雙功能酶制鉗型分子的方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于癌癥治療領(lǐng)域。更具體來說，它涉及作為有用試劑用于抑制細(xì)胞增殖性障礙，特別是以EGFR的活性過高和/或不適當(dāng)活性為特征的障礙、包括EGFR相關(guān)癌癥的化合物，以及治療這些障礙的方法。
【專利說明】雙功能酶制鉗型分子的方法和用途
[0001]與相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求分別在2011年3月17日和2011年5月16日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/453，682和61/486，453的優(yōu)先權(quán)，所述每個(gè)臨時(shí)申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申請(qǐng)含有通過EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并以其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。所述ASCII拷貝在2012年3月14日產(chǎn)生，文件名為UPN-5734.txt，大小為8，152字節(jié)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005]本發(fā)明屬于癌癥治療領(lǐng)域。更具體來說，它涉及作為有用試劑用于抑制細(xì)胞增殖性障礙，特別是以EGFR的活性過高和/或不適當(dāng)活性為特征的障礙、包括EGFR相關(guān)癌癥的化合物，以及治療這些障礙的方法。
[0006]發(fā)明背景`
[0007]表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種細(xì)胞表面受體，其針對(duì)的是細(xì)胞外蛋白配體的表皮生長(zhǎng)因子家族(EGF家族)的成員。
[0008]引起EGFR過表達(dá)(被稱為上調(diào))或活性過高的EGFR的異常激活，已被暗示與癌癥包括肺癌、肛門癌和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤密切相關(guān)，并且已經(jīng)作為幾種抗癌治療劑的靶點(diǎn)。EGFR或家族成員的突變、擴(kuò)增或錯(cuò)誤調(diào)控，已被暗示與所有上皮癌中的約30%相關(guān)。
[0009]將EGFR鑒定為癌基因，導(dǎo)致開發(fā)了針對(duì)EGFR的抗癌治療劑。兩種主要策略已被用于抑制異常的EGFR信號(hào)傳導(dǎo):受體胞外結(jié)構(gòu)域的抗體靶向，和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的小分子抑制。抗體方法提供高的靶特異性，但是由于治療劑的蛋白質(zhì)本質(zhì)，在藥物開發(fā)中存在著限制和挑戰(zhàn)，包括成本和遞送。西妥昔單抗和帕尼單抗是單克隆抗體抑制劑的實(shí)例。其他處于臨床開發(fā)階段的單克隆抗體是扎魯目單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。單克隆抗體阻斷細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。在結(jié)合位點(diǎn)被阻斷時(shí)，信號(hào)分子不再能夠附連并激活酪氨酸激酶。
[0010]抑制異常EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的另一種方法是使用小分子抑制位于受體的細(xì)胞質(zhì)一側(cè)上的EGFR酪氨酸激酶。沒有激酶活性時(shí)，EGFR不能激活自身，而所述自身激活是下游接頭蛋白結(jié)合的先決條件。表面上，通過在依賴信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)途徑生長(zhǎng)的細(xì)胞中暫停該途徑，腫瘤增殖和遷移被減弱。吉非替尼、厄羅替尼和拉帕替尼(混合的EGFR和ERBB2抑制劑)是小
分子激酶抑制劑的實(shí)例。
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種多功能小分子化合物，其中一個(gè)官能團(tuán)能夠結(jié)合于由EGFR的殘基G719-F723、V726、K745、L747、A755、E758、I759、D761、E762、C797、L799、D800、D837、R841、N842、D855、G857、L858、K875、P877之間的空腔所限定的EGFR的激酶結(jié)構(gòu)域，以便模擬EGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變的藥物敏化效應(yīng)，并且同時(shí)另一個(gè)官能團(tuán)能夠結(jié)合于鄰近的ATP結(jié)合位點(diǎn)，以便抑制異常的細(xì)胞增殖、分化或存活。
2.權(quán)利要求1的化合物，其在與EGFR相接觸并使用酪氨酸特異性抗體測(cè)試時(shí)，與單獨(dú)的EGFR在使用相同的酪氨酸特異性抗體測(cè)試時(shí)相比，提供總EGFR的提高的組成性磷酸化和/或Tyr845和/或Tyrl068的提高的組成性磷酸化，但是對(duì)Tyr992的組成性磷酸化僅有很小或沒有影響。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其具有式I的結(jié)構(gòu):
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其也是式III的化合物與式IV的化合物之間的反應(yīng)的產(chǎn)物:
5.權(quán)利要求3或4的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地是H、任選取代的C2_6炔基、任選取代的苯甲氧基或鹵素。
6.權(quán)利要求3或4的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地是Cl或F。
7.權(quán)利要求3或4的化合物，其中R2是H。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中R3a是-NR2C(O) R5A。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中R3b是-NR2C(O) R5B。
10.權(quán)利要求3或4的化合物，其中R4是H。
11.權(quán)利要求3的化合物，其中R5a是-CH2-S-R6-R7。
12.權(quán)利要求4的化合物，其中R5b是-CH2-CL
13.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是乙炔基，η是1，R2是H，R3a是-NR2C(O) R5A, R4是H，并且 R5a 是-CH2-S-R6-R7。
14.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是乙炔基，η是1，R2是H，R3b是-NR2C(O) R5B, R4是H，并且 R5b 是-CH2-Cl。
15.權(quán)利要求3的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地是Cl或F，R2是H，R3a是-NR2C(O) R5A, R4是 H,并且 R5a 是-CH2-S-R6-R7。
16.權(quán)利要求4的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地是Cl或F，R2是H，R3b是-NR2C(O) R5B, R4是 H,并且 R5b 是-CH2-Cl。
17.權(quán)利要求3-16任一項(xiàng)的化合物，其中R6是C6雜芳基，R7是含有1-3個(gè)雜原子并被R2取代以及被鹵素取代的苯甲氧基取代的C5雜芳基。
18.權(quán)利要求3-16任一項(xiàng)的化合物，其中R6是連鍵并且R7是被至少一個(gè)-OH或-COOH取代的Cy-烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R6是連鍵并且R7是CH2CH2OH或CH2CH2C00H。
20.權(quán)利要求3-16任一項(xiàng)的化合物，其中R6是連鍵并且R7是含有1-3個(gè)雜原子并被R2和-X-R8取代的C5雜芳基。
21.權(quán)利要求3-16任一項(xiàng)的化合物，其中X是S。
22.權(quán)利要求3-21 任一項(xiàng)的化合物，其中 R8 是-CH2COOR2、-CH(CH3) COOR2 或-CH2-CC3H7。
23.權(quán)利要求4的化合物，其中所述式IV的化合物是:

24.權(quán)利要求1或2的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)或是其可藥用鹽:
25.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物，所述化合物的量能夠有效抑制以受體的活性過高和/或不適當(dāng)活性為特征的細(xì)胞增殖性障礙。
26.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物，其用于治療以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的活性過高和/或不適當(dāng)活性為特征的細(xì)胞增殖性障礙。
27.—種抑制以受體的活性過高和/或不適當(dāng)活性為特征的細(xì)胞增殖性障礙的方法，所述方法包括給藥藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述細(xì)胞增殖性障礙是癌癥。
29.權(quán)利要求27的方法，其中細(xì)胞增殖性障礙影響肛門、乳房、結(jié)腸、前列腺、肺、胰腺、卵巢或胃。
30.權(quán)利要求27的方法，其中患者是人類。
31.權(quán)利要求27的方法，其與以下相組合:向患者給藥藥學(xué)有效量的抗癌試劑、或?qū)颊邎?zhí)行非藥物療法、或兩者。
32.權(quán)利要求31的方法，其中權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物和所述抗癌試劑同時(shí)給藥。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述非藥物療法是手術(shù)、高血壓化療、基因療法、熱療、低溫療法、光動(dòng)力療法、激光燒灼和/或放療。
34.一種患有以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的活性過高和/或不適當(dāng)活性為特征的疾病的患者的治療方法，所述方法包括向需要這種治療的患者給藥藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物的步 驟。
35.權(quán)利要求34的方法，其中細(xì)胞增殖性障礙是癌癥。
36.權(quán)利要求34的方法，其中細(xì)胞增殖性障礙影響肛門、乳房、結(jié)腸、前列腺、肺、胰腺、卵巢或胃。
37.權(quán)利要求34的方法，其中所述患者是人類。
38.權(quán)利要求34的方法，其與以下相組合:向患者給藥藥學(xué)有效量的抗癌試劑、或?qū)颊邎?zhí)行非藥物療法、或兩者。
39.權(quán)利要求34的方法，其中權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物與所述抗癌試劑同時(shí)給藥。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述非藥物療法是手術(shù)、高血壓化療、基因療法、熱療、低溫療法、光動(dòng)力療法、激光燒灼和/或放療。
41.權(quán)利要求39的方法，其中在手術(shù)移除起因于細(xì)胞增殖性障礙的腫瘤之后，給藥權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物。
【文檔編號(hào)】C07D401/00GK103648500SQ201280023245
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月17日
【發(fā)明者】馬克·I·格林, 張洪濤, 艾倫·別列佐夫, 蔡征 申請(qǐng)人:賓夕法尼亞大學(xué)理事會(huì)