一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，使用利拉利汀作為靶向的藥物，聚磷腈為主鏈和多聚賴氨酸作為控制單元，將多聚賴氨酸修飾到聚磷腈高分子主鏈，沒有多聚賴氨酸作為側鏈，利拉利汀在酸性和弱堿性條件下的平衡釋放量相對于中性條件下有了明顯的提高，對環(huán)境pH值具有明顯的響應能力，從而可控性的釋放藥物，此外，本發(fā)明制備方法簡單，反應時間短，工業(yè)化程度高，實用價值顯著。
【專利說明】
一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及高分子材料領域，尤其涉及一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備 方法。
【背景技術】
[0002] 在過去十年中，可降解聚合物在醫(yī)藥和生物醫(yī)學材料中的應用獲得了極大的增 長。其中可生物降解聚合物的最重要的生物醫(yī)學的應用是在可控的藥物緩釋系統(tǒng)等領域。 但是部分可生物降解高分子降解之后產生的小分子化合物存在較大的生物毒性，影響了其 進一步的應用。生物大分子如多糖和多肽是有吸引力的藥物緩釋載體，因為它們的生物相 容性和毒性低，具有很高的營養(yǎng)價值以及乳化、與水結合能力、對環(huán)境的刺激反應等出色的 功能，應用前景廣闊。此外，在多肽的一級結構的官能團有助于與多種活性化合物的相互作 用的能力，多肽的這些優(yōu)點提供了各種用于活性分子可逆結合的可能性，并保護藥物，直到 其釋放在期望位點。
[0003] 作為一種生物合成多肽的親水性大分子，多聚賴氨酸(PLL)以其優(yōu)良的環(huán)境反應 能力進入了我們的視野。在過去幾年，多聚賴氨酸(PLL)溶液中的游離長鏈的構象轉變已經 研究相當廣泛。結果表明，該構象轉變可通過各種外界刺激，包括pH值，表面活性劑，陰離 子，溶劑，加熱]等。此外，在生物降解過程中多聚賴氨酸(PLL)可以通過水解或酶促反應很 容易地轉換成氨基酸小分子。我們以前的研究已經確認PLL通過細胞具有良好的內吞作用。
[0004] 聚磷腈本身具有生物相適應性，不同的側鏈取代基團以及不同比例的側鏈取代基 對聚磷腈降解行為有很大的影響，之前我們對聚磷腈材料的研究已經涉及到。
[0005] 如何利用聚磷腈以及多聚賴氨酸的性質制備一種對環(huán)境pH值具有響應能力的藥 物控制系統(tǒng)值得研究。

【發(fā)明內容】

[0006] 發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明提出了一種對環(huán)境pH值具有 響應能力，從而可控性的釋放藥物的用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法。
[0007] 技術方案:為了解決上述技術問題，本發(fā)明所采用的技術方案為:一種用于藥物緩 釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0008] (1)將4.05-5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于80-100mL干燥的四氫呋喃溶液中，得 到聚二氯磷腈四氫呋喃溶液備用；
[0009] (2)氮氣保護下，將0.15-0.18g利拉利汀溶解于80-1 OOmL干燥的四氫呋喃溶液中， 加入2-4mL三乙胺；
[0010] ⑶將步驟⑵得到的溶液加入到步驟⑴得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應體系在50-60 °C下攪拌回流反應20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0011] (4)在冰浴條件下，將1.85-2.1(^多聚賴氨酸以及3-411^三乙胺加入到80-1001^干 燥的四氫呋喃溶液中，50-60°C下攪拌反應10_12h反應結束后，抽濾，將濾液迅速轉移到步 驟(3)得到的聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，50-60°C下反應10-12h，抽濾，旋蒸除去溶 劑，得到固體聚合物；
[0012] (5)產物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利?。┝纂鎉 2.2g,收率為40-45 %。
[0013] 更為優(yōu)選的，一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0014] (1)將4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氫呋喃溶液備用；
[0015] (2)氮氣保護下，將0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0016] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應體系在55°C下攪拌回流反應24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0017] (4)在冰浴條件下，將1.85g多聚賴氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氫呋 喃溶液中，60°C下攪拌反應10h反應結束后，抽濾，將濾液迅速轉移到步驟(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反應12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物；
[0018] (5)產物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利?。┝纂鎉 2.2g，收率為40 %。
[0019] 有益效果:本發(fā)明提供的一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，使用利 拉利汀作為靶向的藥物，聚磷腈為主鏈和多聚賴氨酸作為控制單元，將多聚賴氨酸修飾到 聚磷腈高分子主鏈，沒有多聚賴氨酸作為側鏈，利拉利汀在酸性和弱堿性條件下的平衡釋 放量相對于中性條件下有了明顯的提高，對環(huán)境pH值具有明顯的響應能力，從而可控性的 釋放藥物，此外，本發(fā)明制備方法簡單，反應時間短，工業(yè)化程度高，實用價值顯著。
【附圖說明】
[0020] 圖1為實施例1與對比例1制備的高分子產物的在不同pH值的利拉利汀的緩釋對比 示意圖；
[0021] 圖2為SEM研究的緩釋機制示意圖。
【具體實施方式】
[0022]下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明：
[0023] 實施例1:
[0024] -種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0025] (1)將4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氫呋喃溶液備用；
[0026] (2)氮氣保護下，將0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0027] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應體系在55°C下攪拌回流反應24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0028] (4)在冰浴條件下，將1.85g多聚賴氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氫呋 喃溶液中，60°C下攪拌反應10h反應結束后，抽濾，將濾液迅速轉移到步驟(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反應12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物；
[0029] (5)產物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀）磷腈] 2.2g，收率為40 %。
[0030] 反應合成路線如下：
[0031；
[0032] 實施例2:
[0033] -種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0034] (1)將5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯 磷腈四氫呋喃溶液備用；
[0035] (2)氮氣保護下，將0.18g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入4mL 三乙胺；
[0036] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應體系在60°C下攪拌回流反應24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0037] (4)在冰浴條件下，將2.10g多聚賴氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氫呋 喃溶液中，60°C下攪拌反應12h反應結束后，抽濾，將濾液迅速轉移到步驟(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反應12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物；
[0038] (5)產物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]。
[0039] 實施例3:
[0040] -種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0041] (1)將4.56g聚二氯磷腈高分子溶解于90mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氫呋喃溶液備用；
[0042] (2)氮氣保護下，將0.165g利拉利汀溶解于90mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入3mL 三乙胺；
[0043] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應體系在55°C下攪拌回流反應20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0044] (4)在冰浴條件下，將1.96g多聚賴氨酸以及3.5mL三乙胺加入到90mL干燥的四氫 呋喃溶液中，55°C下攪拌反應llh反應結束后，抽濾，將濾液迅速轉移到步驟(3)得到的聚二 氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，55°C下反應llh，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物；
[0045] (5)產物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]。
[0046] 對比例1:
[0047] 對比例1沒有將多聚賴氨酸作為控制單元，單使用聚磷腈和利拉利汀作為反應無 進行制備，具體方法如下：
[0048] (1)將4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氫呋喃溶液備用；
[0049] (2)氮氣保護下，將0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0050] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應體系在50-60°C下攪拌回流反應24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液;抽濾，旋蒸除 去溶劑，得到固體聚合物；
[0051 ] (4)產物在室溫下真空干燥，得聚[利拉利汀/磷腈]1.8g，收率為32%。
[0052]將實施例1和對比例1的產物進行利拉利汀緩釋對比實驗，具體如下：
[0053] A)藥物利拉利汀的標準曲線的制作：
[0054]利用藥物利拉利汀的紫外特征吸收峰繪制標準曲線，首先配制不同濃度的利拉利 汀水溶液，濃度分別為6mg/L、12mg/L、24mg/L、32mg/L、36mg/L。取上述配制好的溶液，測其 紫外吸收圖譜，并利用在297nm的紫外吸收值做出標準曲線。
[0055] B)聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]和聚[利拉利汀/磷腈]的緩釋實驗對比：
[0056] 通過磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀配制的緩沖溶液，pH值分別為5.8、7.0、7.4。然后將 0.2g兩種聚合物分別放入緩沖溶液下，在37°C下攪拌，通過紫外可見分光光度計監(jiān)測利拉 利汀的釋放，具體見圖1，同時，聚合物的形貌變化用SEM進行了研究，緩釋機制如圖2所示。
[0057] 從圖1對比圖可以看出，沒有多聚賴氨酸作為側鏈，利拉利汀在酸性和弱堿性條件 下的平衡釋放量分別明顯高于中性條件，這可以通過核取代機理很容易解釋，對于聚[(聚 賴氨酸/利拉利汀)磷腈]，當pH值在7.0和7.4，利拉利汀的平衡釋放量分別為從約5.6mg/L 增加到約7.8mg/L，在42小時內大致相似，但是，當pH值下降到5.8,利拉利汀的平衡釋放量 的一個顯著突變發(fā)生其中從7.8mg/L增加到11.2mg/L，具有明顯的pH相應能力。
[0058] 應當指出，以上【具體實施方式】僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在 閱讀了本發(fā)明之后，本領域技術人員對本發(fā)明的各種等價形式的修改均落于本申請所附權 利要求所限定的范圍。
【主權項】
1. 一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 將4.05-5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于80-100mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚 二氯磷腈四氫呋喃溶液備用； (2) 氮氣保護下，將0.15-0.18g利拉利汀溶解于80-100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入 2-4mL二乙胺； (3) 將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反應體 系在50-60 °C下攪拌回流反應20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液； (4) 在冰浴條件下，將1.85-2.1(^多聚賴氨酸以及3-41^三乙胺加入到80-10011^干燥的 四氫呋喃溶液中，50-60°C下攪拌反應10_12h反應結束后，抽濾，將濾液迅速轉移到步驟(3) 得到的聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，50-60°C下反應10_12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得 到固體聚合物； (5) 產物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]2.2g， 收率為40-45 %。2. 根據權利要求1所述的用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，其特征在于： (1) 將4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷腈四 氫呋喃溶液備用； (2) 氮氣保護下，將0.15g利拉利汀溶解于10OmL干燥的四氫呋喃溶液中，加入2mL三乙 胺； (3) 將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反應體 系在55°C下攪拌回流反應24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液； (4) 在冰浴條件下，將1.85g多聚賴氨酸以及4mL三乙胺加入到1 OOmL干燥的四氫呋喃溶 液中，60°C下攪拌反應10h反應結束后，抽濾，將濾液迅速轉移到步驟(3)得到的聚二氯磷腈 利拉利汀的混合溶液中，60°C下反應12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物； (5) 產物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]2.2g， 收率為40 %。
【文檔編號】A61K47/48GK106065079SQ201610403111
【公開日】2016年11月2日
【申請日】2016年6月8日 公開號201610403111.6, CN 106065079 A, CN 106065079A, CN 201610403111, CN-A-106065079, CN106065079 A, CN106065079A, CN201610403111, CN201610403111.6
【發(fā)明人】韓國志, 陳才, 李俊
【申請人】江蘇華昌織物有限公司