含有1h-吲哚-1-甲酰胺衍生物的局部水性眼用組合物和其用于治療眼部疾病的用圖
【專利說明】含有IH-間噪-I-甲醜胺衍生物的局部水性眼用組合物和 其用于治療眼部疾病的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明設(shè)及含有IH-嗎I噪-1-甲酯胺的多劑量局部眼用組合物和其用于治療眼 部病況或疾病的用途。更具體地，本發(fā)明設(shè)及含有IH-嗎I噪-1-甲酯胺（例如，N-Q-甲 基-5-(S氣甲基）-lH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧 基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺）的多劑量水性眼用組合物（例如，溶液、懸浮液、乳液等）和其 用于治療眼后部處的眼部病況或疾?。ɡ缒挲g相關(guān)性黃斑變性（AMD))的用途。
[000引發(fā)明背景
[0003] 影響眼后部、特別是視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和周圍組織的眼部疾?。ɡ鏏MD)非常難W 治療。眼后部的可及性是運一困難的主要原因之一。當(dāng)前，多數(shù)的眼后部疾病或視網(wǎng)膜疾 病/脈絡(luò)膜疾病是使用在郵鄰視網(wǎng)膜的玻璃液中遞送藥物的玻璃體內(nèi)注射來治療。W運種 方式，使眼后部暴露于足夠高的藥物濃度，使得所述藥物可有效地治療眼后部處的疾病。
[0004] 當(dāng)然，玻璃體內(nèi)施用藥物有顯著缺陷。患者通常不愿意將針刺入他們的眼中。此 夕F，藥物的運樣施用通常必須由醫(yī)生或另一經(jīng)過訓(xùn)練的個體進行，運通常需要患者頻繁地 拜訪醫(yī)院或另一醫(yī)療機構(gòu)W接受運樣的施用。運兩個缺陷均可由于日程安排問題、人為回 避化umanavoidance)等而引起患者與藥物施用的差依從性。此外，注射相關(guān)風(fēng)險（例如 眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障、眼內(nèi)炎癥和與施用玻璃體內(nèi)治療劑相關(guān)的其它風(fēng)險）使運一 施用途徑吸引性較低。
[0005] 響應(yīng)運些缺陷，眼科制藥工業(yè)已經(jīng)在設(shè)法提供持續(xù)釋放制劑，所述持續(xù)釋放制劑 仍通過玻璃體內(nèi)施用提供，但在延長的時期內(nèi)提供藥物。運些制劑可較不經(jīng)常地向患者施 用，由此減少對患者的施用負(fù)擔(dān)。然而，運樣的制劑可具有另外的風(fēng)險，因為經(jīng)常使用更大 規(guī)格的針來將所述制劑引入眼中，并且那些針可增加與標(biāo)準(zhǔn)玻璃體內(nèi)注射相關(guān)的多個上述 風(fēng)險。
[0006] 眼科制藥工業(yè)也已經(jīng)在設(shè)法制造可提供持續(xù)釋放和/或可再填充的藥物遞送裝 置。運樣的裝置，如持續(xù)釋放制劑，可降低對患者的藥物施用負(fù)擔(dān)并且通常避免了玻璃體內(nèi) 注射的需要。然而，施用運樣的裝置經(jīng)常需要進行相對侵入性的手術(shù)，且在可再填充裝置的 情況下，患者通常仍然需要相對頻繁地拜訪醫(yī)院或另一醫(yī)療機構(gòu)。
[0007]與注射和裝置相反，眼科制藥工業(yè)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)局部施用水性組合物是非侵入性的并 且非常方便。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，局部施用運樣的組合物對于治療眼后部處的疾?。ɡ鏏MD、 糖尿病性視網(wǎng)膜病變和許多其它疾?。┦菬o效的。眼科制藥工業(yè)通常不能發(fā)現(xiàn)在局部給藥 后W向眼后部提供足夠藥物濃度的方式透過角膜、鞏膜和/或結(jié)膜的藥物。因此，發(fā)現(xiàn)將透 過角膜、鞏膜和/或結(jié)膜的藥物本身就是重大成果。然而，即使發(fā)現(xiàn)了運樣的藥物，其它障 礙也已阻止那些藥物被有效地配制成可安全地、有效地且有效能地施加至眼的局部水性眼 用組合物。例如，可能有必要在組合物中提供極高濃度的藥物W實現(xiàn)功效，但運樣的濃度可 引起副作用，例如毒性和不合需要的全身性暴露。作為另一實例，運樣的藥物可能由于藥物 的疏水性、藥物與通常用于局部眼用組合物中的賦形劑的高反應(yīng)性或出于其它原因而難W 在水性組合物中提供。
[0008] 對于本文所討論的疏水性眼用藥物來說，聚結(jié)可能特別令人煩惱。已知疏水性藥 物特別易于在水性局部眼用組合物內(nèi)聚結(jié)，且運樣的聚結(jié)可能特別難W消除，并且可引起 所述組合物的穩(wěn)定性問題和潛在的其它質(zhì)量問題。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，藥物聚結(jié)的另外的或可 選的原因可存在于眼用組合物中并且可能由于預(yù)期聚結(jié)歸因于藥物的疏水性而特別難W 鑒別。在運樣的情況下，另外的或可選的原因可W是相當(dāng)多變的并且料想不到的，使得那些 原因特別難W確定。
[0009] 鑒于W上情況，將特別期望提供可局部給藥的眼用組合物，其可W期望濃度向眼 后部提供藥物W治療眼后部處的疾病或與眼后部相關(guān)的疾病并且避免了在眼科制藥工業(yè) 先前已嘗試局部給藥藥物W治療眼后部時所遇到的問題。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，提供多劑量水性眼用組合物。所述組合物包含有效濃度的適于治療 眼后部處的病況的IH-嗎I噪-1-甲酯胺，其中所述IH-嗎I噪-1-甲酯胺是來自下式I的化 合物：
[0013] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0014]Ri是氨或CI-Ce烷基；
[0015]Rs是氨或CI-Ce烷基；
[001引 Rs是氨或面素；
[0017]咕是氨或CI-Ce烷基；
[001引X是0或S;
[0019]Rs選自由氨和C1-C4烷基組成的組；
[0020]Rs選自由仰1化2)卵。町4、仰1化2)。雜環(huán)、仰1化2)。〇町5、仰1化2)。〔做邸。和 仰1化2)。5做mRn組成的組；或
[0021]Rs和R9與它們所連接的原子一起組合形成具有1個或2個選自N、0或S的環(huán)雜原 子的飽和的4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0個、1個或2個獨立地選自由W下組成的組的基團取 代：Ci-Ce烷基、CI-Ce面代烷基、面素、徑基CI-Ce烷基、氨基CI-Ce烷基、C3-C,環(huán)烷基C1-C4燒 基、雜環(huán)C1-C4烷基、CI-Ce燒酷基、單-和二-CI-Ce烷基氨基幾基、CI-Ce烷氧基幾基和CI-Ce 烷基橫酷基；
[002引 A。是苯基、糞基、5元或6元單環(huán)雜芳基，其中每個雜芳基具有I個、2個或3個選 自N、0或S的環(huán)雜原子并且其中所述苯基、糞基或雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)1個、2個或3個獨 立地選自由Ci-Ce烷基、CI-Ce面代烷基、面代、徑基、COzCi-Ce烷基、苯基和C3-C,環(huán)烷基組成 的組的基團取代；
[002引m是 0、1 或 2;
[0024]n是 1、2 或 3;
[002引E是0或NRis;
[0026] Rii、Ri2和Ris是相同或不同的并且在每次出現(xiàn)時獨立地選自由氨和C1-C4烷基組成 的組；并且
[0027]R。、Ri4、Ri5、Rie和R。在每次出現(xiàn)時獨立地選自由氨、CI-Ce烷基、Cs-Ce環(huán)烷基、 苯基和雜環(huán)組成的組，所述基團中的每一個均經(jīng)0個、1個或2個獨立地選自徑基、氨基和 單-和二-Ci-Ce烷基氨基的基團取代。所述組合物進一步包含眼用媒介物，所述眼用媒介 物包含至少80w/v%水和兩種或更多種選自由表面活性劑、緩沖劑、多元醇、懸浮劑、滲透 壓劑（osmolalityagent)和防腐劑組成的組的成分。所述組合物優(yōu)選地具有4至9范圍 內(nèi)的抑和200m0sm/kg至450m0sm/kg的滲透壓。
[0028] 在優(yōu)選的實施方案中，眼用組合物包含緩沖劑和多元醇并且其中所述緩沖劑是棚 酸鹽。在另外的或可選的優(yōu)選實施方案中，多元醇包括甘露醇和/或山梨醇和/或多元醇包 括丙二醇和/或甘油。當(dāng)存在于所述組合物中時，甘露醇和/或山梨醇在所述組合物中的 濃度優(yōu)選地大于約0. 15w/v%，但小于約0. 5w/v%。當(dāng)存在于所述組合物中時，丙二醇和/ 或甘油在所述組合物中的濃度優(yōu)選地大于約0. 5w/v%，但小于約1. 8w/v%。當(dāng)存在于所述 組合物中時，棚酸鹽在所述組合物中的濃度優(yōu)選地大于約0.Iw/v%，但小于約0. 4w/v%。
[0029] 在另外的或可選的優(yōu)選實施方案中，防腐劑存在于所述組合物中并且選自由苯扎 氯錠化enza化oniumchloride)和聚合季錠化合物組成的組。在又一另外的或可選的優(yōu)選 實施方案中，所述組合物的pH在6. 0至7. 8的范圍內(nèi)并且所述組合物的滲透壓在240m0sm/ kg至360m0sm/kg的范圍內(nèi)。
[0030] 在另外的或可選的優(yōu)選實施方案中，IH-嗎I噪-1-甲酯胺是IH-嗎I噪-1-甲酯胺是 N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基） 氧基）-IH-日引噪-1-甲酯胺。優(yōu)選地，IH-日引噪-1-甲酯胺、特別是N-Q-甲基-5-(S氣甲 基）-lH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-日引噪-1-甲 酷胺在所述組合物中的濃度大于約0.Iw/v%，更通常大于約0. 4w/v%，甚至更通常大于約 1.Ow/v%且潛在地大于約1. 8w/v%且甚至可能大于2. 5w/v%但通常小于約5.Ow/v%，更 通常小于約4.Ow/v%且甚至更通常小于約3. 3w/v%且甚至可能小于約2. 3w/v%。
[003。另外地或可選地，IH-日引噪-1-甲酯胺、特別是N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺在所述組 合物中的濃度在W下范圍內(nèi)的一個中：大于約0. 4w/v%，但小于約4.Ow/v%;大于約0. 4w/ V%，但小于約3. 3w/v%;大于約1. 8w/v%，但小于約4.Ow/v%;和大于約1. 8w/v%，但小于 約 3. 3w/v%。
[0032] 在另一另外的或可選的實施方案中，眼用組合物包含懸浮劑。優(yōu)選地，懸浮劑是 纖維素衍生物。更優(yōu)選地，懸浮劑是徑乙基纖維素（肥C)。當(dāng)存在于所述組合物中時，纖維 素衍生物、特別是肥C在所述組合物中的濃度大于約0. 25w/v%，但小于約0. 7w/v%。對 于肥C，優(yōu)選的重量平均分子量通常為約50, 000至約2, 000, 000,更通常約250, 000至約 1，500, 000,甚至更通常約700, 000至約1，300, 000且仍更通常約900, 000至約1，100, 000。 [003引在另一另外的或可選的實施方案中，IH-嗎I噪-1-甲酯胺是抗血管生成劑和/或 抗新血管形成劑并且治療（即，抑制、終止和/或潛在地逆轉(zhuǎn)）眼后部處的病況，其中所述 眼后部處的病況是眼的視網(wǎng)膜或后眼杯處的血管生成和/或新血管形成。作為另一另外 的或可選的實施方案，IH-嗎I噪-1-甲酯胺治療眼后部處由蛋白激酶、具體地蛋白酪氨酸激 酶、更具體地VEGF受體介導(dǎo)的病況，其中所述眼后部處的病況是眼的視網(wǎng)膜或后眼杯處的 血管生成和/或新血管形成。眼的眼后部處的病況優(yōu)選地選自由W下組成的組：年齡相關(guān) 性黃斑變性（AMD)(濕型或干型）、中屯、性漿液性視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng) 膜病變、增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、虹膜發(fā)紅、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視 網(wǎng)膜中央和分支靜脈閉塞、炎性/感染性視網(wǎng)膜新血管形成/水腫（例如后葡萄膜炎、肉樣 瘤、弓形體病、組織胞漿菌病、伏格特-小柳-原田?。╒ogt-Koyanagi-HaradaDisease)、慢 性葡萄膜炎、結(jié)核病、梅毒、點狀和多灶性內(nèi)層脈絡(luò)膜病變）、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼黑色素瘤、 眼瘤、視網(wǎng)膜脫離、近視性新血管形成、血管樣條紋癥、伊爾斯病巧alesdisease)、缺血性 視網(wǎng)膜病變（視網(wǎng)膜動脈閉塞、高安動脈炎（Takayasu'S)、頸動脈閉塞）、脈絡(luò)膜破裂或其 任意組合。在一個高度優(yōu)選的實施方案中，眼后部處的病況是年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)。 [0034] 在高度優(yōu)選的實施方案中，眼用組合物當(dāng)呈例如使用肥C作為懸浮劑所述的懸浮 液形式時，所述組合物將另外包含帶電荷的和/或鹽形式的CMCW改善IH-嗎I噪-1-甲酯胺 的聚結(jié)。優(yōu)選地，帶電荷的和/或鹽形式的CMC是化CMC。懸浮劑、特別是肥C在所述組合 物中的濃度為至少約0. 〇5w/v%，更通常至少約0.Iw/v%且仍更通常至少約0. 15w/v%且 小于約0. 7w/v%，更通常小于約0. 5w/v%且仍更通常小于約0. 3w/v%。另外地或可選地， 懸浮劑、特別是肥C的濃度為至少約0. 05w/v%，但小于約0. 7w/v%;至少約0.Iw/v%，但小 于約0. 5w/v%;至少約0. 15w/v%，但小于約0. 3w/v%。帶電荷的和/或鹽形式的CMC、特別 是化CMC在所述組合物中的濃度為至少約0. 3w/v%，更通常至少約0. 6w/v%且仍更通常至 少約0. 8w/v%，但通常不大于約2.Ow/v%，更通常不大于約1. 5w/v%且仍更通常不大于約 1.3W/V%。另外地或可選地，帶電荷的和/或鹽形式的CMC(化CMC)的濃度為至少約0.3w/ V%，但不大于約2.Ow/v%;至少約0. 6w/v%，但不大于約1. 5w/v%;至少約0. 8w/v%，但不 大于約1.3W/V%。在運樣的實施方案中，所述組合物的粘度為至少5厘泊（CP)，更至少約 12cP且仍更通常至少約20cP，且通常小于約lOOcP，更通常小于約65cP且仍更通常小于約 50cP。另外地或可選地，所述組合物的粘度為至少約5cP，但不大于約IOOcP;至少約15cP， 但不大于約65cP;至少約20cP，但不大于約50cP。
[003引在另一特別優(yōu)選的可選的或另外的實施方案中，將IH-嗎I噪-1-甲酯胺溶解于溶 液中W形成局部水性組合物，而不是使IH-嗎I噪-1-甲酯胺懸浮。在運樣的實施方案中，所 述組合物優(yōu)選地進一步包含選自由0-環(huán)糊精衍生物、丫-環(huán)糊精衍生物和其組合組成的 組的環(huán)糊精衍生物。更優(yōu)選地，環(huán)糊精衍生物選自由徑丙基-0 -環(huán)糊精、徑丙基-丫 -環(huán)糊 精和其組合組成的組。當(dāng)存在時，環(huán)糊精衍生物在所述組合物中的濃度通常為至少1.5w/ V%，更通常至少3.Ow/v%，甚至更可能至少3. 5w/v%且甚至可能至少4. 5w/v，但通常不 大于10.Ow/v%，更通常不大于7. 2%w/v，甚至更通常不大于5. 5w/v%且甚至可能不大于 4. 5w/v，和/或其中所述環(huán)糊精衍生物存在于所述組合物中的濃度為至少I. 5w/v%，但不 大于10.Ow/v% ;更通常至少3. 5w/v%，但不大于7. 2w/v% ;且甚至更通常至少4. 5w/v%， 但不大于5. 5w/v%。為了幫助IH-嗎I噪-1-甲酯胺的溶解，所述組合物（即，溶液）的抑 優(yōu)選地為至少4. 0且甚至更通常至少4. 3,但通常不大于5. 5,更通常不大于5. 0且甚至更 通常不大于4. 7,和/或所述組合物的抑為至少4. 0,但不大于5. 0,且更優(yōu)選地至少4. 3,但 不大于4. 7。為了仍進一步幫助溶解IH-嗎I噪-1-甲酯胺，所述組合物進一步包含選自由硫 酸、憐酸、乳酸、乙酸、葡萄糖醒酸或甲橫酸和其組合組成的組的抑調(diào)節(jié)劑。甚至更優(yōu)選地， 抑調(diào)節(jié)劑選自由硫酸、憐酸、乙酸、乳酸和其組合組成的組。硫酸特別優(yōu)選作為抑調(diào)節(jié)劑的 相當(dāng)大部分（至少70wt. % )、基本上全部（至少90wt% )或全部。抑調(diào)節(jié)劑在所述組合 物中的濃度為至少0.OOlw/v%，更通常至少0. 05w/v%且甚至更通常至少0. 5w/v%，但小 于5.Ow/v%。因此，pH調(diào)節(jié)劑在組合物中的濃度優(yōu)選地為至少0.OOlw/v%，但小于5.Ow/ V% ;更通常至少0. 05w/v%，但小于5.Ow/v% ;且甚至更通常至少0. 5w/v%，但小于5.Ow/ V%。
[0036] 在另一另外的或可選的實施方案中，所述組合物被布置于分配器內(nèi)，所述分配器 經(jīng)配置W將所述組合物遞送至眼的角膜。所述分配器優(yōu)選地為點眼藥器，所述點眼藥器將 所述組合物的單個液滴分配至眼的角膜的外表面。
[0037] 本發(fā)明還設(shè)及治療眼的方法。所述方法包括將上文或下文所討論的實施方案中的 任一個中的組合物局部地分配至眼的角膜，當(dāng)布置于分配器中時，使用分配器將所述眼用 組合物分配至眼的角膜。
[0038] 附圖簡述
[0039] 圖1是圖解說明含有IH-嗎I噪-1-甲酯胺的多種不同的多劑量局部眼用組合物 相較于對照的效力和功效的圖。
[0040] 圖2是圖解說明含有IH-嗎I噪-1-甲酯胺的另外的多劑量局部眼用組合物相較于 含有0% IH-嗎I噪-1-甲酯胺的對照的功效的圖。
[0041] 圖3是在給藥含有N- (1-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基 氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-IH-嗎I噪-1-甲酯胺的局部水性眼用組合物后，眼的多 個位置處的N- (1-甲基-5- (S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5- ((6-((甲基氨基）甲基）喀 晚-4-基）氧基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺的濃度對時間的圖。
[004引發(fā)明詳述
[0043] 本發(fā)明基于提供含有IH-嗎I噪-1-甲酯胺的多劑量局部眼用組合物，其中所述組 合物可作為液滴或W其它方式局部地給藥至眼并有效地治療眼后部處的眼部疾病。待治療 的眼部病況（例如，疾?。┛蔀橐鹧苌珊?或新血管形成或W血管生成和/或新血 管形成的存在為典型的任何疾病。因此，本發(fā)明的IH-嗎I噪-1-甲酯胺是抗血管生成劑和 /或抗新血管形成劑并且治療（即，抑制、終止和/或潛在地逆轉(zhuǎn)）視網(wǎng)膜或后眼杯處的血 管生成和/或新血管形成。如本文所用的，后眼杯包括脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜色素上皮和鞏膜。然 而，后眼杯的治療可包括對脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜色素上皮和鞏膜中的任一種或任何組合的治療。 另外地或可選地，IH-嗎I噪-1-甲酯胺治療眼后部處由蛋白激酶、具體地蛋白酪氨酸激酶、 更具體地VEGF受體介導(dǎo)的病況，其中所述眼后部處的病況是眼的視網(wǎng)膜或后眼杯處的血 管生成和/或新血管形成。
[0044] 影響眼后部并且可用含有IH-嗎I噪-I-甲酯胺的本發(fā)明組合物治療的眼部病況和 疾病的實例包括但不限于年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)(濕型或干型）、中屯、性漿液性視網(wǎng)膜 病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水 月中、虹膜發(fā)紅、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央和分支靜脈閉塞、炎性/感染性視網(wǎng)膜新血 管形成/水腫（例如后葡萄膜炎、肉樣瘤、弓形體病、組織胞漿菌病、伏格特-小柳-原田 疾病、慢性后葡萄膜炎、結(jié)核病、梅毒、點狀和多灶性內(nèi)層脈絡(luò)膜病變）、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼 黑色素瘤、眼瘤、視網(wǎng)膜脫離、近視性新血管形成、血管樣條紋癥、伊爾斯病、缺血性視網(wǎng)膜 病變（視網(wǎng)膜動脈閉塞、高安動脈炎、頸動脈閉塞）、脈絡(luò)膜破裂或其任何組合。
[0045] 應(yīng)當(dāng)理解，影響眼后部的疾病或病況的治療是本發(fā)明眼用組合物的特別有利且令 人驚訝的方面，因為將所述眼用組合物用于局部施加。然而，在閱讀本文的公開內(nèi)容后， 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解所述眼用組合物可用于治療眼前部處的病況或疾病，例如隱形眼 鏡佩戴性病況、干眼、眼險炎、角膜營養(yǎng)不良、角膜的創(chuàng)傷和先前手術(shù)（角膜移植、LASIK、 LASEK)、角膜感染（細(xì)菌性、病毒性、寄生蟲性、瘤疹性）、角膜灼傷（化學(xué)性、堿性、酸性）、 角膜移植排斥、免疫性角膜疾?。ㄌ炝霪彛╬emhigoid)、史-約綜合征（Stevens-Johnsons syn化ome))和退化性角膜疾病或其任何組合。
[0046] 在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的眼用組合物可局部地給藥至眼并且有效地治療運 些視網(wǎng)膜或后眼杯病況中的一種或多種。所述組合物優(yōu)選地為水性組合物（即，溶液、懸浮 液或乳液）。在高度優(yōu)選的實施方案中，水性組合物是采用纖維素材料作為懸浮劑的懸浮 液。
[0047] 除非另有指示，否則針對本發(fā)明的眼用組合物的成分提供的百分比是重量/體積 (w/v)百分比。
[0048] 如本文所用的，術(shù)語"棚酸鹽"應(yīng)當(dāng)是指棚酸、棚酸的鹽、棚酸鹽衍生物和其它藥學(xué) 上可接受的棚酸鹽或其組合。最合適的是：棚酸、棚酸鋼、棚酸鐘、棚酸巧、棚酸儀、棚酸儘和 其它運樣的棚酸鹽。
[0049] 如本文所用的，術(shù)語"多元醇"包括在相對于彼此不呈反式構(gòu)型的兩個郵鄰碳原子 中的每一個上具有至少一個徑基的任何化合物。多元醇可為線性的或環(huán)狀的、取代或未取 代的或其混合物，只要所得的復(fù)合物是水溶性的和藥學(xué)上可接受的。運樣的化合物的實例 包括：糖、糖醇、糖酸和糖醒酸。優(yōu)選的多元醇是糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露醇、 甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇、其組合等。棚酸鹽可與多元醇相互作用W形成棚酸鹽多元 醇復(fù)合物。運樣的復(fù)合物的類型和比率取決于多元醇在相對于彼此不呈反式構(gòu)型的郵鄰碳 原子上的OH基團的數(shù)目。應(yīng)當(dāng)理解，成分多元醇和棚酸鹽的重量/體積百分比包括那些無 論是否作為復(fù)合物的一部分的量。
[0050] 如本文所用的，相對于規(guī)定濃度（例如，Iw/v% )的短語"小于"意指所規(guī)定的組 分（例如，抗微生物性防腐劑）根本不存在于所述組合物中或W小于規(guī)定極限（例如，Iw/ V% )的濃度存在。
[0051] 如本文所用的，短語"有效量的"意指規(guī)定組分W足W影響所述組合物的治療能 力、緩沖能力、防腐能力和/或抗微生物能力的量存在于所述組合物中。
[0052] 如本文所用的，短語"基本上不含……"當(dāng)它是指眼用組合物的成分時，意指預(yù)期 眼用溶液可完全沒有所述特定成分或僅包含標(biāo)稱量的所述特定成分。
[005引公開于國際專利公開W02010/066685中的特定IH-嗎I噪-I-甲酯胺化合物的合成 和相關(guān)的物理和生物數(shù)據(jù)W引用方式并入本文中。所述化合物和組合物適用于本發(fā)明。 [0054] 如本文所用的，IH-嗎I噪-1-甲酯胺是指下式I的化合物：
[0056] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0057]Ri是氨或CI-Ce烷基；
[005引Rs是氨或CI-Ce烷基；
[00則Rs是氨或面素；
[0060] 咕是氨或CI-Ce烷基；
[0061]X是 0 或S;
[0062]Rs選自由氨和C1-C4烷基組成的組；
[0063]Rg選自由（CR1術(shù)12)nNRisRlA、（CRiiRi2)n雜環(huán)、（CR1iRi2)n〇Rl5、（CRiiRi2)nC(0化Ri3和 仰1化2)。5做mRn組成的組；或
[0064]Rs和Rg與它們所連接的原子一起組合形成具有1個或2個選自N、0或S的環(huán)雜原 子的飽和的4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0個、1個或2個獨立地選自由W下組成的組的基團取 代：Q-Cg烷基、CI-Cg面代烷基、面素、徑基CI-Cg烷基、氨基CI-Cg烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C4燒 基、雜環(huán)C1-C4烷基、CI-Ce燒酷基、單-和二-CI-Ce烷基氨基幾基、CI-Ce烷氧基幾基和CI-Ce 烷基橫酷基；
[006引 A。是苯基、糞基、5元或6元單環(huán)雜芳基，其中每個雜芳基具有1個、2個或3個 選自N、0或S的環(huán)雜原子并且其中所述苯基、糞基或雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)1個、2個或3個 獨立地選自由Ci-Ce烷基、CI-Ce面代烷基、面代、徑基、COzCi-Ce烷基、苯基和C3-C,環(huán)烷基組 成的組的基團取代；
[006引 m是0、1或2;
[0067] n是1、2或3;
[006引E是 0 或NRis;
[0069]Rii、Ri2和Ris是相同或不同的并且在每次出現(xiàn)時獨立地選自由氨和C1-C4烷基組成 的組；并且
[0070]町3、町4、町5、町6和317在每次出現(xiàn)時獨立地選自由氨、〔1-〔6烷基、(：廠〔6環(huán)烷基、苯基 和雜環(huán)組成的組，所述基團中的每一個均經(jīng)0個、1個或2個獨立地選自徑基、氨基和單-和 二-Ci-Ce烷基氨基的基團取代。
[007。 優(yōu)選的IH-嗎I噪-1-甲酯胺的實例包括但不限于W下：
[0072]N-(4-氣-3-(立氣甲基）苯基）-5-化-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基氧 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0073] 5-化-(徑基甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(3-(S氣甲基）苯基）-lH-嗎I噪-1-甲 酷胺；
[0074] 5-化-(甲氧基甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(3-(S氣甲基）苯基）-lH-嗎I噪-1-甲 酷胺；
[00巧]5- (6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N- (3- (S氣甲基）苯基）-IH-嗎I噪-1-甲酯胺；
[0076] 5-(6-((二甲基氨基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(3-(S氣甲基）苯基）-lH-嗎I 噪-1-甲酯胺；
[0077] 5-(2-((甲基氨基）甲基）[I比晚-4-基氧基）-N-(3-(二氣甲基）苯基）-IH-嗎I 噪-1-甲酯胺；
[0078] 5-化-((2H-四挫-2-基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(4-氣-3-(立氣甲基）苯 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0079] 5-(6-((環(huán)丙基氨基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(4-氣-3-(S氣甲基）苯 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0080]N-(2-氣-3-(S氣甲基）苯基）-5-化-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基氧 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0081] 5-(6-((環(huán)丙基氨基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(2-氣-3-(S氣甲基）苯 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0082]N-(4-氣-3-(S氣甲基）苯基）-5-化-(甲基橫酷基甲基）喀晚-4-基氧 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0083] 5- (7-乙基-5, 6, 7, 8-四氨化晚并巧，4-d]喀晚-4-基氧基）-N- (4-氣-3-(S氣 甲基）苯基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0084] 5-(7-丙基-5, 6, 7, 8-四氨化晚并巧，4-d]喀晚-4-基氧基）-N-(3-(S氣甲基） 苯基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0085] 5-(7-異丙基-5, 6,