當量)，混合物在+20℃劇烈攪拌1h。兩相虹吸至分液漏斗中。分出水相，并用乙酸乙酯(100ml)萃取多次。合并有機相并加入乙酸(28.1g,0.47mol,1.09當量)。蒸除溶劑，得到的澄清的黃綠色油狀物用另外的乙酸乙酯(203g)處理，并再次濃縮。將該瓶放在冰箱中，2h后，產(chǎn)物變?yōu)榫w。該物質(zhì)易于粉碎得到淡黃色粉末(63.4g,90％)。該物質(zhì)用甲苯或乙酸乙酯作為溶劑進行重結(jié)晶。
示差掃描量熱法顯示吸熱熔點為+67.7℃。
粉末X-射線衍射分析顯示高結(jié)晶度。1H NMR(d3-乙腈)δ8.33(s,2H),1.92(s,3H)和1.21(s,9H).13C NMR(d3-乙腈)δ177.5,57.0,23.1和21.3.
實施例2乙酸N-叔丁基羥銨在+20℃，將N-叔丁基羥胺鹽酸鹽(19.7g,98％,0.15mol)溶解在水(40g)中。加入乙酸乙酯(118g)和乙酸鈉(19.3g,0.24mol,1.5當量)。最初形成漿液，但隨后溶解。2h后，分離藍橙色相，濃縮得到不透明的黃色油(20.6g,88％)，其在冰箱中固化。
色譜純度(GC):97.0面積％。
實施例3a)N-亞芐基-叔丁基胺將甲苯(330g)、苯甲醛(66.0g,0.62mol)和叔丁基胺(50.0g,0.68mol,1.1當量)加入到1L連接Dean-Stark分水器的反應瓶中。該瓶在保持130℃的PEG 400油浴中加熱?；亓?h后，GC結(jié)果指出得到了99.7％轉(zhuǎn)化率。冷卻反應混合物并直接用于后續(xù)步驟。
在分離實驗中，通過蒸發(fā)分離產(chǎn)物，其性質(zhì)如下色譜純度(GC):0.2面積％苯甲醛；99.8面積％N-亞芐基-叔丁基胺。1HNMR(CDCl3)δ1.29(s,9H),7.37(m,3H),7.73(s,2H)和8.26(s,1H).13C NMR(CDCl3)δ29.6,57.1,127.8,128.4,130.0,137.1和155.0.MSm/z 146(M+-15,100％),161(M+,6％).
b)2-叔丁基-3-苯基氧雜氮丙啶將碳酸鈉(65.6g,0.62mol,1當量)溶解在水(400g)中，并冷卻到+20℃。間氯過苯甲酸(149.8g,75％,0.65mol,1.05當量)溶解在甲苯(300g)和乙醇(150g)中，并緩慢加熱到+20℃。然后將碳酸鈉水溶液加入到在2L反應瓶中的上述(a)制備的N-亞芐基-叔丁基胺的甲苯溶液中，該反應瓶浸在冷水浴中(溫度＜+10℃)。然后間氯過苯甲酸溶液于+20℃經(jīng)30分鐘慢慢加入。GC分析顯示在完成加入間氯過苯甲酸溶液之后30分鐘，得到了完全的轉(zhuǎn)化。然后排出水相，通過玻璃濾器過濾有機相，并直接送到下列反應步驟。
在分離實驗中，分離產(chǎn)物，其性質(zhì)如下色譜純度(GC):1.9面積％苯甲醛；98.1面積％2-叔丁基-3-苯基氧雜氮丙啶。1H NMR(CDCl3)δ1.17(s,9H),4.68(s,1H)和7.33-7.46(m,5H).13C NMR(CDCl3)δ25.2,58.3,73.5,127.4,128.3,129.6,133.2和135.5.MSm/z 57(100％),177(M+,1％).
c)N-叔丁基苯基硝酮約600ml步驟(b)的反應混合物放在1L裝有Dean-Stark分水器的反應瓶中，并在PEG 400油浴(+130℃)中加熱過夜(13h)。根據(jù)GC結(jié)果，沒有殘留氧雜氮丙啶。暗褐色溶液用冷水浴(溫度＜+10℃)冷卻到+20℃，然后經(jīng)K200濾紙過濾。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(+50℃)蒸發(fā)，余下暗紅-棕色油(93.9g)，該油幾乎立即結(jié)晶。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s,9H),7.38-7.55(m,3H),7.55(s,1H)和8.27-8.32(m,2H).13C NMR(CDCl3)δ28.2,70.6,128.2,128.6,129.9和130.9.MSm/z 57(100％),177(M+,19％).
d)乙酸N-叔丁基羥銨在500ml瓶中，將N-叔丁基苯基硝酮(44.8g,0.25mol)溶解在甲苯(134g)中。硫酸(27.5g,95-97％,0.27mol,1.1當量)在水(134g)中稀釋，并加入到反應瓶中。然后將兩相混合物加熱到+50℃，劇烈攪拌約2h。此時，GC指出僅剩下0.2面積％的N-叔丁基苯基硝酮。冷卻至+20℃后，排出暗紅色有機相，并用甲苯(46g)萃取澄清的黃色水相。然后向剩余的水相中加入乙酸(14.8g,0.25mol,1.0當量)，再加入氫氧化鈉(45％水溶液)直至水相的pH約為5.5。然后加入乙酸乙酯(224g)，劇烈攪拌混合物。然后分離有機相，用乙酸乙酯多次萃取含水相。然后蒸發(fā)合并的有機部分以剩下油(35.2g)。該物質(zhì)在減壓下蒸餾純化。在19毫巴/+78℃得到穩(wěn)定的蒸餾點。低于+70℃回收的餾份1含有2.7g，在+70℃與+80℃之間收集的餾份2含有高粘度的油(28.7g,76％)，其放置后以白色固體結(jié)晶。
PKa 6.4色譜純度(GC):99.4面積％1H NMR(d4-甲醇)δ1.27(s,9H),1.95(s,3H)和5.51(s,NO-H).13CNMR(d4-甲醇)δ22.9,24.1,59.0和180.2.
實施例4乙酸N-叔丁基羥銨將2-叔丁基-3-苯基氧雜氮丙啶(30.3g,98.2面積％,0.17mol)溶解在乙醇(90g)中。硫酸(25.7g,95-97％,0.25mol,1.5當量)在水(90g)中稀釋，并加入到500ml反應瓶中。反應混合物在+20℃攪拌20h，此時GC顯示剩下5.8面積％氧雜氮丙啶。使反應攪拌過周末得到完全轉(zhuǎn)化。蒸發(fā)溶劑，且濃縮物在水(90g)和乙酸乙酯(90g)中分配。排出有機相，加入新鮮的乙酸乙酯(150g)和乙酸(10.8g,0.18mol,1.1當量)，再加入氫氧化鈉(45％水溶液)直至水相的pH值約為5.5。然后分離有機相，經(jīng)K200濾紙過濾，濃縮后得到油(17.3g)。該物質(zhì)在20毫巴下蒸餾，收集+72℃之上的餾份，得到立即結(jié)晶的澄清的油(11.5g,45％)。
色譜純度(GC):99.5面積％。
權利要求
1．式(Ⅰ)所示的鹽(CH3)3CNHOH.RCO2H(Ⅰ)其中R代表氫或C1-4烷基。
2．根據(jù)權利要求1的鹽，該鹽是乙酸N-叔丁基羥銨。
3．一種制備根據(jù)權利要求1的鹽的方法，該方法包括N-叔丁基羥胺(CH3)3CNHOH與低級羧酸RCO2H反應，其中R如權利要求1所定義。
4．一種制備乙酸N-叔丁基羥銨的方法，包括N-叔丁基羥胺(CH3)3CNHOH在合適的溶劑中的溶液與乙酸反應。
5．一種制備乙酸N-叔丁基羥銨的方法，包括在乙酸乙酯存在下，用乙酸鈉處理氯化N-叔丁基羥銨在水中的溶液。
6．一種制備乙酸N-叔丁基羥銨的方法，包括在乙酸乙酯存在下，用乙酸和氫氧化鈉處理氯化N-叔丁基羥銨在水中的溶液。
7．一種分離根據(jù)權利要求5或6制備的乙酸N-叔丁基羥銨的方法，該方法包括分離乙酸乙酯層，然后通過蒸發(fā)除去乙酸乙酯。
8．一種純化乙酸N-叔丁基羥銨的方法，該方法包括在減壓下進行蒸餾。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的N－叔丁基羥胺與低級羧酸的鹽及其制備方法。該鹽具有使之在合成中有用的有利性質(zhì)。
文檔編號C07C239/10GK1309632SQ9980850
公開日2001年8月22日 申請日期1999年7月6日 優(yōu)先權日1998年7月10日
發(fā)明者J·布利克斯特 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司