無(wú)催化劑合成吩噻嗪類藥物中間體的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，更詳細(xì)地講就是不需要催化劑、在加熱和弱堿存在下S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和鄰二鹵代芳烴直接發(fā)生反應(yīng)得到吩噻嗪類藥物中間體。
【背景技術(shù)】
[0002]吩噻嗪類藥物，可作為治療精神障礙藥，用于精神分裂癥或其他精神病性障礙，常見(jiàn)的有:氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、甲硫噠嗪、丙氯拉嗪等。因此，開(kāi)發(fā)吩噻嗪類藥物中間體的合成具有實(shí)際價(jià)值。
[0003]合成吩噻嗪類中間體的方法還比較少。無(wú)取代基的吩噻嗪可以在碘催化下在高溫下用硫磺硫化二苯胺來(lái)合成，但產(chǎn)生大量惡臭、劇毒的硫化氫。但其衍生物有的可以通過(guò)對(duì)吩噻嗪的衍生化反應(yīng)來(lái)合成，但合成路線經(jīng)常比較長(zhǎng)。吩噻嗪衍生物也可以通過(guò)二苯胺衍生物的硫化來(lái)實(shí)現(xiàn)，但是一般存在難以控制的區(qū)域選擇性反應(yīng)帶來(lái)的位置異構(gòu)體副產(chǎn)物，既影響產(chǎn)率，也難以分離。吩噻嗪類化合物也可以由鄰溴苯硫酚和鄰氯硝基苯進(jìn)行芳香親核取代，接著還原硝基成胺，然后再發(fā)生分子內(nèi)的C-N偶聯(lián)得到。吩噻嗪類化合物還有一種比較通用的合成方法，即通過(guò)Smiles重排來(lái)合成，具有較好的區(qū)域選擇性，但是合成路線很長(zhǎng)。
[0004]2008年Tornoe及其合作者報(bào)道了在Pd2(dba)3和雙(二苯基膦)二茂鐵組成的催化劑存在下，鄰溴碘苯類化合物、脂肪或芳香胺和2 —溴苯硫酚三種組分在一個(gè)反應(yīng)釜中完成一次C-S偶聯(lián)和兩次C-N偶聯(lián)的反應(yīng)過(guò)程，得到吩噻嘆類化合物(Angew.Chem., Int.Ed.,2008，47 (9)，1726-1728)Jornoe的方法所使用的鈀試劑和膦配體都很昂貴，生產(chǎn)成本尚O
[0005]2010年馬大為等人報(bào)道了用廉價(jià)的CuI和脯氨酸催化鄰碘芳胺和鄰溴芳硫酚串聯(lián)C-S偶聯(lián)和C-N偶聯(lián)反應(yīng)合成吩噻嗪類化合物(Angew.Chem.1nt.Ed.，2010，49 (7)，1291-1294)。馬大為的方法所使用的原料鄰碘芳胺和鄰溴芳硫酚在CuI催化下可能發(fā)生自身偶聯(lián)生成副產(chǎn)物;反應(yīng)分兩步進(jìn)行，累計(jì)反應(yīng)時(shí)間普遍超過(guò)100小時(shí)，反應(yīng)速率緩慢。
[0006]2012年曾慶樂(lè)及其合作者報(bào)道了改進(jìn)的吩噻嗪類化合物的合成方法，用CuI催化鄰氨基苯硫酚和鄰二鹵代芳烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成吩噻嗪類化合物，避免了原料的自身偶聯(lián)(Chem.Commun., 2012， 48， 5367-5369)。
[0007]2015年Zhang報(bào)道了鄰FeSO4.7H20催化的乙酰氨基苯硫酚和鄰二鹵代芳烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成吩噻嗪類化合物(J.0rg.Chem.2015, 80, 6128-6132)。
[0008]2011年Tao等人用無(wú)配體CuI催化2-溴-N_(2-碘苯基)苯胺與硫代乙酰胺在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行連續(xù)兩次C-S偶聯(lián)得到吩噻嗪(Synlett，2011, (I), 134-138);但是，它的原料2-溴-N-( 2-碘苯基)苯胺結(jié)構(gòu)復(fù)雜、需要經(jīng)過(guò)多步合成才能得到。
[0009]以上這幾種合成方法都需要過(guò)渡金屬催化劑。Deng及其合作者報(bào)道了不需要過(guò)渡金屬催化劑、從環(huán)己酮類化合物和鄰氨基苯硫酚合成吩噻嗪類中間體的方法，用添加劑碘化鉀促進(jìn)反應(yīng)過(guò)程中的加成和脫氫。
[0010]本發(fā)明報(bào)道的是不需要催化劑、在弱堿存在下S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和鄰二鹵代芳烴反應(yīng)得到吩噻嗪類藥物中間體。
[0011]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的目的是提供一種吩噻嗪類藥物中間體的合成新方法。
[0013]本發(fā)明公開(kāi)了不需要催化劑、在弱堿存在下S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和鄰二鹵代芳烴反應(yīng)得到吩噻嗪類藥物中間體。該方法操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，時(shí)間較短，原料廉價(jià)易得，產(chǎn)率普遍較高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
[0014]該合成方法的實(shí)驗(yàn)步驟:在反應(yīng)器中，加入一定量的無(wú)機(jī)弱堿、硫代乙酸-S-鄰乙酰氨基苯酯、鄰二齒代芳烴和溶劑。接著，反應(yīng)器用惰性氣體置換三次，把反應(yīng)器置于預(yù)熱到一定溫度的油浴中攪拌反應(yīng)一定時(shí)間。然后，冷卻到室溫后淬滅反應(yīng)，用有機(jī)溶劑萃取，進(jìn)而分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物吩噻嗪類化合物。
[0015]
【具體實(shí)施方式】
[0016]下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
[0017]
實(shí)施例1
取一支干燥、帶磁力攪拌棒的磨口試管，加入2 mmol碳酸銫、0.5 mmol S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯、鄰溴碘苯、2 mL的N，N-二甲基甲酰胺，用橡皮反口塞扣緊密封，在Schlenk真空線上用油栗抽真空、再充入氬氣置換(重復(fù)三次)，然后，把試管放入磁力攪拌器上、預(yù)熱150°C的油浴鍋中攪拌反應(yīng)10小時(shí)。冷卻到室溫后，加20 mL水淬滅反應(yīng)，用石油醚和乙酸乙酯的等體積比的混合溶劑15 mL萃取3次反應(yīng)混合物，有機(jī)相再用10 mL水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(從1:0到10:1)洗脫，濃縮含目標(biāo)物的洗脫液，得到純化的產(chǎn)物吩噻嗪，產(chǎn)率81%。1H-吩噻嗪，Mp: 184-185 0Ci1H NMR (300 MHz, CD3Cl), δ (ppm): 6.97-7.01 (m, 4H)，
6.80-6.85 (m, 2H)，6.55 (d, J = 7.74 Hz, 2H)，5.79 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz,CD3COCD3), δ (ppm): 143.3 (2C), 128.2 (2C), 127.1 (2C), 122.8 (2C), 118.3(2C), 115.3 (2C)。
[0018]
實(shí)施例2
采用類似的合成方法，鄰二碘苯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到吩噻嗪產(chǎn)率分別為
91%。
[0019]
實(shí)施例3
采用類似的合成方法，鄰氯碘苯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到吩噻嗪產(chǎn)率分別為
54%。
[0020]
實(shí)施例4
采用類似的合成方法，4-硝基-1，2_二溴苯代替實(shí)施例1中的鄰氯溴苯，得到2-硝基吩噻嗪，產(chǎn)率63%。
[0021]
實(shí)施例5
采用類似的合成方法，4-三氟甲基-2-碘氯苯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到3-三氟甲基吩噻嗪，產(chǎn)率65%。3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪，Mp: 215-216 0C51H NMR (300 MHz,CD3COCD3), δ (ppm): 8.12 (s, 1H)， 7.69-7.13 (m, 3H)， 6.94 (d, J = 5.20 Hz,2H), 6.83 (t, J = 7.40 Hz, 1H)， 6.71 (d, J = 7.98 Hz, 1H).實(shí)施例6
采用類似的合成方法，2-溴-4 -氟-1-碘苯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到4-氟吩噻嗪，產(chǎn)率82%。
[0022]
實(shí)施例7
采用類似的合成方法，3-溴-4-碘苯甲酸甲酯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到吩噻嗪甲酸甲酯，產(chǎn)率42%。
[0023]實(shí)施例8
采用類似的合成方法，2，3，3_三碘苯甲酸代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到3-碘吩噻嗪甲酸，產(chǎn)率73%。3_碘吩噻嗪甲酸，1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.96, 7.17 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09 (m, 2H)， 6.99 (m, 2H)， 6.86 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H)， 6.72(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H).實(shí)施例9
采用類似的合成方法，I，2-二氯-3-碘苯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到2-氯吩噻嗪，產(chǎn)率64%。2_氯-10H-吩噻嗪，Mp: 197-1980C 5? NMR (300MHz, CD3Cl), δ (ppm): 7.33-7.38 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H)，6.63-6.80 (m, 3H)，4.33 (s, 1H) ；13C 匪R (75MHz, CD3COCD3), δ (ppm): 144.6, 144.2, 133.3, 128.5, 128.1, 127.2, 123.4,122.4, 117.9, 117.3, 115.6, 114.9.實(shí)施例10
采用類似的合成方法，I，3-二溴-5-氟-2-碘苯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到2-溴-4-氟吩噻嗪，產(chǎn)率65%。
[0024]實(shí)施例11
采用類似的合成方法，4-溴-2-氯-1-碘苯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到4-溴吩噻嗪，產(chǎn)率70%。
[0025]實(shí)施例12
采用類似的合成方法，4-氯-2-溴-1-碘苯代替實(shí)施例1中的鄰溴碘苯，得到4-氯吩噻嗪，產(chǎn)率88%。
[0026]
實(shí)施例13 采用類似的合成方法，用二甲亞砜代替實(shí)施例1中的溶劑N，N-二甲基甲酰胺，得到吩噻嗪，產(chǎn)率67%。
[0027]
實(shí)施例14
采用類似的合成方法，用碳酸鉀代替實(shí)施例1中的弱堿碳酸銫，得到吩噻嗪，產(chǎn)率72%。
[0028]
實(shí)施例15
采用類似的合成方法，用無(wú)水磷酸鉀代替實(shí)施例1中的弱堿碳酸銫，得到吩噻嗪，產(chǎn)率
74%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種無(wú)催化劑合成吩噻嘆類藥物中間體的方法，其特征在于在惰性氣氛下，在弱堿存在下，S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和鄰二鹵代芳烴在加熱下偶聯(lián)生成吩噻嗪類中間體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種無(wú)催化劑合成吩噻嗪類藥物中間體的方法，其特征在于所說(shuō)的弱堿為碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀;溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜;S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯:鄰二鹵代芳烴:堿的摩爾比為1:1.2:4;反應(yīng)加熱溫度為150°C，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種無(wú)催化劑、區(qū)域選擇性優(yōu)異、弱堿促進(jìn)的吩噻嗪類中間體的合成工藝。在惰性氣氛下，在弱堿存在下，S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和鄰二鹵代芳烴直接反應(yīng)得到吩噻嗪類藥物中間體。該工藝綠色環(huán)保，大多數(shù)吩噻嗪類中間體反應(yīng)產(chǎn)率較高，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07D279/20
【公開(kāi)號(hào)】CN105669590
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610129578
【發(fā)明人】曾慶樂(lè), 周悅
【申請(qǐng)人】四川墨凱科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年3月8日