專利名稱：制備5－羧戊基－三苯基溴化膦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療局部神經(jīng)痛的新藥的中間體，屬于制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法。
上述所說的氫鹵酸和ε-己內(nèi)酯的重量混合比為2∶1～2.5∶1；濃硫酸和ε-己內(nèi)酯的重量比是0.5∶1～0.3∶1；惰性氣體為氮氣；溶劑為芳香烴類、脂肪烴類、鹵代烴類、醚類或酮類；其中溶劑的一些具體實例是芳香烴類苯、甲苯和二甲苯；脂肪烴類己烷和庚烷；鹵代烴類二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷和氯苯；醚類二乙醚、叔丁甲醚和四氫呋喃；酮類甲乙酮和甲異丁酮。
6-鹵己酸與溶劑的重量份數(shù)比是1∶0.5～100份，優(yōu)選為1∶1～30份。
本發(fā)明的有益效果是由于該制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法采用了廉價易得的原料、試劑，設(shè)備簡單，實現(xiàn)了水解溴化一步完成，大大降低了生產(chǎn)成本；且反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
6-鹵己酸可以很容易地在工業(yè)上獲得，且產(chǎn)量較好。

在式(2)中，X代表鹵素，如Cl、Br等，優(yōu)選X為Br。
在式(4)中，X代表鹵素，如Cl、Br等，優(yōu)選X為Br。
將具有通式(4)的6-鹵己酸溶劑相中加入溶劑，加熱共沸并蒸餾除水，以獲得較好的5-羧戊基-三苯基溴化膦的產(chǎn)率；水除盡后降溫至50℃～140℃，優(yōu)選溫度為80℃～120℃，將惰性氣體氮氣加入到反應(yīng)釜內(nèi)，使氮氣充滿反應(yīng)釜并排出反應(yīng)釜內(nèi)的空氣，再加入三苯基膦，使6-鹵己酸溶劑相和三苯基膦的反應(yīng)在惰性氣體保護的條件下，在溶劑中進行，1小時內(nèi)加熱升溫至回流溫度，反應(yīng)12小時后，冷卻至室溫，離心，干燥，制得5-羧戊基-三苯基溴化膦。
本發(fā)明方法優(yōu)選在保護氣存在下，在以下的一種或多種混合的有機溶劑中進行芳香烴類；脂肪烴類；鹵代烴類；醚類；酮類。6-鹵己酸與溶劑的重量份數(shù)比是1份重量的6-鹵己酸用0.5～100份重量的溶劑，優(yōu)選溶劑的重量份數(shù)是1～30份。
溶劑的一些具體實例是芳香烴類苯、甲苯和二甲苯；脂肪烴類己烷和庚烷；鹵代烴類二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷和氯苯；醚類二乙醚、叔丁甲醚和四氫呋喃；酮類甲乙酮和甲異丁酮。
B)6-鹵己酸溶劑相與三苯基膦反應(yīng)把步驟A)中制備的有機溶劑相加入150g二甲苯，加熱共沸并蒸餾除水，水除盡后降溫至80℃～100℃；向反應(yīng)瓶內(nèi)沖入氮氣，排除瓶內(nèi)的所有空氣，然后加入20g三苯基膦，1小時內(nèi)加熱升溫至回流溫度，反應(yīng)12小時后，冷卻至室溫，離心，干燥，得33g5-羧戊基-三苯基溴化膦(產(chǎn)率為82％)。
B)6-鹵己酸溶劑相與三苯基膦反應(yīng)把步驟A)中制備的有機溶劑相加入3500g甲苯，加熱共沸并蒸餾除水，水除盡后降溫至80℃～100℃；向反應(yīng)瓶內(nèi)沖入氮氣，排除瓶內(nèi)的所有空氣，然后加入250g三苯基膦，1小時內(nèi)加熱升溫至回流溫度，反應(yīng)12小時后，冷卻至室溫，離心，干燥，得350g5-羧戊基-三苯基溴化膦(產(chǎn)率為85％)。實施例3 A)6-鹵己酸的制備將500g具有通式(2)的HBr及200g具有通式(3)的ε-己內(nèi)酯在反應(yīng)瓶內(nèi)混合并冷卻至5℃～10℃，取100g濃硫酸向反應(yīng)瓶內(nèi)滴加，控制反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度在20℃～30℃。滴加完畢，在該溫度保持4小時，然后再升溫到回流，反應(yīng)4～7小時，冷卻后加入2000g甲苯，形成有機層，用水洗滌有機層PH值至5～7，制備出6-鹵己酸溶劑相。
B)6-鹵己酸溶劑相與三苯基膦反應(yīng)把步驟A)中制備的有機溶劑相加入5000g甲苯，加熱共沸并蒸餾除水，水除盡后降溫至80℃～100℃；向反應(yīng)瓶內(nèi)沖入氮氣，排除瓶內(nèi)的所有空氣，然后加入80g三苯基膦，1小時內(nèi)加熱升溫至回流溫度，反應(yīng)12小時后，冷卻至室溫，離心，干燥，得3110g5-羧戊基-三苯基溴化膦(產(chǎn)率為82.7％)。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式(1)的5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法， 其特征在于首先，將氫鹵酸和ε-己內(nèi)酯按一定的重量比混合，加入到反應(yīng)釜中，冷卻至5℃～10℃，然后，滴加一定量的用作催化劑的濃硫酸，使反應(yīng)釜內(nèi)的溫度保持在20℃～30℃，滴加完畢；保持該溫度4小時后，再升溫到回流，反應(yīng)4～7小時，冷卻后加入溶劑，形成有機層，用水洗滌有機層PH值至5～7，制備出6-鹵己酸溶劑相；再將制備出的6-鹵己酸溶劑相中加入溶劑，加熱共沸并蒸餾除水，水除盡后降溫至50℃～140℃，然后，將惰性氣體加入反應(yīng)釜中，再加入三苯基膦，使6-鹵己酸溶劑相和三苯基膦的反應(yīng)在惰性氣體保護的條件下，在溶劑中進行，1小時內(nèi)加熱升溫至回流溫度，反應(yīng)12～15小時后，冷卻至室溫，離心，干燥，制得5-羧戊基-三苯基溴化膦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于6-鹵己酸為6-溴己酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于氫鹵酸和ε-己內(nèi)酯的重量混合比為2∶1～2.5∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于濃硫酸和ε-己內(nèi)酯的重量比是0.5∶1～0.3∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于惰性氣體為氮氣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于溶劑為芳香烴類、脂肪烴類、鹵代烴類、醚類或酮類。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于芳香烴類溶劑包括苯、甲苯或二甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于脂肪烴類溶劑包括己烷或庚烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于鹵代烴類溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷或氯苯。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于醚類溶劑包括二乙醚、叔丁甲醚或四氫呋喃。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于酮類溶劑包括甲乙酮或甲異丁酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于6-鹵己酸與溶劑的重量份數(shù)比是1∶0.5～100份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備5－羧戊基－三苯基溴化膦的方法。解決了制備治療局部神經(jīng)痛的新藥的中間體所用原料成本高的問題。其特征在于將氫鹵酸和ε－己內(nèi)酯按一定的重量比混合，加入到反應(yīng)釜中并冷卻；然后，滴加濃硫酸，再升溫至回流，冷卻后加入溶劑，形成有機層，用水洗滌有機層，制備出6－鹵己酸溶劑相；再向該溶劑相中加入溶劑，并將其內(nèi)的水除盡后降溫；然后，將惰性氣體加入反應(yīng)釜中，再加入三苯基膦，使6－鹵己酸溶劑相和三苯基膦進行反應(yīng)，制得5－羧戊基－三苯基溴化膦。該方法實現(xiàn)了水解溴化一步完成，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/00GK1429829SQ0310030
公開日2003年7月16日 申請日期2003年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者馬志強, 楊明慶, 王俊峰, 朱雪峰, 孫俊亮 申請人:大慶開發(fā)區(qū)新世紀精細化工有限公司