專利名稱：喹唑啉酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備喹唑啉酮衍生物(quinazolinonederiva-tive)的新穎方法。更為具體地它涉及一種制備化學(xué)式如下的喹唑啉酮衍生物或其鹽的新穎方法。
其中R1是低級烷基或氫原子，R2、R3、R4和R5可相同或不同，各自為氫原子、鹵(素)原子、低級烷基或低級烷氧基，或者R2、R3、R4和R5中兩個相鄰的基團在其末端位處結(jié)合在一起形成一個低級亞烷基二氧基基團，另兩個基團是氫原子。
目前已知螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮、3-低級烷基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5-三酮或在其苯環(huán)上有取代基的它們的衍生物對于諸如糖尿病神經(jīng)官能癥之類的糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和治療是有用的藥物化合物。(歐洲專利公報第204534和269378)。
本發(fā)明者為了尋找制備這些喹唑啉酮化合物的新穎方法已進(jìn)行了細(xì)致的研究并出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與已知的制備方法相比，通過使5-羥基-5-(取代的苯基)咪唑烷化合物與低級鏈烷醇反應(yīng)給出相應(yīng)的5-烷氧基咪唑烷化合物，然后使所述的5-烷氧基咪唑烷化合物與低級烷基胺或氨反應(yīng)可以更方便地得到所需化合物，并且其得率更高。
即，根據(jù)本發(fā)明，通過下列一個或多個步驟可以制得喹唑啉酮衍生物(Ⅰ)或它的鹽(1)使式(Ⅱ)的羥基-5-(取代的苯基)咪唑烷化合物
其中-COOR6是一個被保護的羧基，R2、R3、R4和R5的定義與上述的相同，與低級鏈烷醇進(jìn)行反應(yīng)制得式(Ⅲ)的5-烷氧基咪唑烷化合物
其中R7為低級烷基，R2、R3、R4、R5和-COOR6的定義與上述的相同;以及(2)使所述的5-烷氧基咪唑烷化合物(Ⅲ)與低級烷基胺或氨進(jìn)行反應(yīng)給出所需化合物(Ⅰ)或下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和-COOR6的定義與上述的相同;以及(3)如果在上述步驟中得到了化合物(Ⅳ)，則需進(jìn)一步對它進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化作用;以及(4)任意地可將步驟(2)或(3)中所得到的產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成它們的鹽。
起始化合物(Ⅱ)與低級鏈烷醇的反應(yīng)可用常規(guī)的方法進(jìn)行，例如，在酸催化劑的存在下或無酸催化劑時進(jìn)行此反應(yīng)。起始化合物(Ⅱ)包括式(Ⅱ)的化合物，其中-COOR6是用常規(guī)的保護基團，例如低級烷基、苯基或諸如芐基、苯乙基等的芳烷基保護起來的羧基。甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物可用作低級烷醇，這樣就能制得了一種5-烷氧基咪唑烷衍生物，其中在其5-位上引入了與所用低級鏈烷醇相應(yīng)的-OR7基團。作為酸催化劑，例如，可采用有機酸(對-甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等)，無機酸(硫酸、鹽酸等)或強酸離子交換樹脂(例如，“Amberlite IR-120”，由Rohm
τHaas Co制造)。在0至80℃下，特別是在20至60℃下，進(jìn)行此反應(yīng)。在此反應(yīng)中，由于低級鏈烷醇也可作溶劑，故此，不需要使用溶劑。這樣所得到的化合物(Ⅲ)可在下一步驟中使用。
化合物(Ⅲ)與低級烷基胺或氨的反應(yīng)可在一種溶劑中進(jìn)行。當(dāng)有等摩爾量的低級烷基胺或氨的存在下進(jìn)行此反應(yīng)時，首先可以得到中間產(chǎn)物(Ⅳ)，然后通過使它與低級烷基胺或氨再相繼地作進(jìn)一步反應(yīng)使其進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化作用。另一方面，當(dāng)有過量(例如約1至4摩爾當(dāng)量)的低級烷基胺或氨存在下進(jìn)行此反應(yīng)時，可以直接從5-烷氧基咪唑烷化全物(Ⅲ)中制得所需的化合物(Ⅰ)。甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷或它們的水混合液可用作溶劑。所采用的低級烷基胺或氨可以呈水溶液形式或有機溶液形式。但是，通常優(yōu)選的是使用水溶液。在0至80℃，特別是10至60℃下，進(jìn)行此反應(yīng)。
通過下列步驟可制備起始化合物(Ⅱ)a)在溶劑中(例如四氫呋喃等)，有或無胺(例如三乙胺等)的存在時，于0至80℃下使式(Ⅴ)的靛紅化合物或它的鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)與式XCOOR6(Ⅵ)化合物反應(yīng)給出式(Ⅶ)的化合物。
式(Ⅴ)中，R2、R3、R4和R5的定義同上，式(Ⅵ)中X為鹵素原子，COOR6的定義同上;
式Ⅶ中，R2、R3、R4、R5和COOR6的定義同上，以及(b)在一溶劑中(例如四氫呋喃等)于50至120℃下使產(chǎn)物(Ⅶ)與脲素反應(yīng)。這樣得到的起始化合物(Ⅱ)較好地是不需對其進(jìn)行分離和純化就可用在本發(fā)明的方法中。
根據(jù)上述的本發(fā)明，從靛紅化合物(Ⅴ)中可以方便地制備所需化合物(Ⅰ)而對各個中間產(chǎn)物[即化合物(Ⅶ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)]不需進(jìn)行分離和純化。此外，在化合物(Ⅲ)或(Ⅳ)與低級烷基胺或氨的反應(yīng)中，較好地是采用市售的低級烷基胺水溶液或氨水。因此，由于沒有分離和純化期間中間產(chǎn)物的損耗且從靛紅化合物中制得所需化合物(Ⅰ)的得率高于70%，故本發(fā)明對于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)是相當(dāng)有利的。
實施例1在45±5℃下使14.0克5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-羥基咪唑烷-2，4-二酮和0.7克濃硫酸在50ml甲醇中的溶液攪拌1小時，向內(nèi)加入24克40%的甲胺水溶液。使混合物在相同的溫度下攪拌3小時，在減壓下使反應(yīng)混合物縮合。將殘留物溶于50毫升水中，用濃鹽酸將混合物調(diào)至pH4。通過過濾使沉淀出來的結(jié)晶分離出來并同水洗滌，然后干燥，從而得到11.2克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮。
得率91%熔點＞280℃流體石蠟紅外光譜IRν (cm-1)3330，3120，3080，1781，1735，最大值1680，1615MS(m/s)246(M+)實施例2用實施例1所述的相同方法依次處理5-(2-芐氧基羰基氨基苯基)-5-羥基咪唑烷-2，4-二酮，5-羥基-5-(2-甲氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮和5-羥基-5-(2-異丁基氧基羰基氨基苯基)-咪唑烷-2，4，二酮，從而制得3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮，其得率為89%。
該產(chǎn)物的物理-化學(xué)性質(zhì)與實施例1中所得的產(chǎn)物的物理-化學(xué)性質(zhì)相同。
實施例3(1)-(a)使27.9克5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-羥基咪唑烷-2，4-二酮和1.4克濃硫酸在100毫升乙醇中的溶液于45±5℃下攪拌1小時。冷卻后，通過濾過分離出沉淀出來的結(jié)晶并用水洗滌，然后干燥，從而得到23.6克5-乙氧基-5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。
得率77%熔點177-179℃(分解)流體石蠟IRν (cm-1)3400，3210，3110，3080，1790，1740，1720，最大值1595
MS(m/s)307(M+)(1)-(b)使5.6克5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)5-羥基咪唑烷-2，4-二酮和1.0克強酸離子交換樹脂(商品名“Amberlite IR-120”，由Rohm
2Haas Co制造)在20毫升甲醇中的混合物于45±5℃下攪拌3.5小時。將混合物靜置過夜，然后濾去樹脂。減壓濃縮濾液，從而得到5.8克粘性油狀的5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-甲氧基咪唑烷-2，4-二酮。
得率99%流體石蠟IRν (cm-1)3390，3250，3100，1790，1740，1590最大值MS(m/s)261(M++32)(2)使15.4克5-乙氧基-5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮和3.9克40%甲胺水溶液在100毫升甲醇中的溶液在25℃下攪拌6小時。將混合物靜置過夜，然后減壓濃縮。向殘留物中加入少量甲醇。通過過濾分離沉淀出來的結(jié)晶，洗滌后干燥，從而得到9.8克5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-甲氨基咪唑烷-2，4-二酮。
得率67%熔點185-186℃(分解)流體石蠟IRν (cm-1)3340，3230，3140，3080，1785，1735，1700，最大值1590(3)將2.9克該產(chǎn)物、30毫升甲醇及3.0克40%甲胺水溶液的混合物在45℃下攪拌3小時。蒸去甲醇后，使殘留物溶于水中，用濃鹽酸將混合物調(diào)至pH4。通過過濾分離出沉淀出來的結(jié)晶，并用水洗滌，然后干燥，從而得到2.4克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮。
該產(chǎn)物的物理-化學(xué)性質(zhì)與實施例1中得到產(chǎn)物的物理-化學(xué)性質(zhì)相同。
實施例4(1)用實施例3-(1)-(a)或(b)中所述的方法來處理相適的起始化合物(Ⅱ)，從而得到下列表1中所示的化合物(Ⅲ)。
化合物(Ⅲ) [R2、R4和R5＝H，R6＝-C2H5]R3R7M.p.
Cl -C2H5164-167℃(分解)Cl -CH3169-171℃(分解)(2)用實施例3-(2)所述的方法來處理上面所得的兩種產(chǎn)物，從而得到5-(5-氯代-2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-甲基氨基咪唑烷-2，4-二酮。
熔點190-192℃(分解)流體石蠟IRν (cm-1)3330，3140，3090，1790，1740，1705，1590最大值(3)用實施例3-(3)所述的方法處理上述所得的產(chǎn)物，從而得到6-氯代-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮。
熔點＞280℃
液體石蠟鈉鹽的紅外光譜IRν (cm-1)3300，3180，3090，1703，最大值1648實施例5向200毫升四氫呋喃中加入29.4克靛紅，然后向內(nèi)加入30.7毫升三乙胺。邊攪拌邊向混合物加入20.9毫升氯甲酸乙酯，在室溫下將混合物攪拌5分鐘。通過過濾分離出沉淀出來的結(jié)晶，將12克脲素加至濾液中，將混合物回流15小時并蒸去溶劑。向殘留物中加入200毫升甲醇。再向內(nèi)加入2.9克濃硫酸，使混合物在45±5℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入96克40%甲胺水溶液，使混合物在相同的溫度下攪拌3小時。蒸去甲醇后，使殘留物溶于水中，用濃鹽酸將混合物調(diào)至pH4。通過過濾分離出沉淀出來的結(jié)晶，用水洗滌結(jié)晶然后干燥，從而得到36.6克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑烷]2，2′，5′-三酮。
得率74%該產(chǎn)物的物理-化學(xué)性質(zhì)與實施例1中所得產(chǎn)物的物理-化學(xué)性質(zhì)相同。
實施例6-23用實施例5所述的方法來處理相應(yīng)的靛紅化合物，從而得到如下列表2所示的化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅰ)[R1＝-CH3R5＝H]實施例序號 R2R3R4M.P.
6HFH＞280℃7ClHH＞280℃8HHCl＞280℃9 H -OCH3H 270-272℃10 H -CH3H ＞280℃11 H -OCH2O- ＞280℃12 H Cl -CH3＞280℃13 H H -OCH3270-272℃14 H H -CH3＞280℃(第2號)化合物(Ⅰ)[R1＝-CH3，R2＝H]實施例序號 R3R4R5熔點或紅外光譜15FFF熔點＞280℃16HHF熔點＞280℃液體石蠟17 Cl Cl H IRν (cm-1)3250，1770，1720，最大值1615，159718ClHCl熔點＞280℃19 Cl -OCH3Cl 熔點＞280℃(第3號)化合物(Ⅰ)[R1＝-CH3R5＝H]實施例序號 R2R3R4M.P.
20HBrH＞280℃21 -CH3H H ＞280℃22 H Cl -OCH3＞280℃(第4號)化合物(Ⅰ)[R2-R5＝H]實施例序號 R1M.P.
23 CH3(CH2)3- 263-266℃制備1(1)向150毫升四氫呋喃中加入14.7克靛紅再向其中加入12.1克三乙胺。邊攪拌邊向混合物內(nèi)滴加入含20.5克芐氧基羰基氯化物的四氫呋喃溶液，將混合物在0-10℃下攪拌15分鐘。蒸去溶液，再向殘留物中加水。通過過濾分離出沉淀出來的結(jié)晶，用水洗滌結(jié)晶然后干燥，從而得到25.4克1-芐氧基羰基靛紅。
得率;90%熔點144-147℃(2)將25克產(chǎn)物加至175毫升四氫呋喃內(nèi)，并向內(nèi)加入8.0克脲素。將混合物回流24小時。洗滌反應(yīng)混合物并干燥，然后蒸去溶劑。讓殘留物經(jīng)過硅膠柱色譜層析(溶劑∶氯仿∶甲醇＝9∶1)。收集含有所需化合物的級分。蒸去溶劑，向殘留物中加入氯仿。通過過濾分離出析出的結(jié)晶，再進(jìn)行干燥，從而得到22.7克5-(2-芐氧基羰基氨基苯基)-5-羥基-咪唑烷-2，4-二酮。
得率75%熔點185-186℃(分解)制備2至5
用制備1所述的相同的方法來處理相應(yīng)的起始化合物，從而依次得到下列化合物。
(2)5-羥基-5-(2-異丁基氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。熔點為173-174℃(分解)。
(3)5-羥基-5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。熔點為169-170℃(分解)。
(4)5-羥基-5-(2-乙氧基羰基氨基-5-氯代苯基-咪唑烷-2，4-二酮。熔點為189-190℃(分解)。
(5)5-羥基-5-(82-甲氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。熔點為192℃(分解)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)喹唑啉酮衍生物或它的鹽的方法
(其中R1為低級烷基或氫原子，R2、R3、R4和R5可相或不同，各自為氫原子。鹵(素)原子、低級烷基或低級烷氧基，或者R2、R3、R4和R5中的兩個相鄰基團在其末端位處結(jié)合在一起形成低級亞烷基二氧基，另兩個基團是氫原子，)其特征在于該方法包括下列一個或多個步驟(a)使式(Ⅲ)的5-烷氧基咪唑烷化合物與低級烷基胺或氨反應(yīng)
(其中(Ⅲ)式中-COOR6為被保護的羧基，R7為低級烷基，R2、R3、R4和R5的定義同上)，以及(b)如果需要，使步驟(a)中所得的產(chǎn)物進(jìn)一步再進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化作用，以及(c)任意地將步驟(a)或(b)所得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成它們的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于其中的5-烷氧基咪唑烷化合物(Ⅲ)是通過將式(Ⅱ)的5-羥基-5-(取代的苯基)咪唑烷化合物與低級鏈烷醇反應(yīng)而制得的
(其(Ⅱ)式中R2、R3、R4和R5可相同或不同，各自為氫原子、鹵(素)原子、低級烷基或低級烷氧基，或者R2、R3、R4和R5中兩個相鄰的基團在其末端位處結(jié)合在一起形成一低級亞烷基二氧基而另外兩個基團為氫原子，-COOR6是被保護的羧基)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于其中R1為低級烷基或氫原子，R2為氫原子、鹵(素)原子或低級烷基，R3和R4可相同或不同，各自為氫原子、鹵(素)原子、低級烷基或低級烷氧基，或者R3和R4在其末端位處結(jié)合在一起形成一個低級亞烷基二氧基，R5是氫原子或鹵(素)原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于其中R1是甲基、正丁基或氫原子，R2是氫原子、氯原子或甲基、R3和R4可相或不同，各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基，或者R3和R4在其末端位處結(jié)合在一起形成亞甲基二氧基，R5是氫原子、氟原子或氯原子。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種制備式(I)的咪唑啉衍生物的制備方法其中R
文檔編號C07D487/10GK1042914SQ8910865
公開日1990年6月13日 申請日期1989年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1988年11月22日
發(fā)明者大和英作, 谷醇一, 金田修, 山岸正文, 山田義久 申請人:田辺制藥株式會社