Ca-4的大環(huán)多胺衍生物及其抗腫瘤特性的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種CA-4的大環(huán)多胺衍生物（如式Ⅰ所示）及其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體。該化合物可用于抑制腫瘤生成或生長的。其中取代基R1、R2，環(huán)A，連接基團L如說明書中所定義。本發(fā)明還公開了包括所示式（Ⅰ）化合物的制備方法、藥物組合物，以及這些化合物在治療腫瘤方面的用途。
【專利說明】CA-4的大環(huán)多胺衍生物及其抗腫瘤特性

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及CA-4的大環(huán)多胺類衍生物及其金屬配合物， 或此類化合物藥學(xué)上可接受的鹽，單獨或任選地與一種或多種其他藥學(xué)活性化合物聯(lián)合用 于治療腫瘤相關(guān)的疾病。

【背景技術(shù)】
[0002] 大環(huán)多胺是一類重要的配體分子，W其易變的空間構(gòu)型和電子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致了一系 列特殊性質(zhì)。由于引入的氮原子對過渡金屬離子、重金屬離子具有特殊的配位親和性，所 形成的大環(huán)配合物在主客體化學(xué)、化學(xué)模擬、分子磁體、分子識別和信息傳輸中具有重要意 義，而且還可W利用某些具有特定結(jié)構(gòu)的金屬離子配合物作為模型分子，為研究生命活動 過程提供了廣泛的可能性。
[0003] 在結(jié)構(gòu)上，大環(huán)多胺配合物與生物體內(nèi)存在的大環(huán)配合物，如撲晰和咕晰的配合 物，具有相似性，與一般冠離化合物相比，大環(huán)多胺具有兩個重要特征；大環(huán)多胺與許多金 屬離子能形成穩(wěn)定的配合物，成環(huán)氮原子具有強堿性，故能與H+形成饋離子；環(huán)上較易導(dǎo)入 駿基、輕基、麟酸基W及其他的親水基團或功能基團，可得到多種水溶性的配體。大環(huán)多胺 金屬配合物的一個很重要的用途是應(yīng)用在酶模擬研究中，如用于駿酸醋、磯酸醋及核酸的 催化水解的研究。大環(huán)多胺分子能與許多金屬離子形成穩(wěn)定的配合物，成環(huán)氮原子具有強 堿性，能與f形成饋鹽，較易導(dǎo)入駿基、輕基、麟酸基W及其他親水性基團或官能團，可得到 一系列水溶性配體。今年來，大環(huán)多胺及其金屬配合物的研究越來越多，國內(nèi)外相繼報道了 各類大環(huán)多胺衍生物及其金屬配合物的合成及性質(zhì)。目前應(yīng)用前景較大的大環(huán)多胺化合物 主要有；1，4,7-H氮雜環(huán)壬焼（1)，1，4,7, 10-四氮雜環(huán)十二焼（cyclen，2)，l，4,8, 11-四 氮雜環(huán)十四焼（cyclam，3)〇
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種含有下面通式（I)表示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥 其中
A環(huán)表示可被任意取代的大環(huán)多胺化合物； L是一個連接基團，可以是以下幾種結(jié)構(gòu)中的一種：
R1獨立地選自烷基，齒代烷基； R2獨立地選自一個或多個以下基團：取代的烷基，取代的芳基，取代的雜環(huán)芳基，鹵素， 羥基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=〇, =S，=NH; R3獨立地選自氫，取代的烷基，取代的芳基；η是 0,1，2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下述通式（IIa) 其中
L是一個連接基團，可以是以下幾種結(jié)構(gòu)中的一種：
R1獨立地選自甲基，乙基，二氟甲基，2, 2, 2-三氟乙基； R3獨立地選自氫，取代的烷基，取代的芳基； R4,R5獨立地選自：取代的烷基，取代的芳基，取代的雜環(huán)芳基，鹵素，羥基，氨基，烷氨 基，-燒基胺，醜胺，氛基，竣基，燒氧撰基，燒氧基，醜氧基； R6獨立地選自氫，取代的烷基，取代的芳基，鹵素，羥基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺， 氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=〇, =S，=NH; η是 0,1，2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下述通式（IIb) 其中
L是一個連接基團，可以是以下幾種結(jié)構(gòu)中的一種：
R1獨立地選自甲基，乙基，二氟甲基，2, 2, 2-三氟乙基； R3獨立地選自氫，取代的烷基，取代的芳基； R7,R8,R9獨立地選自：取代的烷基，取代的芳基，取代的雜環(huán)芳基，鹵素，羥基，氨基，烷 氣基，-燒基胺，醜胺，氛基，竣基，燒氧撰基，燒氧基，醜氧基； Rltl獨立地選自氫，取代的烷基，取代的芳基，鹵素，羥基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺， 氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=〇, =S，=NH; η是 0,1，2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下述通式（IIc) 其中
L是一個連接基團，可以是以下幾種結(jié)構(gòu)中的一種：
R1獨立地選自甲基，乙基，二氟甲基，2, 2, 2-三氟乙基； R3獨立地選自氫，取代的烷基，取代的芳基； R11，R12,R13獨立地選自：取代的烷基，取代的芳基，取代的雜環(huán)芳基，鹵素，羥基，氨基， 燒氣基，-燒基胺，醜胺，氛基，竣基，燒氧撰基，燒氧基，醜氧基； R14獨立地選自氫，取代的烷基，取代的芳基，鹵素，羥基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺， 氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=〇, =S，=NH; η是 0,1，2〇
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，優(yōu)選自：

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其分子可以與含有金屬離子的鹽配位；其中陽離子 可以是主族金屬離子或過渡金屬離子，陰離子可以是常見的有機或無機的陰離子。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，所述金屬離子優(yōu)選自Zn2+，Cu2+，F(xiàn)e2+，F(xiàn)e3+，Pt2+，Cr3+， Ni2+,Co2+，Mn2+,Ag+，Pd2+，La3+,Eu3+,Ir3+，GcT，Tb4+，Lu3+,Ca2+。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，所述陰離子優(yōu)選自Γ，Cr,Br'Γ，SO，，SO廣，NO3' PO43，PO33，ClO4，ClO3，BrO4，IO4，草酸根尚子，馬來酸根尚子，蘋果酸根尚子，朽1檬酸根尚 子，丁二酸根離子。
9. 一種藥物組合物，其特征在于，它含有治療有效量的如權(quán)利要求1-8任一項所述的 化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
10. -種如權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中或在制備治療與腫 瘤相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用； 所述各種腫瘤包括：肺癌、小細胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、腎 癌、膽管癌、前列腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、支氣管癌、黑色素瘤、腺 癌、汗腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、囊性腺癌、膠質(zhì)細胞瘤、星型 細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、少 突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維肉瘤、成纖維細胞瘤、纖維瘤、粘液肉瘤、粘液囊 瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、軟骨肉瘤、軟骨瘤、軟骨肌瘤、脊索瘤、絨毛膜腺瘤、絨毛血管瘤、絨毛 上皮瘤、成絨毛膜細胞瘤、骨肉瘤、成骨細胞瘤、破骨細胞瘤、骨軟骨纖維瘤、骨軟骨肉瘤、股 囊瘤、骨牙質(zhì)瘤、骨纖維瘤、骨纖維肉瘤、血管瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、 內(nèi)皮瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、結(jié)締組織瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌瘤、 橫紋肌肉瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性白血病、紅細胞增多癥、多發(fā)性骨 髓瘤。
【文檔編號】C07D257/02GK104447598SQ201310428519
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】王建平, 王建國 申請人:浙江大德藥業(yè)集團有限公司