含硫雜環(huán)查爾酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及一類新型含硫雜環(huán)查爾酬衍生物、它們的制 備方法及其作為一類新的抗菌藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 生存環(huán)境中存在大量致病性的有害細(xì)菌，對人類的健康構(gòu)成很大威脅。因此，科研 工作者一直致力于各類抗菌藥物的研制。查爾酬類化合物的基本結(jié)構(gòu)為1，3-二苯基丙締 酬，其能與多種受體結(jié)合，具備優(yōu)秀的抗菌活性。含硫雜環(huán)如嚷挫、苯并嚷挫等在殺蟲、殺菌 方面，有不同程度的生物作用。通過拼接原理，合成系列含硫雜環(huán)查爾酬衍生物，并對其進(jìn) 行抗菌活性篩選，目前未見相關(guān)文獻(xiàn)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明目的在于提供一類新型含硫雜環(huán)查爾酬衍生物。本發(fā)明的另一個目的在于 提供一種簡單高效，綠色環(huán)保的合成含硫雜環(huán)查爾酬衍生物的方 法。本發(fā)明的再一個目的在于提供所述化合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
[0004] 為實現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下：所述含硫雜環(huán)查爾酬衍生物具有如下通式：
Ri為2-苯并嚷挫基、2-嚷挫嘟基、2-嚷二挫基、2-喀晚基； R2為3,4,5-Ξ甲氧基或者為氣、氯、漠在苯環(huán)上不同位置單取代或雙取代。優(yōu)選3,4， 5-二甲氧基或4-氣基、4-氯基、4-漠基或2, 4-二氯基，2, 6-二氯基。 所述含硫雜環(huán)查爾酬衍生物優(yōu)選如下化合物：
[0005] 本發(fā)明所述新型含硫雜環(huán)查爾酬衍生物主要通過下列步驟制得：
i： (1)化合物（III)的制備方法： 溶劑中，將1，3-二漠丙烷在堿性條件下和對徑基苯甲醒（II)反應(yīng)得到化合物III，所 用的堿是氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、憐酸鋼、十二水憐酸鋼、憐酸鐘、碳酸氨鐘、 碳酸氨鋼中的一種；所用的溶劑為丙酬、、乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲燒、四氨巧喃、二氧六 環(huán)、蒸饋水中之一或其中任意兩種或Ξ種的混合物；反應(yīng)在0-90°C之間進(jìn)行； (2) 通式（IV)的制備方法： 溶劑中，化合物（ΠΙ)與取代的琉基雜環(huán)在堿性條件下反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn) 程，反應(yīng)完成后，經(jīng)柱層析得到純品化合物（IV)的固體；所用的溶劑為丙酬、乙臘、乙醇、 甲醇、異丙醇、二氯甲燒、四氨巧喃、二氧六環(huán)、蒸饋水中之一或其中任意兩種或Ξ種的混合 物；反應(yīng)在0-90°C之間進(jìn)行； 所述取代的琉基雜環(huán)選：2-琉基苯并嚷挫、2-琉基嚷挫嘟、2-琉基嚷二挫、2-琉基喀 晚。 (3) 通式（I)的制備方法： 溶劑中，通式（IV)化合物與取代苯乙酬在堿性條件下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，冷凝，析出 固體，抽濾即得到通式（I)化合物；所用的溶劑為丙酬、乙臘、乙醇、甲醇、異丙醇蒸饋水中 之一或其中任意兩種或Ξ種的混合物；反應(yīng)在0-90°C之間進(jìn)行。 所述取代苯乙酬選：3,4,5-Ξ甲氧基苯乙酬或者為氣、氯、漠在苯環(huán)上不同位置單取 代或雙取代苯乙酬。優(yōu)選3,4, 5-Ξ甲氧基苯乙酬或4-氣苯乙酬、4-氯苯乙酬、4-漠苯乙 酬或2, 4-二氯苯乙酬，2, 6-二氯苯乙酬。 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明利用親核反應(yīng)將硫雜環(huán)與查爾酬母核骨架拼接，簡單高效，綠 色環(huán)保地合成了含硫雜環(huán)查爾酬衍生物。該類化合物體外抗菌活性試驗表明對金黃色葡萄 球菌、大腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌和白色念珠菌有一定抑制活性，尤其對大腸桿菌有強(qiáng)烈 的抑制活性，可作為進(jìn)一步開發(fā)的候選或者先導(dǎo)化合物，應(yīng)用于制備抗菌藥物。
【具體實施方式】 為對本發(fā)明進(jìn)行更好地說明，舉實施例如下：
[0006] 實施例1化合物（III)的制備 將4-徑基苯乙酬化.8g, 50mmol)和無水碳酸鐘（13. 8g,lOOmmol)混合，加入30血的 丙酬，常溫攬拌半小時后，向體系中加入1，3-二漠丙烷（75mmol)，升溫到60°C，繼續(xù)反應(yīng)。 TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入蒸饋水，澤滅反應(yīng)，然后用乙酸乙醋萃取6 次，再用飽和食鹽水反萃乙酸乙醋相3次，每次lOmU最后有機(jī)相用無水硫酸儀干燥，濾除 硫酸儀，濾液減壓蒸饋除去乙酸乙醋。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱柱層析分離純化，石油酸/乙酸 乙醋=10:1洗脫，得化合物（III)。
[0007] 實施例2通式（IV)的制備 將琉基取代的雜環(huán)（3mmol)和無水碳酸鐘（4. 5mmol)于30mL丙酬中攬拌，同時把化合 物（III) (0. 3mmol)加入體系中，室溫條件反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，約2小時反應(yīng)完全。直 接抽濾除去碳酸鐘，濾液減壓蒸饋除去丙酬，即得產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化。
[000引實施例3通式（I)的制備 加入含硫雜環(huán)的苯甲醒（IV) 6mmol)和相應(yīng)的取代苯乙酬化mmol),然后加入30mL乙 醇溶解，最后加入固體氨氧化鋼（7. 5mmol)和約3mL的蒸饋水，室溫攬拌過夜。有大量固體 析出，過濾體系，并用冷乙醇洗涂2-3遍除去易溶物，再用蒸饋水洗涂除去無機(jī)鹽，所得固 體用乙醇重結(jié)晶，即得結(jié)晶狀查爾酬固體。 I-1:淺黃色固體，總收率 78%;m.P. :106-108°C.1hNMR(400MHz，CDCl3):δ8. 02(d，J=8.8Ηζ, 2Η), 7. 83 (d,J=8.IHz,IH), 7. 75 (d,J=8. 4Hz,IH), 7. 72 (d,J= 16.0Hz，lH)，7.42(d，J= 15.6Hz，lH)，7.41(t，J= 7.7Hz，lH)，7.29(t，J= 7. 6Hz,IH)，6. 99 (d,J=8.細(xì)z, 2H)，6. 87 (s, 2H)，4. 23 (t,J= 5. 9Hz, 2H)，3. 94 (s,6H)，3. 90 (s, 3H)，3. 57 (t,J=6. 9Hz, 2H)，2. 39 (m, 2H). I-2:淺黃色固體，總收率88%;m.p. :112-113°C.1hNMR(400MHz，CDCl3): 58. 03 化J=8.8Hz, 2H) , 7. 84 (d,J= 7. 9Hz,IH) , 7. 77 (d,J= 7. 9Hz,IH) , 7. 76 (d,J =15.6Hz,IH), 7. 59 (d,J=8. 5Hz, 2H) , 7. 52 (d,J= 15.6Hz,IH) , 7. 42 (t,J =8. 4Hz,IH), 7. 40 (d,J=8. 5Hz, 2H), 7. 3 1 (t,J=8. 4Hz,IH), 7. 00 (d,J= 8. 8Hz, 2H)，4. 24 (t,J= 5. 9Hz, 2H)，3. 59 (t,J=6. 9Hz, 2H)，2. 45 - 2. 35 (m, 2H). I-3:淺黃色固體，總收率 91% ;m.p. :89-90°C.?NMR(400MHz，CDCl3): 58. 09 化J=15. 7Hz,IH) ,8. 01 (d,J=8. 7Hz, 2H) , 7. 83 (d,J=8.IHz,IH) , 7. 75 (d,J =7.9Hz，lH)，7.69(d，J= 8.4Hz，lH), 5 7.47 (d，J= 15.6Hz，lH)，7.47(d，J =1. 9Hz,IH), 7. 41 (t,J= 7. 7Hz,IH), 7. 3 1 (d,J=8.OHz,IH), 7. 29 (t,J= 7. 2Hz,IH) ,6. 99 (d,J=8. 7Hz, 2H) , 4. 23 (t,J= 5.8Hz, 2H) , 3. 58 (t,J= 6. 9Hz, 2H)，2. 39 (m, 2H). I-4:黃色固體，總收率 90 % ;m. p. : 87-90°C.iHNMR(400MHz,CDCI3) :δ8. 03 (d,J =8.8Hz, 2H), 7. 72(d,J= 15.6Hz, IH), 7. 42 (d,J= 15.6Hz,IH),6. 98 (d,J= 8. 8Hz, 2H)，6. 87 (s, 2H)，4. 24 - 4. 12 (m, 4H)，3. 93 (s,6H)，3. 90 (s, 3H)，3. 39 (t,J= 8.OHz, 2H)，3. 31 (t,J=6. 9Hz, 2H)，2. 26 (m, 2H). I-5:淺黃色固體，總收率 93%;m.p. :105-107°C.1hNMR(400MHz，CDCl3): 58. 03(d，J=8. 9Hz, 2H), 7. 75(d,J= 15. 7Hz,IH), 7. 58 (d,J=8. 5Hz, 2H), 7. 52 (d,J= 15.6Hz,IH) , 7. 39 (d,J=8. 5Hz, 2H) ,6. 98 (d,J=8. 9Hz, 2H) , 4. 20 (t,J= 8.0Hz，2H)，4.16(t，J= 6.0Hz，2H)，3.39(t，J= 7.9Hz，2H)，3.31(t，J= 6.9Hz，2H)，2.29-2. 21 (m, 2H). I-6:淺黃色固體，總收率86%;m.p. :104-106°C.1hNMR(400MHz，CDCl3): 58. 09 化J=15.7Hz，lH)，8.02(d，J= 8.4Hz，2H)，7. 69(d，J=8. 4Hz，lH)，7.48(d，J= 15. 7Hz,IH), 7. 46 (s,IH), 7. 30 (d,J= 8. 5Hz, IH),6. 98 (d,J=8. 5Hz, 2H), 4. 20 (t,J =7.6Hz, 2H), 4. 16 (t,J= 5.6Hz, 2H), 3. 39 (t,J= 7. 9Hz, 2H), 3. 31 (t,J= 6. 9Hz, 2H)，2. 25 (m, 2H). I-7:淺黃