酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本披露提供了作為酪氨酸激酶抑制劑的多種化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，具體地是BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、TEC、BTK、以及TXK并且此對于通過酪氨酸激酶的抑制可治療的疾?。ɡ绨┌Y和炎性疾?。ɡ珀P(guān)節(jié)炎）、等）的治療是有用的。還提供了含有此類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物以及用于制備此類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
【專利說明】酪氨酸激酶抑制劑
[0001]本披露提供了為酪氨酸激酶抑制劑的多種化合物，具體地是BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、TEC、BTK、以及TXK并且因此對于通過酪氨酸激酶的抑制可治療的疾病(例如癌癥和炎性疾病(例如(關(guān)節(jié)炎)、等)的治療是有用的。還提供了包含此類化合物的藥物組合物以及用于制備此類化合物的方法。
[0002]人類基因組包含至少500個對蛋白激酶進行編碼的基因。這些激酶中的許多已經(jīng)牽涉到人類疾病中，并且由此表示有潛在吸引力的治療靶點。例如，EGFR在乳癌、頭頸癌中過表達并且這種過表達與差的存活率相關(guān)(參見Do N.Y.(杜)，等人，Expressionof c-ErbB receptors, MMPs and VEGF in squamous cell carcinoma of the head andneck.(“c-ErbB受體、MMP以及VEGF在頭頸部鱗狀細胞癌中的表達”)Oncol Rep.(《腫瘤學(xué)報告》)8 月，12:229-37.2004 以及 Foley J.(福利)，等人，EGFR signaling in breastcancer:bad to the bone (“EGFR 在乳癌中發(fā)出的信號:壞到骨頭”).Semin Cell DevBiol.(《細胞及發(fā)育生物學(xué)討論會文集》)21:951-60.2010)。HER2，EGFR家族的另一個成員，也在高達30%的乳癌中放大或過表達，也與差的存活率相關(guān)(參見，Murphy C.G (墨菲)，Modi S.(莫迪)HER2breast cancer therapies:a review.(“HER2 乳癌療法:綜述，，)Biologies (《生物學(xué)》)3:289-301.2009)。HER4，也在EGFR家族中，在頭頸部鱗狀細胞癌中過表達(參見 Rosen F.S.(羅森)，等人，The primary immunodeficiencies.(“原發(fā)性免疫缺陷”)New Engl.J.Med.(《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》)333:431-40.1995)。其他研究示出了 HER4在某些癌癥中的減少的表達且提示了腫瘤抑制活性(參見，Thomasson M (托馬森)，等人，ErbB4is downregulated in renal cell carcinoma—a quantitative RT-PCR andimmunohistochemical analysis of the epidermal growth factor receptor family.(“ErbB4在腎細胞癌中被下調(diào)-表皮生長因子受體家族的定量RT-PCR以及免疫組織化學(xué)分析”)Acta Oncol.(《腫瘤學(xué)報》)43:453-9.2004)。全部數(shù)據(jù)都支持EGFR家族成員在癌癥中起作用。ITK，TEC激酶家族的一個成員，參與T細胞和肥大細胞的激活(參見Iyer A.S.(基斯納)等人，Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2InducibIe Tcell Kinase (Itk) and Bru ton’sTyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fe{epsilon}Rl-dependent Mast Cell Responses.(“Tec家族激酶白細胞介素_2的缺失可誘導(dǎo)T細胞激酶(Itk)以及布魯頓(Bruton)酪氨酸激酶(Btk)嚴重損傷Fe { ε }R1-依賴性肥大細胞應(yīng)答”)J.Biol Chem.(《生物化學(xué)雜志》)；286:9503-13.2011)并且在炎癥性免疫性疾病(例如哮喘)中是一個潛在的靶點。ITK缺陷小鼠是過敏性哮喘發(fā)展抗性的(參見Sahu N (薩虎)，等人，Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper2cytokineproduction and chemokine-mediated migration.(“對用于 T 輔助細胞 2 細胞因子產(chǎn)生以及趨化因子-介導(dǎo)的遷移的Itk激酶信號的差別感受性”)J.1mmunol.(《免疫學(xué)雜志》)180:3833-8.2008)。另一個家族成員，BMX，通過它在血管內(nèi)皮瘤中的作用參與支持腫瘤血管發(fā)生(參見 Tu T (涂)，等人,Bone marrow X kinase-mediated signal transduction inirradiated vascular endothelium.(“在受福射的血管內(nèi)皮中的骨髓X激酶-介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”)Cancer Res.(《癌癥研究》)68:2861-9.2008)并且還在膀胱癌進展過程中漸進地上調(diào)(參見 Guo S.(郭)，等人，Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in BladderCancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy.(酪氨酸激酶ETK/BMX在膀胱癌中上調(diào)并且在膀胱切除術(shù)患者中預(yù)示預(yù)后不良)PLoS One.6:el7778.2011),提示在這種類型的癌癥中的一個潛在治療靶點。B淋巴激酶(BLK)通過遺傳連鎖與多種風(fēng)濕性疾病(包括系統(tǒng)性紅斑性狼瘡以及系統(tǒng)性硬化病)相關(guān)(參見Ito I (伊藤)，等人，Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis.(《FAM167A-BLK 區(qū)與系統(tǒng)性硬化病相關(guān)聯(lián)》)Arthritis Rheum.(《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》)62:890-5.2010)。
[0003]布魯頓酪氨酸激酶(縮寫為BTK)，Tec家族非受體酪氨酸激酶的一個成員，對于自B細胞受體的B細胞信號下游是必不可少的。它在B細胞以及其他造血細胞(例如單核細胞、巨噬細胞以及肥大細胞)中表達。它在B細胞功能的不同方面中起維持B細胞表達譜的功能(參見 Gauld S.B.(高爾德)等人，B cell antigen receptor signaling:rolesin cell development and disease.(“B細胞抗原受體信號傳導(dǎo):在細胞發(fā)育及疾病中的作用”)Science (《科學(xué)》)，296:1641-2.2002.))。已經(jīng)由美羅華(一種抗-CD20抗體)的效力提供了 B細胞在RA中的作用的臨床確認，其耗盡B細胞作為作用機制(參見 Perosa F.(彭杉)，等人，CD20_depleting therapy in autoimmune diseases:frombasic research to the clinic.(“在自身免疫性疾病中的CD20-耗盡療法:從基礎(chǔ)研究到臨床”)J Intern Med.(《內(nèi)科醫(yī)學(xué)雜志》)267:260-77.2010以及Dikncr T，等人 Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease:a comprehensivereview of mechanisms of action and identification of biomarkers.(“在免疫介導(dǎo)的炎性疾病中祀向B細胞:作用機制及生物標記識別的綜述”)Pharmacol Ther.(《藥理學(xué)與治療學(xué)》)125:464-75.2010。)。已知Btk對于B細胞發(fā)育是必需的，因為患者患有伴X染色體的(X-1inked)丙種球蛋白缺乏癥(參見Rosen F.S.(羅森)，等人，Theprimary immunodeficiencies.(“原發(fā)性免疫缺陷”)New Engl.J.Med.(《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》)333:431-40.1995)。值得注意地是，在臨床前發(fā)展(pre-clinical development)中已經(jīng)示出小分子BTK抑制劑在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎中是有效的(參見Pan Z.(潘)，等人，Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase.(“用于布魯頓酪氨酸激酶的選擇性不可逆抑制劑的發(fā)現(xiàn)”)J.Med.Chem.(《藥物化學(xué)雜志》)
2:58-61.2007)。然而，BTK抑制劑的潛在優(yōu)點(超越優(yōu)于生物制劑的小分子的固有優(yōu)點)在于BTK的調(diào)制可以抑制B細胞功能而不永久性去除B細胞本身。因此，通過靶向BTK應(yīng)可避免長期用美羅華經(jīng)歷的低B細胞水平。
[0004]此外，由于對參與疾病傳播的附加細胞靶點的作用，所以對BTK的活性進行修飾的疾病被預(yù)期為延伸超過美羅華的那些。例如，抗原誘導(dǎo)性肥大細胞脫顆粒作用在衍生自BTK缺陷小鼠骨髓的肥大細胞中受損，證明BTK是Fe ε Rl受體的下游(參見SetoguchiR.(瀨戶)，等人，Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrowderived mast cells from Xid and BTK-deficient mice.(“來自 Xid 以及 BTK-缺陷小鼠的骨髓衍生肥大細胞的不完全脫顆粒作用以及鈣動員”)Immun0l Lett.(《免疫學(xué)通訊》)64:109-18.1998)。用于Fe Y Rl受體的類似的信號模塊存在于單核細胞以及巨噬細胞中，表明BTK抑制高度可能響應(yīng)IgG調(diào)制TNF產(chǎn)生。肥大細胞以及巨噬細胞兩者都被認為是有助于病變滑膜(diseased synovium)的炎性細胞因子環(huán)境的傳播。[0005]除上述BTK抑制的外周和滑液效應(yīng)之外，有證據(jù)表明BTK抑制在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中將具有骨保護效應(yīng)(參見Gravallese Ε.M.(格瓦利斯)，等人，Synovial tissue inrheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor.(“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的滑膜組織是破骨細胞分化因子的一個來源”)Arthritis Rheum.(《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》)43:250-8.2000)。使用BTK缺陷小鼠亦或具有受損的BTK功能的小鼠進行的研究已經(jīng)證明Rank配體-誘導(dǎo)的破骨細胞分化在BTK功能缺失下受損(參見Lee S.H.(李)，等人，The tec family tyrosine kinase BTK Regulates RANKL-1nduced osteoclastmaturation, (“tec家族酪氨酸激酶BTK調(diào)節(jié)RANKL-誘導(dǎo)的破骨細胞成熟”)J.Biol.Chem.(《生物化學(xué)雜志》)283:11526-34.2008)。作為整體，這些研究表明BTK抑制劑可以抑制或逆轉(zhuǎn)RA患者中發(fā)生的骨組織破壞?？紤]到B細胞在自身免疫性疾病中的重要性，BTK抑制劑還可以在其他自身免疫性疾病(例如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡)中具有實用性(參見ShlomchikM.J.(沃倫)，等人，The role of B cells in lpr/lpr-1nduced autoimmunity.(“B 細胞在lpr/lpr-誘導(dǎo)的自身免疫中的作用”)J.Exp Med.(《實驗醫(yī)學(xué)雜志》)180:1295 -1306.1994)。值得注意地是，已經(jīng)示出不可逆BTK抑制劑在小鼠MRL/lpr狼瘡模型中展示了減少抗體產(chǎn)生和腎損害的效力(參見Honigberg L.A.(霍尼伯格)，The Bruton tyrosinekinase inhibitor PCI_32765blocks B-cell activation and is efficacious in modelsof autoimmune disease and B-cell malignancy.(“布魯頓酪氨酸激酶抑制劑 PC1-32765阻斷B-細胞激活并且在自身免疫性疾病以及B-細胞惡性腫瘤的模型中是有效的”)Proc.Natl.Acad.Sc1.(《美國國家科學(xué)院院刊》)107:13075-80.2010)。
[0006]BTK抑制劑還存在用于治療過敏性疾病的潛能(參見Honigberg，L.(霍尼伯格)，等人,The selective BTK inhibitor PCI_32765blocks B cell and mast cell activationand prevents mouse collagen indiced arthritis.(“選擇性 BTK 抑制劑 PC1-32765 阻斷B-細胞和肥大細胞激活并且預(yù)防小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎”)Clin.1mmunol.(《臨床免疫學(xué)》)127S1:S111.2008)。此外，該不可逆抑制劑在小鼠體內(nèi)壓制通過IgE抗原復(fù)合體誘導(dǎo)的被動性皮膚過敏癥(PCA)(參 見Honigberg, L.(霍尼伯格)，等人，The selective BTKinhibitor PC1-32765blocks B cell and mast cell activation and prevents mousecollagen indiced arthritis.(“選擇性BTK抑制劑PC1-32765阻斷B-細胞和肥大細胞激活并且預(yù)防小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎”)Clin.1mmunol.(《臨床免疫學(xué)》)127S1:S111.2008)。這些發(fā)現(xiàn)與用BTK-突變體肥大細胞以及敲除小鼠指出的那些一致并且提示BTK抑制劑對于哮喘、氣道的IgE-依賴性過敏性疾病的治療可能是有用的。
[0007]此外，響應(yīng)于膠原或膠原-相關(guān)的肽的血小板聚集在缺失BTK功能的XLA患者中受損(參見 Quek L.S (奎克)，等人，A role for Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inplatelet activation by collagen.(“布魯頓酪氨酸激酶(BTK)在膠原引起的血小板激活中的作用”)Curr.Biol.(《當(dāng)代生物學(xué)》)8:1137-40.1998)。這通過自GPIV的下游變化，例如PLC Y 2的磷酸化以及鈣流動得以證實，提示在治療血栓栓塞性疾病中的潛在實用性。
[0008]用BTK的選擇性抑制劑進行的臨床前研究已經(jīng)示出了對自發(fā)性犬B細胞淋巴瘤的效用，提示在人淋巴瘤或其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤(包括慢性淋巴細胞白血病)中的潛在實用性。
[0009]因此，對于抑制酪氨酸激酶，由此提供對疾病(例如自身免疫性疾病、血栓栓塞性疾病以及癌癥)的治療的化合物存在需要。本披露可以實現(xiàn)這種需要以及多種相關(guān)需要。
[0010]在一個方面中，本披露針對一種具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有化學(xué)式(Id)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
PjiS
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中: Rc是烷基、鹵代烷氧基、取代的烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基NRdRe(其中Rd和Re獨立地是氫、烷基、或環(huán)烷基)、或3至6元的、飽和的單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個或兩個選自N、O、或S的雜原子并且由一個或兩個選自羥基、烷基或氟的取代基可任選地取代；并且
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中Rci是烷基、鹵代烷氧基、取代的烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基NRdRe(其中Rd和Re獨立地是氫、烷基、或環(huán)烷基)、或3至6元的、飽和的單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個或兩個選自N、O、或S的雜原子并且由一個或兩個選自羥基、烷基或氟的取代基可任選地取代；并且
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物或鹽，其中:
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物或鹽，其中:
6.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物或鹽，其中:
7.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物或鹽，其中:
8.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物或鹽，其中:
9.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物或鹽，其中:
10.如權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其中:
11.如權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中: R6F、F
12.如權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其中: \
13.如權(quán)利要求1-5以及7中任一項所述的化合物或鹽，其中:
14.如權(quán)利要求13所述的化合物或鹽，其中Re是異丙基、叔丁基、-C(CH3)2OCH2CH3^-C(CH3)2N(CH3)2、-C(CH3)2嗎啉-4-基、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、或4-四氫吡喃基。
15.如權(quán)利要求8、10以及11中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是由一個或兩個獨立地選自烷基、或鹵素的取代基可任選地取代的
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中Re是異丙基、叔丁基、-C(CH3)2OCH2CH3^-C(CH3)2N(CH3)2、-C(CH3)2嗎啉-4-基、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、或4-四氫吡喃基。
17.如權(quán)利要求14或16所述的化合物或鹽，其中Re是異丙基、叔丁基、-C(CH3)2嗎啉-4-基、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、或4-四氫吡喃基。
18.如權(quán)利要求6、9以及12中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是由一個或兩個獨立地選自羥基、烷基、或鹵素的取代基可任選地取代的
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中Re是異丙基、叔丁基、-C(CH3)2OCH2CH3^-C(CH3)2N(CH3)2、-C(CH3)2嗎啉-4-基、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、或4-四氫吡喃基。
20.如權(quán)利要求5以及7中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是由一個或兩個獨立地選自烷基、羥基、或鹵素的取代基可任選地取代的
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或鹽，其中Re是-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2NHCH3^-C (CH3) 2NHCH2CH3、- C (CH3) 2NHCH (CH3) 2、_ C (CH3) 2NH 環(huán)丙基、-C (CH3) 2NH (CH2) 20CH3、或-C(CH3)2嗎啉-4-基。
22.如權(quán)利要求8、10以及11中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是由一個或兩個獨立地選自烷基、羥基、或鹵素的取代基可任選地取代的
23.如權(quán)利要求22所述的化合物或鹽，其中Re是-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2NHCH3^-C (CH3) 2NHCH2CH3、- C (CH3) 2NHCH (CH3) 2、_ C (CH3) 2NH 環(huán)丙基、-C (CH3) 2NH (CH2) 2OCH3、或-C(CH3)2嗎啉-4-基。
24.如權(quán)利要求6、9以及12中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是由一個或兩個獨立地選自烷基、羥基、或鹵素的取代基可任選地取代的
25.如權(quán)利要求24所述的化合物或鹽，其中Re是-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2NHCH3^-C (CH3) 2NHCH2CH3、- C (CH3) 2NHCH (CH3) 2、_ C (CH3) 2NH 環(huán)丙基、-C (CH3) 2NH (CH2) 2OCH3、或-C(CH3)2嗎啉-4-基。
26.如權(quán)利要求21、23、或25所述的化合物或鹽，其中Re是-C(CH3)2NH2或-C(CH3)2嗎啉-4-基。
27.如權(quán)利要求1-5以及7中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是由一個或兩個獨立地選自烷基、羥基、或鹵素的取代基可任選地取代的
28.如權(quán)利要求8、10以及11中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是由一個或兩個獨立地選自烷基、羥基、或鹵素的取代基可任選地取代的
29.如權(quán)利要求6、9以及12中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是由一個或兩個獨立地選自烷基、羥基、或鹵素的取代基可任選地取代的
30.如權(quán)利要求28所述的化合物或鹽，其中Re是異丙基、叔丁基、-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2NHCH3' -C(CH3)2NHCH2CH3' -C(CH3)2NHCH(CH3)2' -C(CH3)2NHif 丙基、-C (CH3) 2NH (CH2) 2OCH3、- C (CH3) 2OCH2CH3、- C (CH3) 2N (CH3) 2、- C (CH3) 2 嗎啉 _4_ 基、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或4-哌 啶基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、或4-四氫吡喃基。
31.如權(quán)利要求29所述的化合物或鹽，其中Re是異丙基、叔丁基、-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2NHCH3' -C(CH3)2NHCH2CH3' -C(CH3)2NHCH(CH3)2' -C(CH3)2NHif 丙基、-C (CH3) 2NH (CH2) 2OCH3、- C (CH3) 2OCH2CH3、- C (CH3) 2N (CH3) 2、- C (CH3) 2 嗎啉 _4_ 基、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、或4-四氫吡喃基。
32.如權(quán)利要求1-3以及5中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是-CH/CH(CH3)NHCO-，其中在*C處的立體化學(xué)是(S)、RS或(R);并且 Rc是烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基NRdRe(其中Rd和Re獨立地是氫或烷基)、烷基[由羥基、烷氧基、-NRR’(其中R是烷基、環(huán)烷基、羥烷基、或烷氧基烷基并且R’是烷基)或由一個或兩個獨立地選自烷基或羥基的基團可任選地取代的雜環(huán)氨基取代]、或3至6元的、飽和的單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個或兩個選自N、O、或S的雜原子并且由一個或兩個選自羥基、烷基或氟的取代基可任選地取代。
33.如權(quán)利要求8、10以及11中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是-CH/CH(CH3)NHCO-，其中在*C處的立體化學(xué)是(S)、RS或(R);并且 Rc是烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基NRdRe(其中Rd和Re獨立地是氫或烷基)、烷基[由羥基、烷氧基、-NRR’(其中R是烷基、環(huán)烷基、羥烷基、或烷氧基烷基并且R’是烷基)或由一個或兩個獨立地選自烷基或羥基的基團可任選地取代的雜環(huán)氨基取代]、或3至6元的、飽和的單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個或兩個選自N、O、或S的雜原子并且由一個或兩個選自羥基、烷基或氟的取代基可任選地取代。
34.如權(quán)利要求6、9以及12中任一項所述的化合物或鹽，其中: -Z-EWG-是-CH/CH(CH3)NHCO-，其中在*C處的立體化學(xué)是(S)、RS或(R);并且Rc是烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基NRdRe(其中Rd和Re獨立地是氫或烷基)、烷基[由羥基、烷氧基、-NRR’(其中R各自是烷基、環(huán)烷基、羥烷基、或烷氧基烷基并且R’是烷基)或由一個或兩個獨立地選自烷基或羥基的基團可任選地取代的雜環(huán)氨基取代]、或3至6元的、飽和的單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個或兩個選自N、0、或S的雜原子并且由一個或兩個選自羥基、烷基或氟的取代基可任選地取代。
35.如權(quán)利要求32-34中任一項所述的化合物或鹽，其中Re是異丙基、叔丁基、-C (CH3) 2OCH2CH3、- C (CH3) 2N(CH3) 2、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-甲基哌啶_4_基、1-甲基哌啶-3-基、或 4-四氫吡喃基、-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2NHCH3^ -C(CH3)2NHCH2CH3^ -C (CH3)2NHCH (CH3) 2、- C (CH3) 2NH 環(huán)丙基、-C (CH3)2NH (CH2)2OCH3'或-C (CH3) 2 嗎啉-4-基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中:
Rc 是異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、-C (CH3) 2NH2、- C (CH3) 2NHCH3、- C (CH3) 2NHCH2CH3、-C (CH3)2NHCH (CH3) 2、- C (CH3) 2NH 環(huán)丙基、-C (CH3)2NH (CH2)2OCH3'或-C (CH3) 2 嗎啉-4-基。
37.一種化合物，該化合物選自下組: (R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯 酰胺； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-(苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-(苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)_4，4- 二甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)~4, 4- 二甲基戍-2-烯臆；23 (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆；(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； N- (2- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)_2_氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2- (3- (4-氨基 -3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)_1Η_ 吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)_1Η_ 吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(3-氟-4-(苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶 _1_ 基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(3-氟-4-(苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶 _1_ 基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬 基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； N-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_2_氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； N-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)_2_甲基丙基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基)-2-甲基丙燒-2-基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； N-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)_1_氰基-2-環(huán)丙基乙烯氨苯磺胺； N-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_1_氰基-2-環(huán)丙基-N-甲基乙烯氨苯磺胺； 2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酸酯； 1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基丙燒-2-基2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酸酯； 2-((2- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)磺?；?-3_環(huán)丙基丙烯腈； 2-(5-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)噁唑-2-基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-5- (4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌唳_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)哌唳_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆；(R) -2- (3- (4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌P? _1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (3- (4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌P? _1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(3, 5- 二氟苯氧基)苯基)_7H_ 吡咯并[2，3-d]嘧P? ~?~基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(3, 5- 二氟苯氧基)苯基)_7H_ 吡咯并[2，3-d]嘧P? ~?~基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基)哌唳_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯`臆； (S)-2-(3-(4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基)哌唳_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (3- (4-氨基-5- (4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧P? -7-基)哌唳-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (3- (4-氨基-5- (4- (3，5- 二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧P? -7-基)哌唳-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； 2- ((3R) -3- (4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧P? -7-基)哌唳-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； 2- ((3S) -3- (4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧P? -7-基)哌唳-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； (R) - (2- (2- ((4-氨基-6-甲基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) - (2- (2- ((4-氨基-6-甲基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]B密唳~?~基)甲基)批咯燒-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]B密唳~?~基)甲基)批咯燒-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧P? -7-基)甲基)批咯燒-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆；或 (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧P? -7-基)甲基)批咯燒-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)_2，2-二甲基丙基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，5- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1- 羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)_1Η_ 吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)_1Η_ 吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)_4，4-二甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)_4，4-二甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-6-甲基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-6-甲基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，6- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)_4_甲基戍-2-烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，6- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)_4_甲基戍-2-烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-4, 4- 二氟吡咯燒-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-4, 4- 二氟吡咯燒-1-擬基)-3-環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)_4，4- 二氟吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_4，4- 二氟吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)~4~甲基戍-2-烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)~4~甲基戍-2-烯臆； ⑶-4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)_4_甲基戍-2_烯臆； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)_4_甲基戍-2-烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(甲氨基)戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(甲氨基)戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(異丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(異丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (1-氨基環(huán)丙基)丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-(甲氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-(甲氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1`-(乙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-(乙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-(異丙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-(異丙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； 2-((S)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_羰基)_3_ (批咯燒-2-基)丙烯臆； 2-((R)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_羰基)_3_ (批咯燒-2-基)丙烯臆； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(( 二甲氨基)甲基)環(huán)戊基)丙烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(( 二甲氨基)甲基)環(huán)戊基)丙烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3_ (1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (哌唳-4-基)丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (哌唳-4-基)丙烯臆； 2-((S)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (哌唳-3-基)丙烯臆； 2-((R)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (哌唳-3-基)丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1- 羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)_4，4一二甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)_4，4一二甲基戊-2-烯腈； ⑶-4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(甲氨基)戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(甲氨基)戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(異丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(異丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷- 1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧唳_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (1-氨基環(huán)丙基)丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)-3-(1-(甲氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)-3-(1-(甲氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)-3-(1-(乙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)-3-(1-(乙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-(異丙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)-3-(1-(異丙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； 2-(⑶-2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧唆_1_基)甲基)批咯燒_1_羰基)_3-(批咯燒-2-基)丙烯臆； 2- ((R) -2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧唆_1_基)甲基)批咯燒_1_羰基)_3-(批咯燒-2-基)丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈；(S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧唳_1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)_3_(1-(( 二乙氨基)甲基)環(huán)戍基)丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧唳_1_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)_3_(1-(( 二乙氨基)甲基)環(huán)戍基)丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(( 二甲氨基)甲基)環(huán)戊基)丙烯腈； (R) -2- (2-((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(( 二甲氨基)_甲基)環(huán)戊基)丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3_ (1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3_ (1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈； (R) -2- (2-((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-`氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈； 2-(⑶-2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (哌唳-3-基)丙烯臆； 2- ((R) -2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (哌唳-3-基)丙烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)~4~甲基戍-2-烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)~4~甲基戍-2-烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)_4，4- 二甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)_4，4- 二甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)_1Η_吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -4-氨基-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)_1Η_吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4_甲基-4-(甲氨基)戊-2-烯腈； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(甲氨基)戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-(乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-(乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-(異丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-(異丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(3-(4-氨 基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4- ((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4- ((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)~4~乙氧基-4-甲基戍-2-烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)~4~乙氧基-4-甲基戍-2-烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1-(甲氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1-(甲氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1-(乙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1-(乙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1-(異丙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆；(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1-(異丙氨基)環(huán)丙基)丙烯臆； 2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)_3_ (批咯燒-2-基)丙烯臆； 2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)_3_ (批咯燒-2-基)丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1- (( 二乙氨基)甲基)-環(huán)戍基)丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1- (( 二乙氨基)甲基)-環(huán)戍基)丙烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1- (( 二甲氨基)甲基)環(huán)戍基)-丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)-3-(1- (( 二甲氨基)甲基)環(huán)戍基)-丙烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈； 2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)_3_ (哌唳-3-基)丙烯臆； 2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)_3_ (哌唳-3-基)丙烯臆； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)哌唳_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧P? _1_基)哌唳_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)_4，4- 二甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)_4，4- 二甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (3- (4-氨基-3- (4- (2, 3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -4-氨基-2- (3- (4-氨基-3- (4- (2, 3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4_甲基-4-(甲氨基)戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4_甲基-4-(甲氨基)戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-`(乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(異丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(異丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4- ((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-丙烯腈；(S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-丙烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3- (1-(甲氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3- (1-(甲氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(乙氨基)環(huán)丙基)_丙烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(乙氨基)環(huán)丙基)_丙烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密P? _1_基)哌唳_1_擬基)-3-(1-(異丙氨基)-環(huán)丙基)丙烯臆； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密P? _1_基)哌唳_1_擬基)-3-(1-(異丙氨基)-環(huán)丙基)丙烯臆； 2- ((R) -3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-批唑[3，4-d] U密P? _1_基)哌唳_1_擬基)_3_ (批咯燒-2-基)丙烯臆； 2-(⑶-3- (4-氨基 -3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密P? _1_基)哌唳_1_擬基)_3_ (批咯燒-2-基)丙烯臆； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(( 二乙氨基)甲基)_環(huán)戊基)丙烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(( 二乙氨基)甲基)_環(huán)戊基)丙烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(( 二甲氨基)_甲基)環(huán)戊基)丙烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(( 二甲氨基)_甲基)環(huán)戊基)丙烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~ 氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d] U密啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈； 2- ((R) -3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈； 2-(⑶-3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] U密P? ~?~基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-7Η-吡咯并[2，3-d] U密P? ~?~基)甲基)批咯燒_1_`擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-7Η-吡咯并[2，3-d] U密啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] U密啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] U密啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)_4，4— 二甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] U密啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)_4，4— 二甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] U密啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； ⑶-2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2，3- 二氟苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] U密啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯燒_1_擬基)~4~甲基戍-2-烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧P? ~?~基)甲基)吡咯燒_1_擬基)~4~甲基戍-2-烯臆； (S) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基)-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧P? ~7~基)甲基)吡咯燒-1-擬基)-4-甲基戍-2-烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4- ( 二乙氨基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基 -4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4，4- 二甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4，4- 二甲基戊-2-烯酰胺； (R)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (R)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (R)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯酰胺； 2-((R)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_ (⑶-批咯燒-2-基)丙烯臆； 2-((R)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_羰基)_3_ ((R)-吡咯燒-2-基)丙烯臆； (R) -4-氨基-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)_1Η_吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S) -4-氨基-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)_1Η_吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； N- (2- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)ethyl) -2-氰基-3-環(huán)丙基-N-甲基丙烯酰胺； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯腈； (S)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4，4- 二甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙燒-2-基)-2-氰基-4- ( 二甲氨基)-4-甲基戍-2-烯酰胺； (S)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-乙氧基`-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S) -4-氨基-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)_1Η_吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)丙烷-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)丙燒-2-基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； 2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基]甲基]-批咯燒-1-擬基]-3- (3-甲基環(huán)氧丙烷-3-基)丙-2-烯臆；或 2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑[3，4_d]嘧啶-1-基]甲基]-批咯燒-1-擬基]-3- (3-甲基環(huán)氧丙烷-3-基)丙-2-烯臆； 或R與S同分異構(gòu)體的混合物； 或其單獨的(E)或(Z)同分異構(gòu)體； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.一種化合物，該化合物選自下組: (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)批咯燒_1_擬基)_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)~2~氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈；(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (4- (2，3- 二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)~4~乙氧基-4-甲基戍-2-烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)~4, 4- 二甲基戍-2-烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌P? _1_擬基)~4~甲基戍-2-烯臆； (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶_1_基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈；或 (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2，3-二氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4_d]嘧啶 _1_ 基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉戊-2-烯腈； 或R與S同分異構(gòu)體的混合物； 或其單獨的(E)或(Z)同分異構(gòu)體； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1-38中任一項所述的一種化合物或鹽，以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
40.一種在患者體內(nèi)治療通過激酶的抑制可治療的疾病的方法，該方法包括向需要其的患者給予一種包括如權(quán)利要求1-38中任一項所述的一種化合物或鹽以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中該激酶是BTK。
42.如權(quán)利要求40或41中任一項所述的方法，其中該疾病是炎性疾病或癌癥并且權(quán)利要求1-38中所述的化合物或鹽可任選地與一種或多種抗癌劑或消炎劑組合給予。
43.如權(quán)利要求1-38中任一項所述的化合物或鹽用作一種藥物的用途。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物或鹽，其中該用途是在患者體內(nèi)治療通過激酶的抑制可治療的疾病。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物或鹽，其中該用途是治療通過BTK的抑制可治療的疾病。
46.如權(quán)利要求43或44所述的化合物或鹽，其中該用途是治療炎性疾病或癌癥并且該化合物可任選地與一種或多種抗癌劑或消炎劑組合給予。
47.一種制備具有化學(xué)式(Id)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法:
【文檔編號】C07D487/04GK103534258SQ201280023262
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月17日
【發(fā)明者】D·M·戈德斯坦, K·A·布拉梅爾德 申請人:普林斯匹亞生物制藥公司