專利名稱：取代吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的具有廣泛除莠劑活性的2，6-取代吡啶羧酸衍生物，并涉及其作為除莠劑的應(yīng)用以及含有這些化合物的除莠組合物。
對于吡啶衍生物在生物科學中的應(yīng)用已進行了多年研究。在美國專利4，692，184中描述了吡啶二羧酸鹽化合物系有效的除莠劑。這些化合物在2-和6-位有氟化甲基、在3-和5-位有羧酸或其衍生物，并且這些化合物進一步的特征是在4-位有一個取代基(該取代基以碳原子和吡啶環(huán)相連接)，例如烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基和芳烷基等基團。
其他有關(guān)的化合物包括那些在2-和6-位含有氟化甲基、在3-和/或5-位含有羧酸或其衍生物，以及在4-位有一個以選自O(shè)、S、N和P的雜原子開始的取代基的化合物。這些化合物作為除莠劑同樣是有效的。
其他的除莠吡啶是美國專利4，609，399中公開的那些，這些化合物在2-位有氟化甲基、在3-和/或5-位有羧酸基或其衍生物、并且在4-和6-位有烷氧基。
與本發(fā)明化合物更有關(guān)的是那些在1986年5月12日申請的美國專利申請序號861954(即美國專利4，885，026)中公開的化合物，它們是5-氨基吡啶3-羧酸酯衍生物。
本發(fā)明的一個目的是提供新的吡啶化合物，以及除莠方法和使用這些化合物制備的組合物。
本發(fā)明的新的化合物作為除莠劑或者作為能轉(zhuǎn)化為除莠劑的中間體是有效的，它們可以用下面的通式表達
其中A和B之一選自氟化甲基和氯氟化甲基組成的一組基團，而另一個選自氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、鏈烯基和烷基組成的一組基團;
E選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基和烷基硫代烷基組成的一組基團;
G選自羧酸基塊及其烷基酯、烷基硫酯、鏈烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物，或者與D相同;而D選自(四氫-2(H)-吡喃-2-亞基)氨基、(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基、(二氫-2(3H)-亞噻吩基)氨基、(2-亞噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫雜戊環(huán)(Oxathiolan)-2-亞基)氨基、(2-亞嗎啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亞基)氨基、(1，3-氧硫雜環(huán)己烷-2-亞基)氨基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基)氨基和(2-亞吡咯烷基)氨基組成的一組基團，環(huán)部分可任意地被一個或多個選自烷基、鹵素、亞烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基和烷基磺酰基的基團取代。
在本說明書和權(quán)利要求書中所用的下列術(shù)語有如下含義
本文所用的術(shù)語“烷基”和“低級烷基”可以互換，它們在本文中都是指含有1至7個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，除非明確說明與上述范圍不同的碳數(shù)目范圍。這種烴基的例子包括，(但不限于)乙基、甲基、正丙基、1-乙基丙基、1-甲基丙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2，2-二甲基丙基、戊基、異丁基和異丙基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3-7個碳原子的飽和環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”在這里是指含有2-7個碳原子的鏈烯基和炔基。這種鏈烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基等。這種炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基等等。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”將是指含有1-3個碳原子的烷基，該烷基被含有3-7個碳原子的環(huán)烷基取代。
術(shù)語“鹵代烷基”將是指被1個或多個選自F、Cl、Br和I的鹵原子取代的烷基(如上定義)，“鹵代鏈烯基”和“鹵代炔基”是指被1個或多個鹵素取代的鏈烯基和炔基。
術(shù)語“陽離子”是指任何從能夠生成鹽的堿獲得的一價陽離子。典型的陽離子包括(但不限于)堿金屬例如鈉、鉀和鋰;堿土金屬例如鈣和鎂;以及銨鹽，有機胺，锍和膦鹽，以及其他鹽復合物。
術(shù)語“氟化甲基”在這里是指有1個或多個與之相連接的氟原子的甲基，并且其中包括所有氫原子被氟取代的甲基。術(shù)語“氯氟代甲基”在這里是指有至少一個氫原子被氟取代和有至少一個其他的氫原子被氯取代的甲基。
術(shù)語“氯化甲基”在這里是指有一個或多個與之相連接的氯原子的甲基，并且其中包括所有氫原子被氯取代的甲基。
術(shù)語“碘化甲基”在這里是指有1個或多個與之相連接的碘原子的甲基，并且其中包括所有氫原子被碘取代的甲基。
在整個說明書中使用的(包括實施例和權(quán)利要求書)下述縮寫有如下含意LDA-二異丙基酰胺鋰THF-四氫呋喃DME-二甲氧基乙烷DBU-1，8-重氮二環(huán)-〔5.4.0〕-十一碳-7-烯DMF-N，N-二甲基甲酰胺ETFAA-三氟乙酰乙酸乙酯MCPBA-間氯代過苯甲酸HPLC-高壓液相色譜TLC-薄層層析n-BuLi-正丁基鋰DMSO-二甲基亞砜Pd/C-氫化催化劑，它是沉積于細碎的碳中的鈀TsCl-甲苯磺酰氯AIBN-偶氮二異丁腈本發(fā)明的吡啶酰亞胺環(huán)合(Cyclic imidate)化合物通過吡啶-4-鹵代丁酰胺(或-5-鹵代戊酰胺)前體〔它是依次由3-或5-氨基吡啶與取代的或未取代的4-鹵代丁酰(或鹵代戊酰)氯反應(yīng)制備，而3-或5-氨基吡啶從3-或5-氯代羰基吡啶制備〕的環(huán)合反應(yīng)制備的。
氨基吡啶及其從氯代羰基吡啶(或吡啶酰氯)制備的方法在上述美國專利4，885，026中有更詳細的描述，該專利與歐洲專利公開0252055相應(yīng)，該專利特別引入本文作為參考。
在下面步驟1-9中對氯代羰基吡啶(吡啶酰氯)的制備進行了說明。氨基吡啶的制備表示在下面實施例A-1至A-10中，4-鹵代丁酰胺的制備表示在實施例B-1至B-24中。本發(fā)明吡啶酰亞胺環(huán)合(Cyclic imidate)化合物的制備表示在下面實施例1-64中。
吡啶5-酰氯起始原料的制備使用吡啶3，5-二羧酸單酯單酰氯或二酰氯作為起始原料制備本發(fā)明化合物。下面的步驟1-9詳細描述了用作本發(fā)明化合物起始原料的三種特定酰鹵的制備方法。利用步驟1-9的方法、通過在步驟1中使用各種酮酯和醛可以容易地制備其他酰鹵，從而獲得帶所需的取代基的吡啶二羧酸酯產(chǎn)物。其他合適的吡啶二羧酰鹵起始原料表示在上述美國專利4，692，184的實施例44-51和82-83中。該專利所公開的這些內(nèi)容全部引入本文作為參考。利用該美國專利中所列舉的技術(shù)可以容易地制備其他酰鹵起始原料。
下面的步驟1-9說明了制備酰鹵化合物(它是制備本發(fā)明酰胺的起始原料)方法的一個例子。在這些步驟中，β-酮酯與醛反應(yīng)形成吡喃(步驟1)。然后吡喃與氨反應(yīng)形成二羥基哌啶(步驟2)，二羥基哌啶脫水形成二氫吡啶化合物(步驟3)。然后將此二氫吡啶氧化或脫氫氟化以制備吡啶二羧酸酯化合物(步驟4)。
吡啶二羧酸酯化合物的酯基是β-酮酯的酯基，并且吡啶的4位被與醛試劑上相同的取代基取代。
當該吡啶二羧酸酯2或6位被三氟甲基取代并且此二位中的另一位被二氟甲基取代時，在水解過程中使用一當量的堿(如KOH)時，吡啶二羧酸酯化合物的水解選擇性地在具有CF2H基的一側(cè)發(fā)生(步驟8)。當使用兩當量或更多的堿時，二羧酸酯水解成為二酸(步驟5)。用氯化試劑如SOCl2或PCl5處理可將二酸轉(zhuǎn)化成為二酰氯。這樣轉(zhuǎn)化以后，用一當量的醇處理，在鄰近CF2H基處的氯基上使該二酰氯選擇性地酯化。
步驟 12，6-二(三氟甲基)-2，6-二羥基-4-異丁基-四氫-3，5-吡喃二羧酸二甲酯的制備。
機械攪拌的280克(2.0mol)80%純?nèi)阴Ｒ宜峒柞ズ?6克(1.0mol)異戊醛的混合物中加入1ml哌啶。發(fā)生放熱反應(yīng)并且反應(yīng)混合物的溫度達到105℃。攪拌5小時后，用450ml己烷和30ml乙醚研制反應(yīng)混合物，并用干冰浴冷卻，得到第一批產(chǎn)物1.68克(熔點為83-87℃)和第二批產(chǎn)物14.51克(熔點為67-73℃)。
第一批產(chǎn)物是所需的產(chǎn)物，它含有5∶1順式與反式異構(gòu)體的混合物。
第二批產(chǎn)物是順式與反式異構(gòu)體的2∶1混合物。將母液濃縮得到344克殘渣;它是所需產(chǎn)物的順式與反式異構(gòu)體的粗混合物。
步驟 22，6-二(三氟甲基)-2，6-二羥基-4-異丁基-3，5-哌啶-二羧酸二甲酯的制備。
344g(0.920mol)來自步驟1的粗產(chǎn)物在500ml四氫呋喃(THF)中的溶液3小時內(nèi)通入58g(3.41mol)氨氣。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘渣(332g)從己烷-乙醚中重結(jié)晶，得到53.7g(三氟乙酰乙酸甲酯的13%收率)所需的產(chǎn)物，產(chǎn)物為白色固體，熔點為102-106℃。
濃縮母液，以便得到更多所需的粗產(chǎn)物。
步驟 32，6-二(三氟甲基)-1，4-二氫-4-異丁基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯及其3，4-二氫吡啶異構(gòu)體的2∶1混合物的制備。
冰水冷卻的200ml濃硫酸和200ml二氯甲烷的混合物中加入48.7克(0.115mol)步驟2的剛得到的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘并注入1升冰水中。分離二氯甲烷層，用100ml飽和碳酸氫鈉洗滌1次，干燥并濃縮，得到28.0g(64.6%)粗產(chǎn)品。將一部分(5.0g)該產(chǎn)品在0.5torr壓力下Kugelrohr蒸餾(反應(yīng)器溫度120℃)得到4.8g所需產(chǎn)品，n25D為1.4391。
通過下述方法不需分離步驟1和步驟2的產(chǎn)物可以制備總產(chǎn)率較好的步驟3產(chǎn)物。
在20分鐘內(nèi)向機械攪拌的340.3g(1.98mol)98.9%純?nèi)阴Ｒ宜峒柞ァ?00ml甲苯和0.86g(0.01mol)哌啶的混合物中加入90.5g(1.03mol)異戊醛。反應(yīng)混合物放熱使溫度上升至83℃。將反應(yīng)混合物保持80℃3小時。19FNMR測定表明反應(yīng)89%完全。移去熱源，用125ml甲苯稀釋反應(yīng)混合物并攪拌過夜(16小時)。向反應(yīng)混合物中通入氨氣，放熱使得50分鐘后溫度升高至68℃。當連續(xù)通入氨氣時將反應(yīng)容器置于水冷浴中，使反應(yīng)溫度降至53℃。在1.5小時內(nèi)通入總量為47.3g(2.78mol)的氨氣。用100ml甲苯稀釋反應(yīng)混合物。將Claisen蒸餾頭與反應(yīng)容器相接。
真空除去過量的氨和部分甲苯(水吸氣器)，此時溫度保持在26℃。另外加入200ml甲苯，繼續(xù)蒸餾，在1.5小時后除去總量為200ml的餾出液。用100ml甲苯稀釋反應(yīng)混合物并用冰浴冷卻至5℃。在5分鐘內(nèi)加入硫酸(453g，4.53mol)。放熱使溫度升高至25℃。在10分鐘內(nèi)將溫度逐漸降至5℃并在5℃保持40分鐘。再加入95g(0.95mol)硫酸，并在5℃將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后將其注入500ml甲苯與2升冰水的混合物中。分離甲苯層并用500ml甲苯萃取水層一次。合并甲苯提取液，用500ml水，500ml飽和NaHCO3水溶液、然后用500ml鹽水連續(xù)洗滌，真空濃縮得到363.6g油狀物。氣相色譜(GC)面積百分數(shù)分析表明該油狀物含有9%3，4-二氫吡啶異構(gòu)體和75.4%1，4-二氫吡啶異構(gòu)體，相當于MTFAA的82.9%的總收率。
步驟 42-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-4-異丁基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯。
(a)步驟3產(chǎn)物與DBU反應(yīng)將23.0g(0.0591mol)步驟3產(chǎn)物、12.2g(0.077mol)96%純DBU和100mlTHF的混合物回流3天并注入250ml 3N HCl中。將油狀沉淀萃取至乙醚(2×100ml)中。用MgSO4干燥乙醚提取液并濃縮，得到14.4g油狀物，按照1H NMR，該油狀物中含有所需產(chǎn)物和酸化產(chǎn)物。將油狀物溶于乙醚中并用100ml飽和碳酸氫鈉萃取。用MgSO4干燥醚層并濃縮，得到8.9g油狀物，該油狀物是71%純的所需產(chǎn)品(根據(jù)19F NMR)。
用濃HCl將碳酸氫鈉提取液酸化得到一種油狀物，該油狀物被萃取至乙醚中。用MgSO4干燥乙醚層并濃縮，得到4.8g殘余物，它含有從所需產(chǎn)物衍生的單羧酸和二羧酸(9∶1)。用3.0g(0.0217mol)碳酸鉀、20ml碘甲烷和50ml丙酮處理該殘余物。將混和物回流42小時并濃縮。用水處理殘余物并用乙醚(2×100ml)萃取。干燥乙醚層并濃縮。將殘余物在1torr(反應(yīng)器溫度為130℃)進行Kugelrohr蒸餾，得到5.1g(步驟3的23.4%)所需產(chǎn)品，該產(chǎn)品為油狀，n25D為1.4478。放置后該產(chǎn)品結(jié)晶，熔點為36-37℃。
用3%乙酸乙酯/環(huán)己烷作洗脫劑，將如前所述的71%純的所需產(chǎn)品通過HPLC純化，得到第一餾分(0.79g，保留時間7-8.5分鐘)，被鑒別為6-(二氟甲基)-4-(異丁基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。第二餾分是6.4g(29.4%)純的所需產(chǎn)品(保留時間8.5-18.5分鐘)，n25D為1.4474。
(b)步驟3產(chǎn)物與三丁胺反應(yīng)。
于30分鐘內(nèi)將38.9g 80%純的步驟3產(chǎn)品和20.5g三丁胺的混合物加熱至155℃。將反應(yīng)混合物冷卻至30℃并用100ml甲苯稀釋。用6NHCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水連續(xù)洗滌甲苯溶液，然后干燥并濃縮，得到36.4g純度為73%產(chǎn)品，相當于86%收率。該反應(yīng)也可以在過量三丁胺(10當量)中進行，得到基本相同的結(jié)果。
(c)在甲苯中步驟3產(chǎn)物與三丁胺反應(yīng)于40分鐘內(nèi)將38.9g80%純的步驟3產(chǎn)品，20.4g三丁胺和30ml甲苯的混合物加熱至115℃，并在115℃保持1小時40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并按照上述(b)進行操作，得到36.3g76%純的產(chǎn)品，相當于90%收率。
(d)步驟3產(chǎn)物與三乙胺反應(yīng)將11.8g80%純的步驟3產(chǎn)品和3.34g三乙胺的混合物加熱至100℃10分鐘，然后加熱至125℃10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并按照上述(b)進行操作，得到8.14g76%純的產(chǎn)品，相當于63%收率。
(e)在催化量的DBU存在下步驟3產(chǎn)物與2，6-二甲基吡啶反應(yīng)將5.0g步驟3產(chǎn)物與2.13g2，6-二甲基吡啶的混合物在143℃加熱30分鐘。加入2滴DBU，并將反應(yīng)混合物再加熱1小時30分鐘，冷卻并按照上述(b)進行操作，得到4.23g所需產(chǎn)物。該反應(yīng)也可以在沒有溶劑或者以甲苯作溶劑條件下，在過量2，6-二甲基吡啶和催化量DBU中進行，得到相似的結(jié)果。
步驟52-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-4-異丁基-3，5-吡啶二羧酸的制備一個5升燒瓶中裝入894g(2.42mol)步驟4化合物和1升水。向其中加入574g(8.7mol)KOH在800ml水中的溶液。將該混合物回流過夜，其后進行的HPLC表明反應(yīng)已完全。將燒瓶冷卻至室溫，用HCl酸化，并攪拌至有機相固化。將固體過濾，用水洗滌，并在流化床干燥器中干燥。得到棕色固體的二酸(756g，91.6%收率)。
步驟63，5-二(氯羰基)-2-(二氟甲基)-4-異丁基-6-(三氟甲基)-吡啶將步驟5的二酸產(chǎn)物(37.06g，0.108mol)與150ml SOCl2回流3小時。此時19F NMR表明反應(yīng)完全。旋轉(zhuǎn)蒸餾除去過量SOCl2，剩下黑色的油狀物，這就是二酰氯。將其在100℃ Kugelrohr蒸餾，得到無色的油狀物。
步驟75-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-異丁基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯的制備將步驟6的產(chǎn)物溶于100ml THF中，然后溶于100ml甲醇中。二個半小時后蒸發(fā)掉溶劑，剩下31.2g白色固體，熔點71-75℃，收率77%。
步驟82-(二氟甲基)-4-異丁基-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸5-甲酯的制備一個1升的4頸瓶中裝入300g步驟4的產(chǎn)物和約200ml乙醇。在另一個燒瓶中將59.14g(0.896mol)85% KOH和約100ml水混合。將水溶液倒入有機物中，在燒瓶上裝上機械攪拌器、溫度計、氮氣入口和水冷凝器。加熱反應(yīng)混合物至回流，回流45分鐘，冷卻。濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋濃縮物，用乙醚萃取一次。遺棄醚提取物(以去除起始原料)。用濃HCl使水溶液酸化，用乙醚萃取得到的橙色沉淀。用醚萃取水溶液三次。合并醚提取液，用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，產(chǎn)生253.13g(87.5%收率)單酸。
步驟92-(二氟甲基)-3-氯羰基-4-異丁基-6-(三氟甲基)-5-吡啶羧酸甲酯的制備。
將步驟8的酸(253g，0.7121mol)在約250-300ml亞硫酰氯中回流24小時。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生244.59g酰氯，收率為91.9%，n25D為1.4614。
上述步驟1-9已經(jīng)說明了一系列特定的2-、6-和4-取代基的吡啶羧酰氯的制備方法。從上面所述以及參照美國專利4，692，184制備其他的酰氯將是顯而易見的。
5-氨基吡啶的制備在制備本發(fā)明化合物的程序中下一個步驟是將如上所示的具羧酰氯官能團的起始原料轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的取代的5-氨基或3，5-二氨基吡啶。該轉(zhuǎn)化的一般程序表示在實施例A-1至A-10中。
實施例A-15-氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
在室溫下，邊攪拌邊于24.4g(0.375mol)疊氮化鈉在100ml水和200ml丙酮中的溶液中分批加入55.8g(0.15mol)上述步驟7的產(chǎn)物在100ml丙酮中的溶液。適當放熱后，在室溫將該混合物攪拌4小時。濃縮反應(yīng)混合物，用200ml水稀釋。用乙醚(2×200ml)萃取該混合物，用水洗滌(2×200ml)合并后的萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)然后通過在Kugelrohr裝置上真空蒸餾(130℃，2mmHg)粗產(chǎn)物為44.0g(91%)所需產(chǎn)品，該產(chǎn)品為淡黃色固體，熔點為48-50℃。利用實施例A-1的一般方法，以所給出的吡啶酰氯為起始原料，以用樣的方式制備下述胺。
實施例A-25-氨基-4-環(huán)丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
從取代基為5-氯羰基-4-環(huán)丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)的3-吡啶羧酸甲酯制備，收率為90%，熔點為89-93℃。
實施例A-35-氨基-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
由5-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯制備，收率為61%，n25D＝1.5844。
實施例A-45-氨基-6-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶腈。
從5-氯羰基-6-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶腈制備，收率為89%。
實施例A-55-氨基-2-(二氟甲基)-4-(環(huán)丙基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯由5-氯羰基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯制備收率為65%，n25D＝1.5885。
實施例A-65-氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯從5-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯制備，收率為83%，n25D＝1.5846。
實施例A-72-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二胺從上述步驟6的3，5-二-(氯羰基)-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)產(chǎn)物制得，收率為97%，黑色油狀物，在下一步應(yīng)用中不需純化，因為該原料是不穩(wěn)定的。
實施例A-85-氨基-2(氯二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯該胺按下述方法制備步驟1在攪拌下，將47.17g(0.30mol)叔丁基-3-氨基巴豆酸酯、55.98g(0.30mol)氯二氟乙酰乙酸甲酯、25.86g(0.30mol)異戊醛以及約1ml哌啶在400ml四氫呋喃中的溶液的混合物回流過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到117g(91%)二羥基哌啶，使用不需進一步純化。
步驟2在5℃，邊攪拌邊向42.78g(0.10mol)步驟1的產(chǎn)物和36.04g(0.36mol)三乙胺在200ml二氯甲烷中的溶液中，滴加29.24g(0.14mol)三氟乙酸酐。將該溶液恢復至室溫然后回流2小時。將該溶液冷卻至室溫，然后用200ml水使其驟冷。使分層，用二氯甲烷(3×50ml)萃取水層。合并提取液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物通過一個短硅膠柱洗脫，濃縮，得到39g(100%)該中間體。
步驟3∶2-(氯二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3，5-吡啶二羧酸 5-(1，1-二甲基乙基)-3-甲酯在0℃，邊攪拌邊向42.50g(0.11mol)步驟2的產(chǎn)物在200ml二氯甲烷中的溶液中一次加入32.3g(0.14mol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。將該混合物恢復至室溫并攪拌1小時。將該混合物經(jīng)硅藻土真空過濾。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌濾液，干燥(MgSO4)并濃縮。粗原料通過柱層析(30%乙酸乙酯∶己烷)純化，得到16.73g(39%)二酯產(chǎn)物。
步驟4在室溫下將115g(0.29mol)步驟3的原料和300ml三氟乙酸的混合物攪拌24小時。真空濃縮該混合物，將殘余物溶于乙醚中。用水洗滌該醚溶液，干燥(MgSO4)濃縮，得到90g(91%)該步驟產(chǎn)物，為灰色固體。
步驟52-(氯二氟甲基)-5-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯在攪拌下將5.25g(0.0156mol)步驟4的原料、4.74g(0.0172mol)二苯基磷?；B氮化物和2.63g(0.0172mol)DBU在75ml叔丁醇中的混合物回流5小時。濃縮該混合物，將殘余物于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中分離。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水層。合并有機提取液，用鹽水(2×50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。經(jīng)色譜法(HPLC，10%乙酸乙酯∶己烷)純化粗原料。將合適的餾分蒸發(fā)并研制油狀殘余物，得到2.88g(45%)所需產(chǎn)物，為白色固體;熔點111-113℃。
步驟6在25℃、在氮氣氛下，將6.00g(0.0147mol)步驟5的產(chǎn)物、25ml三氟乙酸和30ml二氯甲烷的混合物攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物于乙醚(100ml)和飽和NaHCO3溶液中分離。干燥有機相(MgSO4)并濃縮，得到4.50g(100%)標題化合物，為淡黃色固體。通過色譜法(20%乙酸乙酯∶己烷)獲得分析純原料，熔點為69-71℃。
實施例A-95-氨基-4-甲基-2，6-二(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯通過下述三步方法制備該化合物步驟14-甲基-2，6-二(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸單乙酯在攪拌下將10.90g(0.029mol)美國專利4，692，184實施例2的化合物、200ml乙醇和13ml(0.032mol)10%w/v HaOH溶液的混合物回流2小時。濃縮該混合物，然后用300ml水稀釋。用乙醚萃取該混合物。用濃HCl使水相酸化。用乙醚(3×200ml)萃取水相。干燥(MgSO4)蒸發(fā)合并的提取液。在己烷∶乙酸乙酯中使粗原料重結(jié)晶，得到8.60g(86%)所需產(chǎn)物，為灰白結(jié)晶;熔點為128-130℃。
步驟2不含水份條件下，把75ml四氯化碳中的7.14g(0.021mol)步驟1產(chǎn)物和4.80g(0.023mol)五氯化磷攪拌漿液于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)所得的清澈溶液，得到黃色油狀物酰氯7.60g(100%)。
步驟340ml水和40ml丙酮的4.00g(0.062mol)疊氮化鈉的攪拌溶液中分份加入50ml丙酮的7.60g(0.021mol)步驟2產(chǎn)物的溶液。加完后，在室溫下攪拌混合物過夜。濃縮混合物，殘留物用100ml水稀釋。用乙醚(3×50ml)萃取混合物。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)合并的萃取液。得到6.71g(100%)的淺黃色油狀的所需化合物，靜置即結(jié)晶析出。分析純的標題化合物可用色譜法(30%乙酸乙酯∶己烷)提純而獲得;mp51-53℃。
實施例A-105-氨基-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步驟12-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸將11.14g(0.032mol)2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)3，5-吡啶二羧酸二甲酯(用美國專利4，692，184的實施例150和151公開的方法制備)在100ml單水合肼中的攪拌混合物回流4小時。然后將混合物冷卻至室溫，倒入300ml碎冰中。小心加入濃鹽酸酸化所得的漿液(PH＜1)。混合物用乙醚萃取(3×150ml)。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)合并的萃取液，得到7.23g(68%)淺黃色固體的所需產(chǎn)物;mp＞200℃。
步驟2100ml四氯化碳中的6.41g(0.019mol)的步驟1的二酸和8.41g(0.040mol)五氯化磷漿液，在室溫下攪拌過夜。真空濃縮所得清澈溶液。在室溫下，殘留物溶于50ml無水四氫呋喃和5ml甲醇中。攪拌混合物約10天。然后真空濃縮該溶液并溶于50ml丙酮中。把上述溶液分批加入到25ml水和25ml丙酮的3.09(0.048mol)疊氮化鈉攪拌溶液中，然后在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，然后使之在乙醚和水中分離。干燥(MgSO4)醚層并濃縮。用色譜(HPLC，5%乙酸乙酯∶己烷)提純殘留物，得到3.16g淺棕色油狀的所需產(chǎn)物。不需要進一步鑒定該產(chǎn)物即用于實施例B-21的合成。
本發(fā)明化合物的4-鹵代丁酰胺前體的制備，如下述實施例B-1至B-24所示。
實施例B-15-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-環(huán)丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯把在40ml無水甲苯中的5.10g(0.016mol)實施例A-2的產(chǎn)物和3.63g(0.020mol)4-溴丁酰氯的攪拌混合物回流過夜。使混合物冷卻至室溫。在冷卻后立即用瓷漏斗真空過濾收集沉淀產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到4.92g(66%)灰白色固體的所需產(chǎn)物mp167-169℃。
用示于實施例B-1的相同方法制備下述實施例B-2的酰胺中間體，和實施例B-3至B-16以及B-18至B-20的鹵代酰胺中間體。
實施例B-22-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(1-氧代-4-戊烯基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在75℃，將THF溶液中的實施例A-1的產(chǎn)物和4-戊烯酰氯反應(yīng)3天;產(chǎn)率為63%，mp122-124℃。
實施例B-35-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用實施例A-6的產(chǎn)物和4-溴丁酰氯反應(yīng)12小時;產(chǎn)率為65%。mp147-148℃。
實施例B-45-〔(5-溴-1-氧代戊基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物和5-溴戊酰氯反應(yīng)48小時;產(chǎn)率為26%，mp94-96℃。
實施例B-55-〔(4-氯-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物和4-氯-2-甲基丁酰氯反應(yīng)48小時，產(chǎn)率為55%，mp118-120℃。
實施例B-65-〔(4-氯-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物和4-氯-3-甲基丁酰氯反應(yīng)48小時;產(chǎn)率為29%，mp109-111℃。
實施例B-75-〔(2，4-二氯-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物和2，4-二氯丁酰氯反應(yīng)12小時;產(chǎn)率為68%，mp104-106℃。
實施例B-85-〔(4-溴-2-亞甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物和4-溴-2-(溴甲基)丁酰氯反應(yīng)4天;產(chǎn)率為48%，mp106-108℃。
實施例B-95-〔(4-溴-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物和4-溴-2-甲基丁酰氯，在沒有溶劑條件下于60℃反應(yīng)過夜;產(chǎn)率為81%，mp120-122℃。
實施例B-10
5-〔(4-溴-2-氟-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使實施例A-1的產(chǎn)物和4-溴-2-氟丁酰氯在60℃反應(yīng)過夜;產(chǎn)率為89%，mp121-122℃。
實施例B-115-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使實施例A-3的產(chǎn)物和4-溴丁酰氯在60℃反應(yīng)過夜;產(chǎn)率為96%，mp98-100℃。
實施例B-12N，N′-〔2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二基〕雙(4-溴)丁酰胺使實施例A-7的產(chǎn)物和4-溴丁酰氯在室溫下反應(yīng)過夜;產(chǎn)率為32%，mp234℃(分解)。
實施例B-134-溴-N-〔5-氰-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基〕-丁酰胺使實施例A-4的產(chǎn)物和4-溴丁酰氯反應(yīng)，產(chǎn)率為64%，mp175-180℃。
實施例B-145-〔〔4-溴-2-(甲基硫代)-1-氧代丁基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1產(chǎn)物和4-溴-2-(甲基硫代)丁酰氯在60-80℃反應(yīng)約30小時;產(chǎn)率為61%，mp103-105℃。
實施例B-155-〔(4-溴-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用實施例A-6的產(chǎn)物和4-溴-2-甲基丁酰氯反應(yīng);產(chǎn)率為97%，mp120-121℃。
實施例B-165-〔(4-溴-2，2-二甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物和4-溴-2，2-二甲基丁酰氯反應(yīng)96小時;產(chǎn)率為33%。
實施例B-175-〔(2-溴-4-碘-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯30ml丙酮中的5.62g(0.010mol)的實施例B-20的產(chǎn)物和1.63g(0.011mol)的碘化鈉的攪拌混合物，回流1小時，蒸發(fā)掉溶劑，使殘留物在水(100ml)和乙醚(150ml)中分離。有機層用水洗滌(2×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠過濾，用己烷/乙醚研制油狀殘留物，得到4.72g(78%)白色固體所需產(chǎn)物;mp111-113℃。
實施例B-185-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為72%，mp95-96℃。
實施例B-195-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(環(huán)丙基甲基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-5的產(chǎn)物制備，產(chǎn)率為70%;mp60-61℃。
實施例B-205-〔(2，4-二溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例A-1的產(chǎn)物和2，4-二溴丁酰氯反應(yīng)72小時;產(chǎn)率為31%，mp115℃。
實施例B-215-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯將15ml無水甲苯中的2.66g(0.0084mol)實施例A-10的產(chǎn)物和1.85g(0.010mol)4-溴丁酰氯，回流4小時。使混合物冷卻至室溫。用己烷∶乙醚溶液研制，得到2.30g白色固體所需產(chǎn)物。將保留的反應(yīng)混合物濾液濃縮，用色譜提純(10%乙酸乙酯∶己烷)殘留物得到另外0.93g產(chǎn)物，總產(chǎn)率為82%，mp135-136℃。
用示于實施例B-21的相似的方法制備下述的化合物實施例B-225-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(氯代二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯使實施例A-8的產(chǎn)物和4-溴丁酰氯回流約2小時，產(chǎn)率為17%。
實施例B-23
5-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-甲基-2，6-雙(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯使實施例A-9的產(chǎn)物和4-溴丁酰氯在甲苯中回流10小時;產(chǎn)率為60%，mp141-142℃。
實施例B-245-〔(4-溴-2-甲氧基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使實施例A-1的產(chǎn)物和4-溴-2-甲氧丁酰氯在甲苯中回流30小時;產(chǎn)率為56%，mp113-115℃。
下述的實施例1-64給出本發(fā)明吡啶酰亞胺環(huán)合(Cycloimidate)化合物的制備。
實施例12-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(四氫-2H-吡喃-2-亞基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯75ml二氯甲烷中的2.87g(0.0059mol)實施例B-4的產(chǎn)物的攪拌溶液，在室溫下，一次加入1.30g(0.0067mol)四氟硼酸銀。攪拌所得的漿液30分鐘，接著加入100ml的飽和碳酸氫鈉溶液再攪拌30分鐘。用硅藻土墊真空過濾除去混合物中沉淀的銀鹽。分離濾液，有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)純化，得到1.60g(67%)淺黃色蠟狀的所需產(chǎn)物n25D＝1.58475。
實施例22-(二氟甲基)-5-〔〔(二氫-3-甲基)-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml二氯甲烷中的2.00g(0.0045mol)實施例B-5產(chǎn)物的攪拌溶液中，一次加入1.05g(0.0054mol)四氟硼酸銀。攪拌所得的漿液1小時，接著加入100ml飽和碳酸氫鈉，并再攪拌30分鐘。用硅藻土過濾除去混合物中沉淀的銀鹽，分離濾液層。有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用色譜提純(20%乙酸乙酯-己烷)得到1.30g(71%)的清澈無色蠟狀的所需產(chǎn)物;n25D＝1.5820。
該化合物也可用實施例B-9的產(chǎn)物，用相似的方法制備。
下述實施例3-16的化合物，可用上述實施例1-2相同的一般方法制備。
實施例32-(二氟甲基)-5-〔(二氫-4-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯由實施例B-6的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為84%，n25D＝1.58221。
實施例45-〔〔3-溴二氫-2(3H)-亞呋喃基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例B-17的產(chǎn)物制得;產(chǎn)率64%，n25D＝1.5842。
實施例55-〔(3-氯二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例B-7的產(chǎn)物制備產(chǎn)率為77%，n25D＝1.5836。
實施例62-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3，3-二甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例B-16的產(chǎn)物制備產(chǎn)率為34%，n25D＝1.5850。
實施例72-(二氟甲基)-5-〔(3-氟二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用實施例B-10的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為80%，n25D＝1.5825。
實施例82-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-亞甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用實施例B-8的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為66%，n25D＝1.5802。
實施例92-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例B-11的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為79%，n25D＝1.5842。
實施例102-(二氟甲基)-N，N′-雙(二氫-2(3H)-亞呋喃基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二胺用實施例B-12的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為84%，mp98-102℃。
實施例116-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈采用實施例B-13的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為55%，mp68-69℃。
實施例122-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-(甲基硫代)-2-(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用實施例B-14的產(chǎn)物制備，產(chǎn)率為81%，n25D＝1.5860。
實施例134-環(huán)丁基-2-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用實施例B-1的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為56%，n25D＝1.5861。
實施例142-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯采用實施例B-3的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為72%，mp89-91℃。
實施例152-(二氟甲基)-5-(二氫-2(3H)-亞呋喃基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用實施例B-18的產(chǎn)物制備，產(chǎn)率為71%，n25D＝1.5876。
實施例164-(環(huán)丙基甲基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用實施例B-19的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為91%，n25D＝1.5865。
本發(fā)明下述化合物的制備如下。其中的一些化合物由上述化合物衍生。
實施例175-〔(5-(溴甲基)二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在100ml四氯化碳中的3.38g(0.0083mol)的實施例B-2的產(chǎn)物的混合物中，加入足夠的二氯甲烷使完全溶解酰胺。在室溫下，該溶液滴加入25ml四氯化碳中的1.32g(0.0083mol)的溴溶液。加完后，用100ml25%的硫代硫酸鈉溶液分離反應(yīng)混合物，即分層。有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物(4，5-二溴丁酰胺)溶于50ml的二氯甲烷中。于攪拌下，上述溶液中一次加入1.62g(0.0083mol)四氟硼酸銀。30分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘。用硅藻土真空過濾反應(yīng)混合物，并使液層分離。有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)純化粗產(chǎn)物得到3.19g(79%)淺黃色粘稠油狀的所需產(chǎn)物n25D＝1.5827。
實施例182-(二氟甲基)-5-〔(二氫-5-甲基)-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯;2.31g(0.0047mol)的實施例17的產(chǎn)物，1.51g(0.0052mol)的三丁基氫化錫，和在25ml苯中的20mg AIBN的混合物，在氮氣下，回流2小時。蒸發(fā)掉苯，殘留物用色譜(10%乙酸乙酯-己烷)提純得到1.40g(72%)的無色油狀的所需產(chǎn)物n25D＝1.5807。
實施例192-(二氟甲基)-5-〔(2(5H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在0℃，25ml無水THF的2.50g(0.0053mol)實施例4產(chǎn)物的攪拌溶液，分批加入0.97g(0.0064mol)DBU。使混合物恢復至室溫并攪拌3小時。從黑色混合物中蒸發(fā)掉溶劑，殘留物于乙醚(75ml)和水(75ml)中分離。有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)純化黑色殘留物，得到0.82g(39%)的淺琥珀色蠟狀的所需產(chǎn)物n25D＝1.5805。
實施例202-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸將5.04g(0.013mol)實施例15的產(chǎn)物和25ml 10%NaOH溶于足夠甲醇的澄清溶液的混合物，在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，然后用200ml水稀釋，并用50ml乙醚提取用10%HCl溶液酸化水層(PH＜1)?；旌衔镉靡颐烟崛?3×100ml)。干燥(MgSO4)合并的提取液并蒸發(fā)之。粗產(chǎn)物用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶得到3.95g(81%)的白色固體mp140-148℃。
實施例212-(二氯甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在50ml二氯甲烷中的6.59(0.016mol)的實施例15產(chǎn)物的溶液，以每次0.5g的份量分批加入6.05g(0.045mol)氯化鋁。在室溫下，攪拌溶液2小時，然后倒入碳酸氫鈉溶液中。通過硅藻土過濾乳液，且濾液于二氯甲烷和水中分離，有機層被干燥(MgSO4)并濃縮。用HPLC(25%乙酸乙酯-己烷)純化殘留物得到4.73g(66.3%)淺黃色固體產(chǎn)物mp76-77℃。
實施例222-(氯甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在4.99g(0.012mol)實施例21產(chǎn)物的無水四氫呋喃的溶液中，在-78℃，滴加入6.29ml(0.024mol)三丁基氫化錫。攪拌回流混合物16小時，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物溶于乙醚并用水洗滌。有機層被干燥(MgSO4)并濃縮。用HPLC純化混合物(CHCl3)，從初餾分中得到1.76g(37%)的標題化合物n25D＝1.5780。
實施例235-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯從HPLC提純實施例22產(chǎn)物混合物的第二餾分，得到1.66g(39%)的無色油狀的該化合物n25D＝1.5910。
實施例242-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)-氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯30ml無水乙腈中的2.06g(0.0054mol)實施例20產(chǎn)物和1.36g(0.0066mol)二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)的混合物中，一次加入0.64g(0.014mol)的無水乙醇?；亓骰旌衔镞^夜，然后真空過濾除去固體。濃縮濾液，用色譜(20%乙酸乙酯-己烷)提純殘留物，得到0.92g(42%)淺黃色蠟狀油所需產(chǎn)物n25D＝1.5840。
采用實施例24相同的方法，制備下述實施例25-31的化合物。
實施例252-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-氟乙酯用實施例20的產(chǎn)物和2-氟乙醇反應(yīng);產(chǎn)率為36%，n25D＝1.5852。
實施例262-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-丙烯酯用實施例20的產(chǎn)物和烯丙醇反應(yīng);產(chǎn)率為29%，n25D＝1.5842。
實施例272-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-丙炔基用實施例20的產(chǎn)物和炔丙醇反應(yīng);產(chǎn)率為46%，n25D＝1.5862。
實施例282-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-N-(苯基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用實施例20的產(chǎn)物和芐胺反應(yīng);產(chǎn)率為38%，mp141-142℃。
實施例29N-丁基-2-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用實施例20的產(chǎn)物和n-丁胺反應(yīng);產(chǎn)率為29%，mp120-121℃。
實施例302-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-2-吡啶酯用實施例20的產(chǎn)物和2-巰基吡啶反應(yīng)，產(chǎn)率為45%，n25D＝1.7058。
實施例31N-(4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用實施例20的產(chǎn)物和4-氯苯胺反應(yīng);產(chǎn)率為20%，mp179-180℃。
實施例324-(溴甲基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯攪拌下，20ml四氯化碳中的2.37g(0.0067mol)實施例9的產(chǎn)物，1.42g(0.008mol)N-溴琥珀酰亞胺，和催化劑AIBN(偶氮二異丁腈，約0.002g)的混合物，回流過夜。真空過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，粗產(chǎn)物用HPLC提純(33%乙酸乙酯-己烷)得到1.45g(50%)淺琥珀色蠟狀油的所需產(chǎn)物，爾后產(chǎn)物固化;mp54-56℃。
實施例332-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-〔(甲基硫代)甲基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯50ml無水THF的2.00g(0.0046mol)實施例32產(chǎn)物的溶液中，于攪拌下，在0℃，一次加入0.33g(0.0047mol)甲硫醇鈉。所得的漿液回升至室溫，并再攪拌1小時。反應(yīng)混合物中加入75ml水。蒸發(fā)掉THF，殘留物于乙醚中分離。分離液層，水層再用乙醚提取(2×25ml)，合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用HPLC(33%乙酸乙酯-己烷)提純粗產(chǎn)物，得到1.44g(78%)黃色蠟狀的所需產(chǎn)物;n25D＝1.5847。
實施例342-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-〔(二甲基氨基)甲基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml甲醇的3.23g(0.0075mol)實施例32產(chǎn)物的溶液中，攪拌下，于室溫加入4ml的(0.023mol)26%w/v二甲胺水溶液，再加入足夠的甲醇使溶液變清亮。攪拌混合物5小時。真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物于乙醚(100ml)和水(75ml)中分離。有機層被干燥(MgSO4)并濃縮。用HPLC(33%乙酸乙酯-己烷)提純粗產(chǎn)物，得到1.42g(40%)淺黃色蠟狀的所需產(chǎn)物;n25D＝1.5856。
實施例352-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-丙烯基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在10ml無水DMF中的3.86g(0.009mol)實施例32的產(chǎn)物，3.78g(0.012mol)的乙烯基三丁基錫，和催化量的苯甲基氯化二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(約為0.1g)的混合物，在60-70℃攪拌約3.5小時。用60ml KF水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并用乙醚(3×50ml)提取。合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用HPLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)提純。再次用HPLC提純(二氯甲烷)，得到0.80g(24%)無色油狀的所需產(chǎn)物n25D＝1.5851。
實施例362-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-(甲基磺?；?-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯20ml二氯甲烷的1.72g(0.004mol)實施例12產(chǎn)物的溶液中，攪拌下，于0℃，一次加入1.86g(0.0085mol)m-氯-過氧苯甲酸。使混合物回升至室溫，然后攪拌3小時。于30分鐘攪拌下加入飽和碳酸氫鈉(40ml)。分離液層，水層再用二氯甲烷(2×20ml)提取，合并的提取物被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用HPLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)提純粗產(chǎn)物，研制相應(yīng)的餾分，得到1.75g(95%)灰白色固態(tài)的所需產(chǎn)物，mp118-121℃。
實施例372-(二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯在60ml四氯化碳中的5.51g(0.011mol)實施例B-3的產(chǎn)物和2.45g(0.012mol)五氯化磷的漿液，在室溫下攪拌過夜。真空濃縮所得澄清溶液，即得到清澈油狀的5.70g(100%)所需中間體，不需要進一步提純。該油狀物和0.72g(0.016mol)的硫化鋰在30ml無水THF中的漿液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，殘留物于乙醚(150ml)和10%HCl(150ml)中分離。有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用HPLC(15%乙酸乙酯-己烷)提純，得到1.54g(35%)清澈蠟狀的所需產(chǎn)物;n25D＝1.5842。
實施例382-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞噻吩基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例B-18的產(chǎn)物，采用與實施例37相同的方法制備，產(chǎn)率為31%;n25D＝1.5824。
實施例392-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(2-亞噻唑烷基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步驟A2-(二氟甲基)-5-(甲酰氨基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯76ml乙酸酐中，在0℃，加入38ml80%甲酸。使其回升至室溫，然后加熱到50℃15分鐘。使所得的甲酸乙酸酐冷卻到0℃，并加入9.72g(0.03mol)的實施例A-1的產(chǎn)物。在室溫攪拌反應(yīng)混合物48小時，然后真空濃縮，并于Kugelrohr蒸餾裝置中加熱(70℃，0.7mm)。用己烷研制油狀殘留物，得到的白色固體用己烷-乙醚重結(jié)晶，得到9.5g(89%)無色結(jié)晶產(chǎn)物;mp119-120℃。
步驟B5-(二氯亞甲基)氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml亞硫酰氯中，在0℃，加入6.996g(0.52mol)磺酰氯。該混合物中一次加入10.59g(0.30mol)步驟A的產(chǎn)物。使混合物回升至室溫，然后回流48小時，真空除去亞硫酰氯，得到10.2g(84%)淺黃色半固態(tài)產(chǎn)物。不用進一步純化。
步驟C在25ml氯仿中的4.25g(0.01mol)步驟B產(chǎn)物的溶液，在0℃，滴加入1.55g(0.014mol)2-氨基-乙硫醇。加入硫醇后，用超過15分鐘的時間，滴加入30ml氯仿中的4.11g(0.034mol)4-二甲基氨基吡啶，使混合物恢復至室溫，并蒸發(fā)掉溶劑。殘留物于乙醚(75ml)和10%HCl溶液(50ml)中分離。有機層用水洗滌(3×30ml)干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用己烷研制殘留物得到1.01g(23%)無色固體所需產(chǎn)物;mp133-135℃。
實施例402-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(3-甲基-2-亞噻唑烷基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在20ml無水THF中的3.20g(0.0078mol)實施例39產(chǎn)物的溶液中，在氮氣下，于-78℃加入8ml(0.008mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的THF溶液。攪拌混合物1小時，然后加入5.68g(0.04mol)碘甲烷。使混合物恢復至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用100ml水稀釋，并用乙酸乙酯提取(3×100ml)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用色譜(10%乙酸乙酯-己烷)提純粗產(chǎn)物，得到1.54g(47%)淺黃色油狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5826。
實施例412-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(1，3-氧硫雜戊環(huán)(Oxathialan)-2-亞基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步驟A2-(二氟甲基)-5-(異硫氰基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml無水THF的400g(0.01mol)實施例39步驟B產(chǎn)物的溶液中，在室溫和氮氣下，一次加入0.54g(0.012mol)硫化鋰。攪拌混合物過夜，然后蒸發(fā)掉混合物中的溶劑。殘留物于乙醚(150ml)和水(100ml)中分離。有機層用水洗滌(3×30ml)，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用HPLC(5%乙酸乙酯-己烷)提純，得到2.43g(67%)無色油狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5865。
步驟B將25ml無水甲苯中的2.25g(0.006mol)步驟A產(chǎn)物，0.50g(0.0062mol)2-氯乙醇，和0.76g(0.0062mol)4-二甲基氨基吡啶的混合物，回流4小時。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)掉甲苯，殘留物于乙醚(100ml)和10%HCl溶液(50ml)中分離。醚層用水洗滌(3×30ml)，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。用色譜(25%乙酸乙酯-己烷)提純粗產(chǎn)物，得到2.30g(91%)無色蠟狀所需化合物;n25D＝1.5847。
實施例422-(二氟甲基)-5-〔(4-甲基-3-亞嗎啉基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
步驟A5-〔(溴代乙?；?氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯于50ml無水甲苯中的2.76g(0.0085mol)實施例A-1的產(chǎn)物，和2.25g(0.011mol)溴代乙酰溴的混合物，攪拌下回流5小時。蒸發(fā)掉甲苯，殘留物用己烷-乙醚研制，得到2.65g(70%)無色固體所需產(chǎn)物;mp163-164℃。
步驟B2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(溴甲基)氯亞胺基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯8.22g(0.18mol)步驟A產(chǎn)物和4.20g(0.20mol)五氯化磷于150ml四氯化碳中的攪拌漿液，在無水條件下攪拌過夜?？恐亓^濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)掉其中的溶劑，得到淺琥珀色油狀所需產(chǎn)物8.00g(93%)。產(chǎn)物可不需提純用于隨后的反應(yīng)。
步驟C5-〔〔〔2-溴-1-(2-羥乙基)甲基氨基〕亞乙基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.72g(0.008mol)步驟B產(chǎn)物的15ml無水THF溶液中，滴加入2.40g(0.032mol)2-(甲基氨基)乙醇。加完后，混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，殘留物于乙醚(50ml)和水(50ml)中分離。有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用色譜(10%乙酸乙酯-己烷)提純粗產(chǎn)物，得到0.86g(21%)無色蠟狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5811。
步驟D2.59g(0.005mol)步驟C產(chǎn)物的10ml無水THF溶液中，通氮氣，-78℃條件下，加入7ml(0.007mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉溶液。使混合物恢復到室溫并攪拌過夜?；旌衔镉?5ml飽和氯化銨驟冷并濃縮。殘留物于乙醚(50ml)和水(50ml)中分離。將有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用色譜(10%乙酸乙酯-己烷)提純，得到1.10g(51%)琥珀色油狀物;n25D＝1.5847。
實施例432-(二氟甲基)-5-(1，4-二噻烷-2-亞基氨基)〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯4.92g(0.011mol)實施例42步驟B產(chǎn)物的20ml無水THF溶液中，在0℃下，加入2.50g(0.026mol)1，2-乙二硫醇。攪拌該混合物，分批加入2.84g(0.024mol)4-二甲基氨基吡啶。加完以后，使混合物恢復至室溫，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物于乙醚(100ml)和5%HCl溶液(75ml)中分離，有機層用水洗滌(3×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用色譜(5%乙酸乙酯-己烷)提純，得到1.66g(35%)淺黃色油狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5830。
實施例442-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-(1，3-惡噻烷-2-亞基氨基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯將2.25g(0.006mol)實施例41步驟A的產(chǎn)物，0.85g(0.006mol)3-溴-1-丙醇，和0.74g(0.006mol)4-二甲基氨基吡啶于25ml無水甲苯中的混合物回流4小時。反應(yīng)完成之后，蒸發(fā)掉甲苯，殘留物于乙醚(100ml)和10%HCl溶液(100ml)中分離，醚層用水洗滌(3×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用色譜(10%乙酸乙酯-己烷)提純，得到1.38g(53%)無色蠟狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5871。
實施例452-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用實施例B-15的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為42%，n25D＝1.5950。
實施例462-(二氟甲基)-5-〔(3-乙基二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.94g(0.01mol)實施例15產(chǎn)物的100ml無水THF溶液中，在-78℃，用超過10分鐘的時間，滴加入12ml(0.012mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的溶液，該溶液于-78℃攪拌1小時，然后加入5ml碘乙烷，混合物緩慢地恢復到室溫。在室溫下攪拌6小時后，加入10ml飽和氯化銨溶液，使反應(yīng)物驟冷，通過蒸發(fā)濃縮溶液，殘留物用水稀釋，所得懸浮液用三份100ml的乙酸乙酯提取。合并有機層并用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。用HPLC提純殘留物，得到2.4g(56.9%)淺黃色油狀產(chǎn)物;n25D＝1.5832。
實施例472-(二氟甲基)-5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基氨基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步驟A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羥乙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯100ml1，2-亞乙基二醇和100ml丙酮混合物中的7.8g(0.12mol)疊氮化鈉的攪拌懸浮液中，分批每次少量加入18.6g(0.05mol)上述步驟7的5-氯羰基吡啶的50ml丙酮溶液。在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后濃縮除去大部分丙酮，混合物用水稀釋并用三份200ml的乙酸乙酯提取。合并的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘留物用HPLC提純，得到16.6g(80%)白色固態(tài)中間體;mp104℃。
步驟B5-〔(2-氯乙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯將13.6g(0.033mol)步驟A產(chǎn)物的100ml亞硫酰氯溶液，回流4小時。蒸發(fā)掉溶液，殘留物于200ml氯仿和200ml水中分離。有機層用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用HPLC提純殘留物，得到10.6g(74%)白色固態(tài)中間體;mp95-96℃。
步驟C6.48g(0.015mol)步驟B產(chǎn)物的200ml二氯甲烷溶液中，一次加入3.3g(0.017mol)四氟硼酸銀。所得懸浮液在室溫下攪拌10小時，然后加入200ml飽和碳酸氫鈉溶液，再繼續(xù)攪拌45分鐘。過濾混合物除去不溶的鹽類，且用200ml二氯甲烷洗滌鹽。合并濾液，分離有機層，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用HPLC純化殘留物，得到5.5g(92.6%)白色固體的標題化合物;mp101-102℃。
實施例48和49分別通過三個步驟制備，每個步驟都與實施例47的相應(yīng)步驟相似。
實施例482-(二氟甲基)-5-〔(4-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步驟A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羥丙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用上述步驟7的產(chǎn)物和疊氮化鈉在丙二醇/丙酮中反應(yīng);產(chǎn)率63%，mp97-99℃。
步驟B5-〔〔(2-氯乙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用步驟A的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為79.8%，mp94-96℃。
步驟C采用步驟B的產(chǎn)物，產(chǎn)率為73%，產(chǎn)物為無色油狀;n25D＝1.5955。
實施例492-(二氟甲基)-5〔(4，5-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步驟A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羥基-1-甲基丙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用上述步驟7的產(chǎn)物和疊氮化鈉在2，3-丁二醇/丙酮中反應(yīng);產(chǎn)率為52.5%;mp137-138℃。
步驟B5-〔〔(2-氯-1-甲基丙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用步驟A的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率88%，mp108-110℃。
步驟C用步驟B的產(chǎn)物制備，產(chǎn)率75.5%，為無色油狀物;n25D＝1.5982。
實施例502-(二氟甲基)-5-〔(1-甲基-2-亞吡咯烷基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯將1.63g(0.005mol)實施例A-1產(chǎn)物、1g(0.0068mol)N-甲基吡咯烷酮二甲基縮乙醛和0.1gP-甲苯磺酸在25ml甲苯中的溶液加熱回流20小時，蒸發(fā)溶劑后以HPLC提純殘留物，得到無色油狀產(chǎn)物1.5g(73.7%);n25D＝1.6160。
實施例515-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在100ml二氯甲烷中的2.39g(0.0051mol)實施例B-21的產(chǎn)物和2.30g(0.012mol)四氟硼酸銀的混合物，在室溫下強烈地攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉(100ml)再繼續(xù)攪拌30分鐘。通過硅藻土真空過濾混合物，并分離液層。用二氯甲烷提取水層(2×30ml)，合并后的有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用色譜(30%乙酸乙酯∶己烷)提純，得到1.68g(85%)無色蠟狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5996。
下述實施例52-54化合物的制備，與實施例51敘述的方法相似。
實施例522-(氯二氟甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例B-22的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為62%，n25D＝1.5142。
實施例535-〔(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-甲基-2，6-雙(三氧甲基)-3-吡啶羧酸乙酯用實施例B-23的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為96%，n25D＝1.5835。
實施例542-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-甲氧基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例B-24的產(chǎn)物制備;產(chǎn)率為90%，n25D＝1.5956。
下述實施例55-64化合物的制備，分別敘述如下實施例552-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-羥-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.53g(0.0087mol)實施例8產(chǎn)物的40ml二氯甲烷的攪拌溶液，在-78℃，通入臭氧緩慢冒泡處理8小時，機械攪拌下，于臭氧化的溶液中滴加入50ml乙醇的1.50g(0.040mol)硼氫化鈉溶液。將所得混合物攪拌過夜，然后緩慢加入200ml10%HCl溶液使驟冷。分離液層，水層用二氯甲烷(2×200ml)提取。合并的有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用色譜(HPLC，30%乙酸乙酯∶己烷)提純，得到1.59g(45%)清澈無色蠟狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5845。
實施例562-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸9.94g(0.024mol)實施例2產(chǎn)物，50ml(0.12mol)10%W/V氫氧化鈉溶液，和足夠的甲醇(大約200ml，以溶液變清亮為準)的攪拌混合物回流1小時，然后在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，然后用200ml水稀釋，混合物用200ml乙醚提取，水層用25%HCl溶液酸化到pH為1。水層產(chǎn)物用乙醚提取(3×100ml)。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)合并的提取物。殘留物用己烷∶乙醚研制，得到8.77g(93%)白色固體所需產(chǎn)物;mp163-165℃。
實施例572-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯5.05g(0.013mol)實施例56產(chǎn)物，3.18g(0.015mol)1，3-二環(huán)己烷碳化二亞胺，和0.52g(0.033mol)乙醇在100ml乙腈中的攪拌混合物，回流過夜。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。濃縮濾液，殘留物用色譜(HPLC，10%乙酸乙酯∶己烷)提取，得到4.37g(81%)無色蠟狀所需化合物，n25D＝1.5855。
實施例582-(二氯甲基)-5-〔(二氫-3-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯35.10g(0.086mol)實施例2產(chǎn)物的200ml二氯甲烷的攪拌溶液中，用超過30分鐘的時間，分5g一份加入35.1g(0.26mol)氯化鋁。隨著氯化鋁的加入，發(fā)生適度的放熱現(xiàn)象，再攪拌混合物1小時。暗色的混合物被倒入冰水∶碳酸氫鈉漿液中;此步驟中，產(chǎn)生相當多的泡沫。驟冷后，小心地加入濃HCl溶解氫氧化鋁沉淀。然后用乙醚提取(3×200ml)混合物。合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠塞(40%己烷∶氯仿)真空過濾，并以1L一份收集起來。將適當餾分聚集，得到22.12g(58%)的所需產(chǎn)物，純度為97%，黃色蠟狀;n25D＝1.5860。另外還收集8.0g純度為80%的產(chǎn)物。
實施例592-(氯甲基)-5-〔(二氫-3-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯20.12g(0.046mol)實施例58產(chǎn)物，15.0g(0.052mol)三丁基氫化錫，和催化偶氮二異丁腈(大約0.10g)于150ml無水THF中的攪拌混合物，回流1小時。再加入2.0g(0.006mol)三丁基氫化錫，繼續(xù)回流，直到通過色譜分析起始物少于4%，濃縮混合物，殘留物用色譜(40%己烷∶氯仿)提純。收集適當餾分，得到13.71g(73%)淺綠色蠟狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5997。
實施例602-(二氟甲基)-5-〔(3-氟二氫-3-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml無水四氫呋喃中的3.37g(0.0082mol)實施例7產(chǎn)物的攪拌溶液中，在-78℃和氮氣條件下，滴加入9.5ml(0.0095mol)的1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的四氫呋喃溶液。加完之后，攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。接著一次加入5.90g(0.042mol)碘甲烷。攪拌混合物1小時，然后使之恢復至室溫。所得的混合物于飽和氯化銨和乙醚中分離。用乙醚(2×30ml)提取水層，合并的有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用色譜(15%乙酸乙酯∶己烷)提純，得到2.22g(64%)淺黃色蠟狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5672。
實施例615-〔(二氫-3-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-2-(碘甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯將2.63g(0.0065mol)實施例59的產(chǎn)物和2.00g(0.013mol)碘化鈉的25ml丙酮混合物回流3小時。反應(yīng)混合物用融結(jié)玻璃真空過濾，濃縮濾液。殘留物于乙醚(100ml)和水(100ml)中分離。有機層用鹽水(2×25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用色譜(40%己烷∶氯仿)提純，得到2.74(84%)黃色固體所需產(chǎn)物;mp91-94℃。
實施例625-〔(二氫-3-甲基-2(3H)-亞呋喃基)氨基〕-2乙烯基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用實施例61的產(chǎn)物，本化合物以下述兩個步驟制備步驟1將2.42g(0.0049mol)實施例61產(chǎn)物和1.38g(0.0052mol)三苯基膦在25ml甲苯中的攪拌混合物回流1小時。蒸發(fā)掉溶劑，當在真空條件下加熱(0.20mm)殘留物固化。產(chǎn)物用乙醚洗滌，然后真空過濾得到2.90g(78%)淺黃色固體所需鏻鹽。
步驟21.68g(0.0022mol)的上述鏻鹽的20ml無水四氫呋喃的攪拌溶液中，在氮氣條件下，加入0.50g(0.0033mol)1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)，用冰水浴冷卻反應(yīng)混合物。借助隔膜和雙向針(一端插入反應(yīng)混合物)把該混合物連接到含有3.22g(0.106mol)多聚甲醛的圓底燒瓶上，以熱噴霧器加熱含有聚甲醛的燒瓶，直至觀察到有甲醛逸出，繼續(xù)再加熱15分鐘，使反應(yīng)混合物回升至室溫，并于50ml10%HCl溶液和50ml乙醚中分離。有機層被干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用色譜(10%乙酸乙酯∶己烷)提純，得到0.40g(47%)的黃色蠟狀所需產(chǎn)物;n25D＝1.5844。
實施例632-(二氯甲基)-5-〔(二氫-2(3H)-亞噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯從實施例38的產(chǎn)物和用實施例58的方法制備，產(chǎn)率15.4%，為黃色固體;mp79-83℃。
實施例642-(二氟甲基)-5-〔(二氫-3-甲基-2(3H)-亞噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯從實施例B-9的產(chǎn)物，用實施例37的方法制備，產(chǎn)物為25.2%，產(chǎn)物為油狀;n25D＝1.574。
苗前除草試驗如上所述，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的許多化合物可作為有效的除草劑，特別是苗前除草劑。
苗前除草活性的測定如下進行把表土放置在鋁盤上，將之壓緊，使從盤頂部量起土陷下深度為0.95至1.27cm。在土表面放上預(yù)定數(shù)量的種子，這些種子分別是幾種一年生單子葉和雙子葉植物品種和/或各種多年生植物品種的無性繁殖體，放上種子或加入無性繁殖體后需用土填平鋁盤，將這些用以填平鋁盤的土稱重后先放于另一盤中，將溶解或懸浮在有機溶劑或水中，并用丙酮或水作為載體施用的已知量有效活性物質(zhì)與覆蓋土充分混合，將除草劑/土壤混合物作為已準備好鋁盤的覆蓋層。在下述表Ⅰ中，覆蓋層土壤中活性成分的用量相當于11.2Kg/ha的施用量。處理后，把盤移至溫室的長板上，從下面浸水，以使種子得到發(fā)芽和生長的足夠濕度。
播種和處理大約10-14天(通常11天)后，觀察盤，并記錄結(jié)果(抑制%)。
下述表Ⅰ歸納了本發(fā)明對雜草的苗前除草活力的測定結(jié)果。除草率示于表Ⅰ，用每種植物的抑制百分率表示，用符號“C”表示100%抑制。
普通雜草除草活性通常作為雜草使用在整套試驗中的植物品種(其數(shù)據(jù)示于表1)由該表上欄相應(yīng)打頭的字母表示，見下表Yens-油莎草Anbg-早熟禾Sejg-假高梁Dobr-旱雀麥Bygr-稗Mogl-牽?；–obu-蒼耳Vele-
麻Inmu-芥菜Wibw-卷莖蓼
苗后除草試驗通過下述方法的溫室實驗，可以證實本發(fā)明某些種類化合物苗后除草活力。把表土放在底部有洞的鋁盤中，將土壓緊使從盤頂部量起土陷下深度為0.95至1.27cm。預(yù)定量的幾種單子葉和雙子葉一年生植物種子和/或多年生植物品種的無性繁殖體，被放置并壓入土表面。用土壤覆蓋種子和/或無性繁殖體，并弄平整。然后把盤放置在溫室的長板上，當需要時從下面浸水。植物長到所需要的大小后(二到三周)，每盤被單獨地移入噴酒室。用噴霧器按標明的施藥量噴灑。噴霧的操作壓力為170.3KPa(10Psig)。噴霧液是一定量的乳化劑的混合物，配成溶液或懸浮液的形式灑用，其中含大約0.4%體積的乳化劑。噴霧的溶液或懸浮液含有足夠量的供試驗化學物質(zhì)，使得活性物質(zhì)的量相應(yīng)于那些示于表中的施用量，而施用溶液或懸浮液的總量等于1870L/Ha(200gallon/acre)。把盤放回溫室，如以前一樣浸水，大約10-14天(通常11天)，可以觀察到與對照試驗相比較的植物損害情況。在表2中，表示了各植物品種的抑制百分數(shù)，“C”表示100%抑制，且下述序號表示。
未種植物 -種植植物 無數(shù)據(jù) N
采用上面獲得的表1數(shù)據(jù)描述的方法，但改變供試驗化合物的施用量，可以進一步測定本發(fā)明化合物在作物存在下的苗前除草作用，這些實驗的結(jié)果示于下述的表3，其中的數(shù)據(jù)和符號如表1及下述定義Sobe-大豆 Bygr-稗Cotz-棉花 Lacg-馬唐Rape-油菜種子 Grft-狗尾草Cobu-蒼耳 Sube-糖甜菜Wibw-卷莖蓼 Colq-藜Mogl-牽?；? Pesw-蓼車Hese-高田菁 Cocw-繁縷Jiwe-曼陀蘿 Anbg-早熟禾Vele-
麻 Barz-大麥Whez-小麥 Ruth-薊Rice-稻 Sejg-假高梁Grso-高梁 Wioa-野燕麥Corn-玉米 Cwba-豬秧秧Dobr-旱雀麥 Blgr-鼠尾看麥娘Prmi-小米
本發(fā)明的除草劑組合物包括各種在使用前必須稀釋的高濃度劑型，含有至少一種有效成分和助劑，可以是固體和液體形成。這些組合物是將有效成分同助劑進行混合來制備，助劑包括稀釋劑，填充劑，載體，以及調(diào)節(jié)劑以使組合物成為極細固體粉粒、粒劑、片劑、溶液分散液或乳液等形式。因此，有效成分可以同助劑一起使用，例如極細粉粒，有機液體原料、水、濕潤劑、分散劑、乳化劑或任何上述助劑適當?shù)慕Y(jié)合使用。
適合的濕潤劑包括烷基苯和烷基萘磺酸鹽，硫酸化脂肪醇、胺或酰胺、長鏈酸酯的異硫代硫代硫酸鈉、磺基琥珀酸鈉的酯，硫酸化或磺酸化脂肪酸酯，石油磺酸酯，磺酸化的植物油，二叔炔二醇，烷基酚的聚氧化乙烯衍生物(特別是異辛基酚和壬基酚)、己糖醇酐的較高級單脂肪酸酯的聚氧化乙烯衍生物(例如脫水山梨醇)，優(yōu)選的分散劑是甲基纖維素，聚乙烯醇，木質(zhì)素磺酸鈉。聚合的萘磺酸烷酯，萘磺酸鈉和聚二萘磺酸亞甲酯?？蓾裥苑蹌┦撬稚⑿越M合物，它含有一種或多種有效成分，一種惰性固體填料，一種或多種濕潤劑和分散劑。這些惰性固體填料常使用無機原料(如天然陶土和硅藻土)和合成無機原料，硅的衍生物及其類似物。這些填料的例子包括高嶺土，活性白土，合成硅酸鎂。本發(fā)明的可濕性粉劑組合物通常含有0.5-60份(優(yōu)選為5-20份)有效成分，0.25-25份(優(yōu)選為1-15份)濕潤劑，0.25-25份(優(yōu)選為1.0-15份)分散劑，以及5-95份(優(yōu)選為5-50份)惰性固體填料，以上各份均為組合物總重量份數(shù)。必要情況下可加入防腐劑或消泡劑(或二者結(jié)合)來替代0.1-2.0份惰性固體填料。
另一個劑型是濃縮粉劑，它含有重量百分比為0.1-60%有效成分及合適填料，使用時濃度可以稀釋到重量百分比0.1-10%左右。
水懸浮劑或乳劑可以通過下述方法制備，將非水溶性有效成分和乳化劑的非水溶液與水一起攪拌至均勻，然后均漿給出極細分散顆粒狀的穩(wěn)定乳化狀態(tài)。得到的濃縮水懸浮液其特征在于其極細的顆粒，因此，當稀釋和噴霧時，覆蓋非常均勻。這種劑型合適的濃度為含有效成分重量百分比約0.1-60%(優(yōu)選為5-50%)，上限由有效成分在溶劑中的溶解度極限來確定。
濃縮液通常是由有效成分同水不混溶溶劑或部分水不混溶溶劑及表面活性劑組成，適合本發(fā)明有效成分的溶劑包括二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，碳氫烴類，和水不溶的醚、酯、或酮。然而，另外一些高強濃縮液可以由一種溶劑溶解有效成分配制，然后稀釋(如用煤油)到噴霧濃度。
這里的濃縮組合物一般含有約0.1-95份(優(yōu)選為5-60份)的有效成分，約0.25-50份(優(yōu)選為1-25份)表面活性劑，必要的情況下含約4-94份溶劑，以上所有的份數(shù)都基于乳油的全部重量的重量份數(shù)。粒劑是一種具有物理穩(wěn)定性的組合物，它是將有效成分通過惰性基質(zhì)粘附和分布在細粉顆粒填料上。為了有助于從顆粒填料上浸取有效成分，可以在組合物中加入一種上面列出的表面活性劑?？衫玫念w粒無機填料舉例如天然土、葉臘石、伊利石、蛭石。優(yōu)選的填料是一些多孔的，有吸附性的經(jīng)過預(yù)加工的顆粒，例如經(jīng)過預(yù)加工和過篩的顆粒白土，或經(jīng)過加熱膨脹的顆粒蛭石，以及分散很細的陶土，如高嶺土，水合白土，膨潤土。這些填料通過噴霧或同有效成分混合制成除草顆粒劑。
本發(fā)明的粒劑組合物中，每100份重量陶土中可含活性組份約0.1-30重量份，每100份重量顆粒陶土中可含表面活性劑約0-5重量份。
本發(fā)明組合物還可以含有其它添加劑，如肥料，其它除草劑，其它殺蟲劑，安全劑以及作為助劑或與前面所述的助劑聯(lián)合使用的類似物質(zhì)。與本發(fā)明中有效成分聯(lián)合使用的化學試劑包括，例如三嗪、脲、氨基甲酸酯，乙酰胺、N-乙酰苯胺、尿嘧啶、乙酸或苯酚衍生物，硫代氨基甲酸酯、三唑、苯甲酸、腈、二苯醚和類似化合物如氮/硫雜環(huán)衍生物2-氯-4-乙基氨基-6-異丙基氨基-S-三嗪2-氯-4，6-二(異丙氨基)-S-三嗪2-氯-4，6-二(乙基氨基)-S-三嗪3-異丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4-(3H)-酮2，2-二氧化物3-氨基-1，2，4-三唑6，7-二氫二吡啶并(1，2-2′，1′-C)-吡嗪鎓(Pyrazidiinium)鹽5-溴-3-異丙基-6-甲基尿嘧啶1，1′-二甲基-4，4′-聯(lián)吡啶鎓2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-3-喹啉羧酸2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)尼古丁酸異丙基胺鹽6-(4-異丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-m-苯甲酸甲酯，和2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-P-苯甲酸甲酯。
脲N-(4-氯苯氧基)苯基-N，N-二甲基脲，N，N-二甲基-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基脲1，3-二甲基-3-(2-苯并噻唑基)脲3-(P-氯苯基)-1，1-二甲基脲1-丁基-3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基脲2-氯-N〔(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基羧基〕-苯磺酰胺2-(((((4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)苯甲酸甲酯2-〔甲基2-(((((4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基)羰基)氨基)磺?；?〕苯甲酸乙酯甲基-2(((4，6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基羰基)氨基磺酰甲基)苯甲酸酯2-(((((4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)羰基)氨基)磺?；?苯甲酸甲酯氨基甲酸酯/硫代氨基甲酸酯二乙基二硫代氨基甲酸2-氯烯丙酯S-(4-氯苯甲基)N，N-二乙基硫代氨基甲酸酯N-3(-氯苯基)氨基甲酸異丙酯N，N-二異丙基硫代氨基甲酸S-2，3-二氯烯丙酯
S-N，N-二丙基硫代氨基甲酸酯N，N-二丙基硫代氨基甲酸S-丙酯S-2，3，3-三氯烯丙基-N，N-二異丙基硫代氨基甲酸酯。
乙酰胺/乙酰苯胺/苯胺/酰胺2-氯-N，N-二烯丙基乙酰胺N，N-二甲基-2，2-二苯基乙酰胺N-(2，4-二甲基-5-〔〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交骋阴０種-異丙基-2-氯乙酰苯胺2′，6′-二乙基-N-甲氧基甲基-2-氯乙酰苯胺2′-甲基-6′-乙基-N-(2-甲氧丙-2-基)-2-氯乙酰苯胺α，α，α-三氟-2，6-二硝基-N，N-二丙基-P-甲苯胺N-(1，1-二甲基丙炔基)-3，5-二氯苯甲酰胺酸/酯/醇2，2-二氯丙酸2-甲基-4-氯苯氧乙酸2，4-二氯苯氧乙酸甲基-2-〔4-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基〕丙酸酯3-氨基-2，5-二氯苯甲酸2-甲氧基-3，6-二氯苯甲酸2，3，6-三氯苯基乙酸
N-1-萘基鄰氨甲酰苯甲酸5-〔2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基〕-2-硝基苯甲酸鈉4，6-二硝基-0-仲-丁基苯酚N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽(R)-2-〔4-〔(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧〕苯氧基〕丙酸丁酯醚2，4，-二氯苯基-4-硝基苯基醚2-氯-δ，δ，δ-三氟-P-甲苯基-3-乙氧基-4-硝基二苯基醚5-(2-氯-4-三氧甲基苯氧基)-N-甲基磺?；?2-硝基苯甲酰胺5-〔2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基〕-2-硝基苯甲酸1′-(羰乙氧基)乙酯其它化合物2，6-二氯苯基氰甲胂酸單鈉鹽甲胂酸二鈉鹽2-(2-氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮(isoxazolidinone)1-甲基-4(1-甲基乙基)-2-(2-甲基苯基甲氧基)-7-噁二環(huán)(2，2，1)庚烷，外型異構(gòu)體。
與活性成分結(jié)合的肥料包括，例如硝酸銨尿素，鉀堿和過磷酸鹽。其它有用的添加物質(zhì)包括從植物根得到或產(chǎn)生的有機產(chǎn)物，如堆肥，糞，腐殖質(zhì)，沙基和類似物質(zhì)。
上述類型除草劑的配制，以下述的幾個具體實例敘述I.乳油重量百分數(shù)A.實施例序號3化合物 11.0復合有機磷酸游離酸或芳族或脂肪族疏水堿(例如，GAFAC RE-610，GAF公司注冊商標) 5.59聚氧乙烯/聚氧丙烯與丁醇嵌段共聚物(例如Tergitol XH，UnionCarbide公司注冊商標) 1.11苯酚 5.34單氯苯 76.96100.00B.實施例序號14的化合物 25.0芳族或脂肪族疏水堿的有機磷酸絡(luò)合物游離酸(例如GAFAC RE-610) 5.00聚氧乙烯/聚氧丙烯與丁醇的嵌段共聚物(例如Tergitol XH) 1.60苯酚 4.75
單氯苯 63.65100.00Ⅱ懸浮劑重量百分數(shù)A.實施例序號11的化合物 25.0甲基纖維素 0.3硅氣凝膠 1.5木質(zhì)素磺酸鈉 3.5N-甲基-N-油基氨基乙磺酸鈉 2.0水 67.7100.0B實施例序號18的化合物 45.0甲基纖維素 0.3硅氣凝膠 1.5木質(zhì)素磺酸鈉 3.5N-甲基-N-油基氨基乙酸鈉 2.0水 47.7100.0Ⅲ.可濕粉劑重量百分數(shù)A.實施例序號5的化合物 25.0木質(zhì)素磺酸鈉 3.0N-甲基-N-油基-氨基乙酸鈉 1.0
無定形硅(合成) 71.0100.0B.實施例13化合物 80.00二辛基磺酰琥珀酸鈉 1.25木質(zhì)素磺酸鈣 2.75無定形硅(合成) 16.00100.00C.實施例序號6化合物 10.0木質(zhì)素磺酸鈉 3.0N-甲基-N-油基-氨基乙酸鈉 1.0高嶺土 86.0100.0Ⅳ.粉劑重量百分數(shù)A.實施例序號14的化合物 2.0硅鎂土 98.0100.0B.實施例序號10的化合物 60.0蒙脫土 40.0100.0C.實施例序號9的化合物 30.0膨潤土 69.0亞乙基二醇 1.0100.0
D.實施例序號3的化合物 1.0硅藻土 99.0100.0Ⅴ.粒劑 重量百分數(shù)A.實施例序號2的化合物 15.0硅鎂土顆粒(20/40目) 85.0100.0B.實施例序號10化合物 30.0硅藻土(20/40目) 70.0100.0C.實施例序號12化合物 1.0亞乙基二醇 5.0亞甲藍 0.1葉蠟石 93.9100.0D.實施例序號16化合物 5.0葉蠟石(20/40) 95.0100.0根據(jù)本發(fā)明操作時，可把有效量的本發(fā)明化合物施用于含有種子或植物無性繁殖體的土壤，或以任何常規(guī)的方式與土壤介質(zhì)結(jié)合?？刹捎贸Ｒ?guī)的方法，例如動力噴粉器，吊桿和手動噴霧器以及噴霧噴粉器，把液體和固體顆粒組合物施用于土壤。由于組合物在低劑量即有效，所以也可以通過飛機噴粉或噴霧施用。使用活性成分的準確量取決于各種因素，包括作物品種和它們的生長階段，土壤的類型和條件，降雨量和采用化合物的種類。較好是，若苗前施用或土壤施藥，通常采用的劑量大約為0.02至大約11.2kg/ha，優(yōu)選大約0.1至大約5.60kg/ha。在某些情況下可使用較高或較低量。通過本說明書，及包括上述的實施例，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定在各種特定的情況下的適當施用量。
所采用的“土壤”一詞，廣義地包括如Webster′s New Internation Dictonary，Second Edition Unabridged，(1961)所定義的所有常規(guī)的“土壤”。因此，該術(shù)語指任何能使植物生根和生長的物質(zhì)和介質(zhì)，它們不僅包括土壤也包括堆肥、糞、濕糞、腐殖質(zhì)、泡沫、淤泥、泥漿、陶粘土、沙土、和類似物。
盡管對本發(fā)明的描述關(guān)系到特殊改進，但這些詳細內(nèi)容不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種由下式表達的化合物
其中A和B之一選自由氟化甲基和氯氟化甲基組成的一組基團，而另一個選自由氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、鏈烯基和低級烷基組成的一組基團；E選自由烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基和烷基硫代烷基組成的一組基團，G選自由羧酸基塊及其烷基酯、烷基硫酯、鏈烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物組成的一組基團，或者與D相同；D選自由(四氫-2(2H)-吡喃-2-亞基)氨基、(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基、(二氫-2(3H)-亞噻吩基)氨基、(2-亞噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫雜戊環(huán)(Oxathiolan)-2-亞基)氨基、-(2-亞嗎啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亞基)氨基、(1，3-氧硫雜環(huán)己烷-2-亞基)氨基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基)氨基和(2-亞吡咯烷基)氨基組成的一組基團，它們可以在環(huán)部分任意地被一個或多個選自烷基、鹵素、亞烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基和烷基磺?；幕鶊F取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中D是(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中A和B之一是三氟甲基，而另一個是二氟甲基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中G選自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基組成的一組基團。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中E選自由2-甲基丙基、環(huán)丙甲基和環(huán)丁基組成的一組基團。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中D的環(huán)部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴組成的一組基團之一取代。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中B是三氟甲基。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中D的環(huán)部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，而E是2-甲基丙基。
9.一種含有載體并用下式表示的化合物作為活性成分的除莠組合物
其中A和B之一選自由氟化甲基和氯氟化甲基組成的一組基團，而另一個選自由氟化甲基，氯氟化甲基、氯化甲基，碘化甲基、鏈烯基和低級烷基組成的一組基團;E選自由烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基和烷基硫代烷基組成的一組基團;G選自由羧酸基塊及其烷基酯、烷基硫酯、鏈烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物組成的一組基團，或者與D相同;D選自由(四氨-2(H)-吡喃-2-亞基)氨基、(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基、(二氫-2(3H)-亞噻吩基)氨基、(2-亞噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫雜戊環(huán)(Oxathiolan)-2-亞基)氨基、(2-亞嗎啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亞基)氨基、(1，3-氧硫雜環(huán)己烷-2-亞基)氨基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基)氨基和(2-亞吡咯烷基)氨基，它們可以在環(huán)部分任意被一個或多個選自烷基、鹵素、亞烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基和烷基磺?；幕鶊F取代。
10.按照權(quán)利要求9的組合物，其中D是(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基。
11.按照權(quán)利要求10的組合物，其中A和B之一是三氟甲基，并且另一個是二氟甲基。
12.按照權(quán)利要求11的組合物，其中G選自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基組成的一組基團。
13.按照權(quán)利要求12的組合物，其中E選自由2-甲丙基、環(huán)丙甲基和環(huán)丁基組成的一組基團。
14.按照權(quán)利要求13的組合物，其中D的環(huán)部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴組成的一組基團之一取代。
15.按照權(quán)利要求14的組合物，其中B是三氟甲基。
16.按照權(quán)利要求15的組合物，其中D的環(huán)部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，E是2-甲丙基。
17.一種抑制不希望的植物的方法，包括向植物所在地施用有效量的由下式表示的化合物
其中A和B之一選自由氟化甲基和氯氟化甲基組成的一組基團。而另一個選自由氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、鏈烯基和低級烷基組成的一組基團;E選自由烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基和烷基硫代烷基組成的一組基團;G選自由羧酸基塊及其烷基酯、烷基硫酯，鏈烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物組成的一組基團，或者與D相同;而D選自由(四氫-2(H)-吡喃-2-亞基)氨基、(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基、(二氫-2(3H)-亞噻吩基)氨基、(2-亞噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫雜戊環(huán)(Oxathiolan)-2-亞基)氨基、(2-亞嗎啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亞基)氨基、(1，3-氧硫雜環(huán)己烷-2-亞基)氨基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基)氨基和(2-亞吡咯烷基)氨基、它們可以在環(huán)部分任意地被一個或多個選自烷基、鹵素、亞烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基和烷基磺?；幕鶊F取代。
18.按照權(quán)利要求17的方法，其中D是(二氫-2(3H)-亞呋喃基)氨基。
19.按照權(quán)利要求18的方法，其中A和B之一是三氟甲基，而另一個是二氟甲基。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中G選自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基組成的一組基團。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中E選自由2-甲丙基、環(huán)丙甲基和環(huán)丁基組成的一組基團。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中D的環(huán)部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴組成的一組基團之一取代。
23.按照權(quán)利要求22的方法，其中B是三氟甲基。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中D的環(huán)部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，而E是2-甲丙基。
全文摘要
本發(fā)明公開一類有效的除莠劑以及除莠劑中間體，其為具有5-《亞(雜環(huán))基》氨基取代基的2-或6-氟甲基-3-吡啶羧酸酯衍生物。
文檔編號C07D405/04GK1053428SQ9110073
公開日1991年7月31日 申請日期1990年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月27日
發(fā)明者什里哈·G·黑迪, 李聯(lián)芳, 羅伯特·D·布賴恩 申請人:孟山都公司